MODY: Nuove frontiere nella genetica del diabete in Sardegna

Introduzione
Basi scientifiche
Criteri di inclusione
Informazioni

Attualmente in Sardegna è in corso un progetto di ricerca sul diabete mellito dal nome ”MODY: nuove frontiere nella genetica del diabete in Sardegna“.
Il progetto di ricerca è condotto dalla Struttura Complessa di Diabetologia, Dipartimento Internistico, Azienda Ospedaliera Brotzu, in collaborazione con il Laboratorio Centrale di Analisi dell’Azienda Ospedaliera Brotzu di Cagliari e con il Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche dell’Università degli Studi di Cagliari (Oral biotecnology Laboratory).

Con il presente studio ci si propone di poter giungere ad un’analisi dettagliata dei pazienti diabetici e delle loro famiglie che presentano le caratteristiche generali di MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Il termine MODY descrive un gruppo di malattie del metabolismo dei carboidrati caratterizzate da una iperglicemia familiare con un’eredità autosomica dominante.
Il MODY è quindi una forma di diabete non autoimmune a trasmissione autosomica dominante con elevata penetranza, causato da una mutazione puntiforme o da una delezione di geni importanti nello sviluppo o nella funzione della ?-cellulare pancreatica, con conseguente alterazione della secrezione insulinica.
In considerazione del fatto che il MODY è caratterizzato da un esordio precoce (di solito prima del 25° anno di età)[2][9], contrariamente al classico diabete tipo 2 (dell’adulto) che esordisce dopo i 40 anni, è possibile di solito costruire con facilità un albero genealogico. Se si accerta che il diabete si ”trasmette“ direttamente da una generazione all’altra per tre generazioni di seguito, allora si può parlare di ereditarietà autosomica dominante.
Queste caratteristiche differenziano sostanzialmente il MODY dagli altri tipi di diabete.
Lo studio interesserà i pazienti diabetici afferenti alla S.C. di Diabetologia dell’Azienda Ospedaliera Brotzu di Cagliari e le loro famiglie, previo il loro consenso di partecipazione al progetto.
Lo studio ha come obiettivo quello di determinare il genotipo del paziente e dei suoi familiari per i vari tipi di MODY e di conseguenza eventualmente adeguare la terapia prescritta – relativo folowup - al paziente secondo una diagnosi certa di MODY. Partendo da queste premesse sarà inoltre possibile portare avanti un primo tentativo di studio epidemiologico del MODY negli adulti diabetici sardi basandosi sui dati ricavati dai pazienti seguiti dalla Struttura Complessa.
Uno studio di tale rilievo non è infatti mai stato condotto in Sardegna, e pertanto potrebbe risultare interessante esaminare il comportamento della popolazione sarda per quanto riguarda la presenza di mutazioni MODY, sappiamo infatti che per caratteristiche interne (effetto fondatore, ecc...) la popolazione sarda presenta un assetto genetico differente dal resto delle altre popolazioni.

Tutti i familiari, e in particolare quelli che presentano diabete (glicemia >125 mg/dl) saranno studiati approfonditamente da un punto di vista genetico (ma anche immunologico e metabolico) in modo da confermare la trasmissione ad eredità autosomica dominante della mutazione genetica responsabile della malattia MODY.
È importante esaminare da un punto di vista genetico i pazienti che fenotipicamente presentano le caratteristiche MODY per individuare un’eventuale mutazione genetica che rappresenta il fattore determinante della malattia diabetica.

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Basi scientifiche

Le tecniche attualmente disponibili di biologia molecolare consentono di diagnosticare queste forme di diabete non autoimmune generate da una mutazione genetica. Le mutazioni sono responsabili dello sviluppo della malattia diabetica e vengono rintracciate preferenzialmente in soggetti in età pediatrica. Tuttavia nell’ambito della stessa famiglia è possibile riscontrare la mutazione del gene MODY anche in individui di età più elevate.
Il riscontro di iperglicemia in molti casi è fortuito e può avvenire durante un check-up di routine (scuola) o durante un esame fatto in seguito ad una forte familiarità per diabete. È quindi possibile che il diabete tipo MODY possa rimanere clinicamente quiescente fino all’età adulta e non essere mai scoperto.
Infatti anche nell’adulto le circostanze della diagnosi possono essere simili a quelle dei bambini: esami di routine (servizio militare, lavoro, gravidanza) o in seguito ad un analisi di laboratorio svolta per un nuovo esordio di diabete in famiglia. Questo andamento tuttavia è tipico di un tipo di diabete MODY, mentre in altri casi l’iperglicemia peggiorerà con l’età ed evolverà in diabete.
Può infine capitare che pazienti identificati come affetti da Diabete Tipo 2 siano in realtà soggetti con MODY: questo accade per una errata valutazione da parte del medico curante della elevata familiarità per diabete, IGT o IFG con trasmissione autosomica dominante. E quindi una più accurata analisi della storia familiare e dell’andamento della malattia da parte del medico così come la conferma attraverso l’esame genetico sono in grado di correggere una erronea classificazione.
Sono attualmente classificate 6 forme di MODY causate da mutazioni di geni situati su differenti cromosomi che vengono espressi nelle ?-cellule (MODY 1, MODY 2, MODY 3, MODY 4, MODY 5, MODY 6) anche se in realtà possono essere presenti ancora altre forme di MODY sconosciute e classificate come MODY X. Una settima forma, piuttosto rara, attende conferma.
Questi geni sono espressi anche in altri tessuti e un’anormalità nella funzione epatica e renale potrebbe essere evidente in alcune forme di MODY.

