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I risultati confermano la validità del concetto di terapia sostitutiva dell'amilina
SAN DIEGO, 15 Agosto 1997: La Amylin Pharmaceuticals, Inc. ha oggi annunciato che la fase III iniziale della sperimentazione della pramlintide, farmaco candidato alla cura del diabete, ha mostrato che il farmaco sarebbe in grado di migliorare il controllo metabolico nelle persone affette da diabete tipo 1.
Tra i benefici metabolici apportati, vi sarebbe quello di migliorare il controllo glicemico senza aumentare il rischio di ipoglicemia, migliorando il controllo del peso e la colesterolemia. La pramlintide è un analogo sintetico dell'ormone umano amilina che è deficitario nei pazienti che fanno uso di insulina.
Nella sperimantazione condotta in 12 mesi su pazienti affetti da diabete tipo 1 a cui è stato somministrato il farmaco, gli effetti evidenziati sul profilo glicemico e sul controllo del peso e del colesterolo si sono dimostrati statisticamente validi e clinicamente efficaci.
Nello studio parallelo sul diabete tipo 2, invece, la significatività dei risultati c'è stata solo nei primi 6 mesi di trattamento, ma non per l'intero periodo.Ciò a causa della relativa variabilità nel dosaggio di insulina in circa il 70% dei pazienti ed il piccolo gruppo di pazienti che hanno completato l'intero periodo di trattamento, in confronto con quello del diabete tipo 1.
Visto che l'insulina è sufficiente da sola ad abbassare la glicemia, tale variabilità offuscato gli effetti della pramlintide. Non vi sono stati miglioramenti nella frequenza di ipoglicemie nel gruppo trattato col farmaco a confronto con quello trattato con placebo.
I due studi riportati fanno parte della sperimentazione PARADIGM fase III sponsorizzata congiuntamente dall'Amylin Pharmaceuticals e dalla Johnson & Johnson, che hanno l'obiettivo di dimostrare che la terapia sostitutiva dell'amilina può aiutare i pazienti diabetici che usano insulina a migliorare il loro controllo metabolico senza aumentare il rischio di ipoglicemie e il peso corporeo. Quattro altri studi di recente progetto, sono in fase di esecuzione. I risultati della fase III confermano che le modifiche apportate al protocollo adottato per i quattro nuovi studi, che hanno lo scopo di meglio isolare gli effetti del medicamento, appaiono ben fondate. Basati sull'osservazione durante la conduzione delle prime sperimentazioni, i miglioramenti inclusi fin dall'inizio nei nuovi studi della fase III contribuiranno a diminuire la variabilità nei dosaggi insulinici e a focalizzarsi maggiormente sui pazienti con scarso controllo glicemico.
"Questi dati confermano l'evidenza della 'validità del concetto terapeutico' osservata nella fase II del progetto, che la terapia ormonale sostitutiva usando analoghi sintetici dell'amilina umana, porta a benefici clinici significativi per quei pazienti che sono carenti sia di insulina che di amilina" dice Orville G. Kollerman, M.D., Vice Presidente della Amylin Pharmaceuticals, Affari Medici. "Da quanto è in mia conoscenza, è la prima volta in 75 anni che un farmaco non insulinico per il trattamente del diabete tipo 1, ha dimostrato significatività statistica e rilevanza clinica nella fase III. Inoltre la pramlintide ha migliorato non solo il controllo glicemico, ma ha avuto effetti positivi anche sul peso corporeo e sui profili del colesterolo, senza aumentare il rischio di ipoglicemie. Queste caratteristiche del prodotto contrastano con la tendenza invece dimostrata del trattamento insulinico intensivo ad aumentare il rischio di ipoglicemie e a causare aumenti di peso; questo potrebbe costituire una posizione unica per la pramlintide nella cura del diabete."
"Sulla base di questi risultati, noi e i nostri partner, la Johnson & Johnson, stiamo lavorando per permettere il completamento del programmo per lo sviluppo della pramlintide per il diabete tipo 1 e 2". Nota Richard M. Haugen, Presidente della Amylin Pharmaceuticals e capo dell'esecutivo. La Johnson & Johnson sono partner della Amylin Pharmaceuticals nello sviluppo e la commercializzazione della pramlintide.
