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I globuli rossi per la veicolazione di farmaci
Tratto da AdnKronos Salute, 6 Dicembre 2005
Utilizzare i globuli rossi come trasportatori di farmaci per la cura di numerose patologie. Il principio di tale metodica è semplice e si basa sulla possibilità di aprire transitoriamente sulla membrana di globuli rossi dei pori di 200-500 Å attraverso i quali incapsulare i prodotti di interesse (farmaci convenzionali, peptici, acidi nucleici, ecc.). Questi pori vengono poi risigillati e l’eccesso di farmaco non intrappolato rimosso attraverso uno o più lavaggi. Una volta somministrati allo stesso donatore, questi eritrociti circolano normalmente rilasciando piccole quantità di farmaco con una velocità pressoché costante e per tempi anche superiori a 30 giorni.
La procedura permette di stabilire la quantità di farmaco da incapsulare e somministrare, ed eventualmente anche di modificare la circolazione di questi carriers indirizzandoli in modo selettivo a cellule macrofagiche con tutto il loro contenuto terapeutico. Questo sistema di delivery, totalmente biocompatibile, non immunogenico, ad alta capacità e a lunga sopravvivenza in circolo è stato illustrato questa mattina a Roma, da Mauro Magnani, dell’Università degli Studi di Urbino “Carlo Bo”, nel corso di un incontro svoltosi presso l’Ospedale Bambino Gesù, nell’ambito del quale ne sono stati illustrati i risultati clinici e discusse le prospettive future.
Da diversi anni è attiva in Italia un’intensa attività di ricerca sull’uso dei globuli rossi autologhi a fini terapeutici. E proprio al Bambin Gesù fu svolta la prima sperimentazione clinica. I risultati di questi lavori sono stati pubblicati sulle più prestigiose riviste scientifiche di tutto il mondo ed oggi, dal laboratorio sono arrivati all’applicazione clinica.
Questo sistema di veicolare farmaci è già stato sperimentato con successo in tre studi pilota nell’uomo (COPD, Crohn, Fibrosi cistica) ma la sua applicabilità è molto ampia fornendo una eccezionale piattaforma tecnologica capace di veicolare anche mezzi di contrasto e nanoparticelle magnetiche per un targeting guidato. La procedura sviluppata è totalmente italiana e brevettata in USA, Europa e Giappone, come italiani sono gli studi clinici effettuati e la realizzazione (da parte di Sorin Group Italia srl) di una apposita apparecchiatura per trattare il sangue dei pazienti e poi reinfonderlo con il farmaco appropriato.
Una delle applicazioni realizzate ha recentemente ottenuto dall’EMEA il riconoscimento di “Orphan drug” per il trattamento della fibrosi cistica. Molteplici attività di ricerca di base e preclinica hanno inoltre permesso di dimostrare l’ampia applicabilità del metodo ed alcune di queste sono attualmente finanziate nell’ambito di un progetto integrato di nanobiotecnologie nel sesto programma quadro dell’UE.
Nel corso dell’incontro è stata illustrata l’esperienza clinica dell’ospedale pediatrico “Bambino Gesù” nell’impiego di globuli rossi nella terapia della fibrosi cistica e delle malattie infiammatorie dell’intestino in età pediatrica.
“Abbiamo applicato questa nuova metodica a 3 malattie infiammatorie croniche: la fibrosi cistica, il morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa - ha messo in evidenza il prof. Massimo Castro, dell’Unità Operativa di Gastroenterologia dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.
“In uno studio condotto su 18 pazienti (12-26 anni) affetti da fibrosi cistica, 9 trattati con la nuova metodica e 9 trattati con la terapia tradizionale, nell’arco di 15 mesi - ha proseguito - abbiamo osservato nei pazienti sottoposti alla terapia sperimentale un miglioramento della funzionalità respiratoria ed una frequenza minore di cicli di antibiotici, con un netto miglioramento della qualità della vita.
Abbiamo quindi esteso la metodica a pazienti affetti da morbo di Crohn, e, recentemente, a pazienti affetti da rettocolite ulcerosa, due malattie infiammatorie croniche intestinali. Nell’arco di 24 mesi abbiamo valutato 12 pazienti affetti da morbo di Crohn (5-18 anni), tutti corticodipendenti e affetti dai tipici segni di cortisonizzazione. Tra i risultati più significativi ottenuti, possiamo citare un evidente miglioramento della sintomatologia clinica, una netta riduzione o più spesso sospensione (75% dei pazienti) della quantità di cortisone assunto per bocca e conseguentemente la scomparsa dei segni di cortisonizzazione.