In particolare il maggior numero di pazienti descritti (tra il 75 e il 90%) appartengono alle classi MODY 2 e MODY 3 che sono - dal punto di vista clinico - notevolmente differenti tra loro.

Il MODY 2, associato ad un difetto della glucochinasi, è il più comune tra i difetti genetici MODY quando l’individuo oggetto di studio è un bambino o fanciullo. Si riscontra anche in donne con un Diabete Gestazionale (GDM) .Questo tipo di diabete è stato descritto in persone di tutte le razze e gruppi etnici. In generale, pazienti affetti da MODY 2 non sono obesi ed hanno una leggera iperglicemia a digiuno (110-140 mg/dl) e normale o ridotta tolleranza al glucosio al carico orale. L’iperglicemia può essere riscontrata fin dalla nascita. I soggetti con mutazioni della glucochinasi/MODY 2 vengono controllati con la dieta e solo raramente sono trattati con antidiabetici orali od insulina, probabilmente in modo inappropriato per alcuni di essi.
In questa forma di MODY le complicanze sono molto rare probabilmente perché il livello delle iperglicemie non è mai così severo da creare danni all’organismo.

Il MODY 3 è associato ad una progressiva diminuzione della secrezione insulinica, dovuta alla deficienza del HNF-1? (Hepatocite Nuclear Factor-1a).Le persone con mutazione nel gene HNF-1a presentano un difetto nella secrezione insulinica in risposta sia al glucosio che all’arginina ed inoltre presentano un danno nella secrezione del glucagone in risposta all’arginina. Da queste affermazioni si può dedurre che un deficit quantitativo o di funzione di HNF-1a che deriva da mutazioni in questo gene può interessare sia la funzione delle alfa-cellule, che delle beta-cellule pancreatiche.
In generale queste mutazioni del gene HNF-1a hanno un’elevata penetranza e i soggetti mostrano sintomi di diabete a partire dalla adolescenza, anche se buona parte dei pazienti viene diagnosticata dai 25 anni in su. Questi casi possono rappresentare sia esordi che diagnosi tardive, od entrambe le cose. Alcuni pazienti in cui sia stata accertata la presenza di una mutazione nel gene HNF-1a non hanno evidenti alterazioni della glicemia a digiuno e non manifestano diabete. Tra questi, molti sono giovani e probabilmente manifesteranno il diabete ad età più inoltrata o magari mai (rari casi realmente non-penetranti).
Il fenotipo del MODY 3/HNF 1a è dunque differente e più grave del fenotipo MODY 2, essendo possibili l’esordio clinico in chetoacidosi, la necessità di trattamento insulinico e la comparsa di complicanze microvascolari.
In molte popolazioni caucasiche (Europa e Stati Uniti) ed asiatiche (Giappone) la mutazione del gene HNF-1a, quando si ricercano i casi nella popolazione adulta è la più comune causa di MODY. Come le persone affette da MODY 2 con un difetto per la glucochinasi anche chi ha un difetto per il gene HNF-1a può presentare solo un leggero innalzamento della glicemia a digiuno, ma tuttavia tali persone presentano una risposta patologica dell’OGTT con valori glicemici elevati alla 2°ora dopo carico. Questo di solito non avviene negli affetti da MODY 2.
Nei pazienti con mutazioni MODY 3 la glicemia tende ad aumentare col tempo e si presenta spesso la necessità, nella maggior parte dei casi, di un trattamento con ipoglicemizzanti orali o con insulina (il 30-40% dei MODY 3 ha bisogno di insulina). I pazienti MODY 3 possono presentare le complicanze del diabete: specialmente quelle microvascolari alla retina e ai reni in relazione con la durata e grado di compenso glicemico.
Come è stato accennato, la diagnosi clinica per MODY 3 in genere viene fatta durante o subito dopo l’adolescenza (>20 anni) e la maggior parte dei soggetti mostra poliuria e polidipsia. Un’alta frequenza di sintomi osmotici all’esordio potrebbe essere accentuata dal ridotto assorbimento del glucosio a livello renale. Peraltro, pazienti adolescenti o adulti possono avere soltanto un minimo innalzamento della glicemia a digiuno ma mostrare valori diabetici a due ore durante l’OGTT.
Accade spesso tra i medici curanti che alcuni pazienti con MODY 3 possono essere erroneamente classificati tra i pazienti con Diabete Tipo 1 perché necessitano di trattamento insulinico e perché vengono diagnosticati nell’adolescenza. Da questa premessa si può quindi affermare che l’1-2% dei pazienti diabetici non sia formalmente diagnosticato come MODY 3 ma rimanga diagnosticato come Diabete Tipo 1.

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Criteri di inclusione

  1. Diabete (>125 mg/dl) o IFG (> 100 mg/dl) o IGT (> 199 mg/dl alla 2h) con glicemie elevate in almeno due misurazioni

  2. Diabete diagnosticato al di sotto dei 40 anni di età

  3. Almeno un parente di primo grado (fratello, padre, madre, figlio) con diabete o una qualsiasi alterazione della glicemia rilevata ad un’età inferiore ai 40 anni (assetto autosomico dominante) o con Diabete Mellito Gestazionale (GDM)

  4. Se in terapia insulinica, dose insulinica giornaliera non superiore a 0.5U/Kg di peso corporeo

  5. Assenza di autoanticorpi (ICA, GADA, IA-2, IAA) soprattutto alla diagnosi.

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Per ulteriori ulteriori informazioni rivolgersia:

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Data ultimo aggiornamento: Venerdì, 16 Aprile 2004 06:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/news/ricerche/mody.html