Risultati nel diabete tipo 1
Lo studio, durato 12 mesi, ha coinvolto 477 pazienti, di cui una parte era trattata a loro insaputa con placebo. Il dosaggio era di 30 microgrammi quattro volte al giorno, aumentato per alcuni fino a 60 microgrammi alla ventesima settimana.
I dati emergenti dall'analisi di tutti i pazienti tipo 1 (221 nel gruppo trattato con pramlintide) hanno mostrato che la riduzione nell'emoglobina glicosilata (HbA1c) al 12 mese comparata al campione trattato con placebo era dello 0,30% (p=0.0005). La variabilità nel dosaggio di insulina ha diminuito gli effetti dell'abbassamento glicemico in molti pazienti. A dispetto di tale variabilità, il 46% dei pazienti alla 52 settimana hanno avuto una valutazione statisticamente significativa, con una riduzione dell'HbA1c al 12 mese maggiore dello 0,5% (p=0.0060) contro il 29% del campione trattato con placebo. La dose media di insulina è cresciuta nei pazienti placebo e diminuita nei pazienti pramlintide, rendendo attribuibile la diminuizione dell'HbA1c alla pramlintide. Per meglio isolare l'effetto del farmaco, la Compagnia ha progettato i due studi in corso nel diabete tipo 1 per massimizzare il numero di pazienti che mantengono stabili le dosi di insulina per tutto il periodo dello studio.
Per i pazienti con uno scarso controllo glicemico all'inizio dello studio, la riduzione di HbA1c al 12 mese è stata dello 0,40% (p=0.0003, n=144) comparato al gruppo placebo. Lo scarso controllo glicemico è stato definito dalla American Diabetes Association e dalle recenti linee guida della FDA come HbA1c>8.0%. Questo risulta statisticamente significativo e gli stessi criteri di ingresso corrispondono a quelli usati nella Fase III dello studio attualmente in corso.
All'interno del gruppo trattato con pramlintide, i 40 pazienti con diabete tipo 1 che sono entrati nello studio con uno scarso controllo glicemico e che hanno mantenuto stabile il dosaggio insulinico nei 12 mesi hanno ottenuto una riduzione media dell'HbA1c pari a 0.66% comparata al gruppo placebo (p=0.0504); inoltre, questi effetti sono durati per i 12 mesi di dosaggio. La stabilità insulinica si ha quando il dosaggio varia all'interno del 10% dei livelli base per tutto il periodo dello studio.
Tali miglioramenti nel controllo glicemico sono stati raggiunti senza aumentare la frequenza o la gravità delle ipoglicemie (livelli di glucosio pericolosamente bassi). Queste caratteristiche sono molto importanti per un agente ipoglicemizzante. Di specifica nota, l'incidenza di gravi ipoglicemie, come definita nel Diabetes Control and Complication Trial (come la richiesta di assistenza di altri individui), non è stata differente tra il gruppo trattato con placebo e quello trattato con pramlintide.
Altro dato importante, i pazienti trattati con pramlintide per i 12 mesi hanno anche beneficiato di un miglior controllo del peso e del colesterolo. Hanno ottenuto una riduzione media nel peso corporeo di circa 900gr. comparate al campione placebo (p=0.0111). Inoltre, i pazienti a cui è stata somministrata la pramlintide hanno mostrato un miglioramento nella loro colesterolemia, con un incremento medio nel rapporto di colesterolo HDL/LDL di 8,4% (p=0.0009).
Lo studio ha confermato l'eccelente tollerabilità del dosaggio cronico della pramlintide. Il più comune effetto collaterale nello studio è stato, transitoriamente, la nausea, che in molti pazienti era relativamente leggera e generalmente svaniva dopo i primi 14 giorni di trattamento. Circa il 45% dei pazienti nel gruppo trattato con pramlintide hanno riportato tale problema, contro il 17% del gruppo trattato con placebo. Solo il 13% dei pazienti trattati con pramlintide hanno abbandonato la sperimentazione prima del termine per eventi avversi, paragonato al 9% del placebo. Alla fine dei 12 mesi dello studio circa il 75% dei partecipanti che hanno completato lo studio hanno deciso di continuare il dosaggio con pramlintide.