È degno di menzione il caso di una nostra paziente affetta da morbo di Crohn fistolizzante, nella quale grazie alla nuova metodica abbiamo potuto osservare la chiusura definitiva della fistola retto-vescicale e la chiusura della fistola entero-cutanea poco dopo ogni infusione, con riapertura pochi giorni prima della successiva infusione, al diminuire dei livelli ematici del desametasone. A partire dal mese di maggio 2005 abbiamo arruolato 4 pazienti affetti da rettocolite ulcerosa (7-15 anni), sui quali stiamo ottenendo risultati preliminari incoraggianti.
Dal 1999, anno in cui è partita la sperimentazione clinica, la metodica ha conosciuto una notevole implementazione, con un numero di infusioni per anno passato da 39 nel 1999 a 350 nel 2005. Al 30/11/2005 sono state effettuate 1166 infusioni, tutte condotte presso il Centro Trasfusionale dell’Ospedale in condizioni tali da garantire sterilità e sicurezza della metodica.
In conclusione, possiamo affermare che il trattamento con globuli rossi autologhi caricati con desametasone 21-fosfato è efficace, in quanto consente di mantenere la remissione clinica, e sicuro, in quanto privo di effetti collaterali. La versatilità della metodica consente di prospettare nel futuro l’applicazione ad altre patologie infiammatorie e di sperimentare altre molecole di interesse terapeutico che possano essere veicolate dai globuli rossi dello stesso paziente”.
Questa metodica non ha dato risultati brillanti solo nei pazienti pediatrici ma anche negli adulti come sottolineato da Vito Annese, dell’Ospedale IRCCS “Casa Sollievo della Sofferenza” di San Giovanni Rotondo.
Sulla base dell’esperienze di laboratorio con l’uso del Desametazone (Dex) caricato negli eritrociti, ed i risultati di studi pilota in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva e fibrosi cistica che hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questa terapia, abbiamo utilizzato il Dex in questi pazienti con lo scopo di: evitare l’assunzione di steroidi sistemici nei pazienti resistenti alla terapia con 5-ASA; ridurre e possibilmente sospendere gli steroidi sistemici nei pazienti steroido-dipendenti; verificare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati.
Alla luce della nostra esperienza - ha concluso - riteniamo che la terapia con eritrociti autologhi caricati con Dex abbia un ruolo soprattutto nei pazienti steroido-dipendenti e nei pazienti con necessità di terapia steroidea ma in presenza di importanti eventi avversi o controindicazioni (es. diabete). L’efficacia e la sicurezza di questa terapia in queste patologie suggerisce inoltre un possibile impiego in altre situazioni cliniche (es. artrite reumatoide, colleganeopatie, ecc.) in cui sia necessaria una somministrazione cronica di steroidi”.
Studi preclinici sulla possibilità di utilizzare i globuli rossi con farmaci nel trapianto di isole pancreatiche sono stati presentati da Federico Bertuzzi, dell’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano.
Il trapianto di isole è una procedura in grado di ripristinare una fisiologica e stabile funzione endocrino-pancreatica in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1. L’attecchimento delle isole nel fegato resta però un momento critico per la successiva funzione del trapianto. L’infusione delle isole innesca, infatti, una risposta infiammatoria che nei giorni immediatamente successivi induce ipossia, apoptosi, morte cellulare e conseguente riduzione della massa beta cellulare. I macrofagi hanno in questa reazione un ruolo fondamentale: attirati dalle isole in sede di impianto rilasciano molecole pro infiammatorie che amplificano l’infiammazione e possono scatenare il rigetto.
“In collaborazione con l’Università di Urbino - ha affermato Bertuzzi - abbiamo identificato un modello sperimentale di trapianto di isole in topi diabetici trattati con clodronato, un agente depletante i macrofagi. Il farmaco è stato somministrato libero (per via endovenosa) o veicolato selettivamente ai macrofagi tramite i globuli rossi opportunamente ingegnerizzati, utilizzando la tecnica messa a punto dal gruppo del Prof. Magnani. I topi diabetici hanno ricevuto un trapianto di isole allogeniche senza alcuna terapia immunosoppressiva.
Abbiamo osservato che il trattamento con clodronato veicolato dai globuli rossi era in grado di ritardare il rigetto in maniera significativa non solo rispetto ai controlli, ma anche rispetto al clodronato libero. L’effetto è probabilmente dovuto ad una prolungata deplezione dei macrofagi ottenuta con la somministrazione del farmaco tramite eritrociti. Questo studio fornisce i presupposti per l’applicazione clinica degli eritrociti caricati con clodronato nei pazienti riceventi un trapianto di isole. Fornisce inoltre lo spunto per ricerche future sulla possibilità di utilizzare questo modello di somministrazione farmacologica per nuovi farmaci, come ad esempio gli immunosoppressori, caratterizzati da elevata tossicità”.
Tratto da AdnKronos Salute, 6 Dicembre 2005
Ricerca a cura di Guido SeuData ultimo aggiornamento: Venerdì, 9 Dicembre 2005 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/news/ras_2005/r2005_120.html