Risultati nel Diabete Tipo 2
Lo studio, durato 12 mesi, ha coinvolto 539 pazienti, di cui una parte era trattata a loro insaputa con placebo. I regimi di dosaggio della pramlintide sono stati 30 microgrammi, 75 microgrammi, e 150 microgrammitre volte al giorno. I 30 microgrammi erano la dose minimale.
Al sesto meso di trattamento c'è stata una riduzione statisticamente significativa nell'HbA1c di 0,38% (p=0,0070, n=133) e 0,39% (p=0.0049, n=126) rispettivamente nei gruppi trattati con 75 e 150 microgrammi di pramlintide, comparati a quelli trattati con placebo. Al termine del 12° mese, mentre la riduzione nell'HbA1C in alcuni gruppi era comparabile a quella dei 6 mesi, i valori non erano statisticamente significativi. Il risultato non ha raggiunto significatività statistica per le relativamente ampie variazioni nel dosaggio dell'insulina di circa il 70% dei pazienti e per lo scarno numero di pazienti trattati per gruppo rispetto allo studio per il diabete tipo 1. Per esempio, comparato al gruppo trattato con 75 microgrammi, i pazienti con placebo hanno aumentato la loro dose giornaliera di insulina del 12% (p=0.0010). Il miglior progetto della nuova sperimentazione in corso per il diabete tipo 2 dovrebbe meglio isolare gli effetti del farmaco e fornire una base per risultati più attendibili.
Nell'analisi dei pazienti tipo 2 che sono entrati in sperimentazione con uno scarso controllo glicemico (HbA1C>8,0%), la riduzione nell'HbA1c al 12° mese per i pazienti trattati con pramlintide comparati al placebo è stata di 0,35% (p=0.0418, n=115) nel gruppo trattato con 75 microgrammi, e 0,42% (p=0.0048), n=105) nel gruppo trattato con 150 microgrammi. I risultati di quest'ultimo gruppo soso stati statisticamente significativi, e il criterio è lo stesso usato per i nuovi studi in corso nella fase III.
All'interno dei gruppi trattati con pramlintide, i pazienti tipo 2 entrati con scarso controllo glicemico e che hanno mantenuto un dosaggio stabile di insulina (+/-10%) per 12 mesi hanno ottenuto una riduzione media nell'HbA1c rispetto al placebo dello 0,85% (p=0.1390, n=23) nel gruppo con dose di 75 microgrammi, e 0,70% (p=0.3941, n=20) in quello con dose di 150 microgrammi. Gli effetti di abbassamento della glicemia non hanno visto aumenti nella frequenza o gravità delle ipoglicemie.
Dato importante, i pazienti trattati nei 12 mesi con pramlintide hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo da più di un chilo (p=0.0023) a oltre 2 chili (p=0.0001), in relazione alla dose e confrontato con il campione placebo. A causa dei dati limitati sul colesterolo, non possono essere tratte conclusioni sugli effetti del farmaco su di esso.
Come per il diabete tipo 1, la pramlintide ha dimostrato un'eccellente tollerabilità nel trattamento cronico. Il più comune effetto collaterale nello studio è stato, transitoriamente, la nausea, che in molti pazienti era relativamente leggera e generalmente svaniva dopo i primi 14 giorni di trattamento. Circa il 21% dei pazienti nel gruppo trattato con pramlintide hanno riportato tale problema, contro il 15% del gruppo trattato con placebo. Solo l'11% dei pazienti trattati con pramlintide hanno abbandonato la sperimentazione prima del termine per eventi avversi, paragonato al 9% del placebo. Alla fine dei 12 mesi dello studio circa il 75% dei partecipanti che hanno completato lo studio hanno deciso di continuare il dosaggio con pramlintide. Questo eccellente profilo nello studio sul diabete tipo 2 è stato raggiunto in un gruppo di pazienti con comorbidità che comunemente accompagnano il diabete nella popolazione anziana.
"I risultati nel diabete tipo 2 puntano a un ruolo per la sostituzione dell'amilina nei pazienti che usano insulina", dice il Dr. Kolterman. "Noi crediamo che l'effetto statisticamente significativo sull'abbassamento della glicemia visto nell'analisi dei pazienti con scarso controllo metabolico combinato con una quantità di effetti visti in quei pazienti che hanno mantenuto stabile il livello di insulinizzazione promette bene in termini di probabilità di raggiungere risultati migliori negli altri due studi in corso. Per di più, i benefici secondari di miglioramento del peso sono caratteristiche molto importanti della terapia con pramlintide".
Studi della fase III
"Per misurare più chiaramente l'effetto della pramlintide senza indesiderate influenze dell'insulina sul controllo metabolico nei quattro studi PARADIGM in corso, abbiamo introdotto nuovi protocolli di progetto che porterebbero a dosi di insulina stabili in un'alta percentuale di pazienti coinvolti", continua il Dr. Kolterman. "In più, abbiamo innalzato la soglia di ingresso dell'HbA1c all'8,0% in conformità con le linee guida definite dall'American Diabetes Association e dalla FDA. Con queste rifiniture al protocollo della fase III, crediamo che i dati provenienti dal gruppo di pazienti con scarso controllo glicemico e insulinizzazione stabile, potrebbe corrispondere in tutti i quattro gli studi".
I dati proveniente dagli studi iniziali della fase III e da quelli precedenti suggeriscono che i differenti dosaggi di pramlintide potrebbero inoltre aumentare la convenienza per il paziente. Quindi, negli studi in corso si stanno verificando anche regimi di dosaggio differenti.
La Amylin Pharmaceuticals sta attualmente mirando a completare le sperimentazioni e a sottopporre all'approvazione di legge per la commercializzazione in Nord America e in Europa del prodotto entro la fine dell'anno.
Sommario
"Dal nostro punto di vista, i risultati di questi studi iniziali della fase III concordano con il crescente numero di dati preclinici e clinici sul potenziale della terapia sostitutiva dell'amilina", dice Maurizio Denaro, M.D., Vice Presidente e Capo dell'Ufficio Tecnico dell'Amylin Pharmaceuticals. "Crediamo che quando usata insieme all'insulina, la pramlintide aiuterà molti pazienti col diabete a raggiungere un buon controllo metabolico, incluse basse glicemie (senza aumento delle ipoglicemie) e il miglior controllo del peso e dei profili di colesterolo. La sua eccellente tollerabilità e sicurezza appaiono essere in accordo con il concetto di sostituzione delle azioni dell'ormone naturale con un analogo che raggiunga un'alta efficacia selettiva per il controllo metabolico".
La Amylin Pharmaceuticals è orientata allo sviluppo di nuove medicine per il trattamento dei disordini metabolici. La Compagnia è la prima nella ricerca sull'ormone amilina, che si crede giochi un ruolo importante nel controllo del glucosio ed è mancante o deficitaria in milioni di diabetici. La Compagnia collabora con la Johnson & Johnson allo sviluppo della pramlintide, un analogo sintetico dell'amilina umana, nell'intento di migliorare il controllo metabolico nelle persone col diabete. La pramlintide, tramite i controlli clinici effettuati nelle fasi II e inizialmente nella fase III in aggiunta all'insulina, risulta migliorare il controllo metabolico del glucosio e di altri indicatori, come il peso corporeo e il colesterolo. I quattro studi in corso nella fase III PARADIGM vogliono dimostrare la capacità della pramlintide a migliorare il controllo metabolico, tra cui il minor rischio di complicazioni degenerative. La sottomissione all'approvazione ufficiale del farmaco viene prevista per il tardo 1998 nel Nord America e in Europa. La Compagnia ha espanso le sue ricerche e linee di sviluppo nel campo dei disordini metabolici tramite nuovi accurati programmi preclinici, inclusa la validazione dell'exendina e GLP-1 per il diabete e l'obesità, i mono-di-tert-butilfenoli per la dislipidemia, e altri nuovi farmaci contro l'obesità. L'Amylin Pharmaceuticals ha sede in San Diego, California.
Questa notizia stampa contiene previsioni che includono rischi e incertezze. I risultati attuali possono materialmente differire da quelli successivi, dovuti, tra le altre cose, allo sviluppo delle ricerche, ai richi di mercato che possono avere effetti negativi sui tempi previsti dalla Compagnia per i test clinici, le approvazioni di legge, e se tali approvazioni vi fossero, i tempi di commercializzazione. Rischi addizionali e incertezze sono stati descritti in documenti più recenti emessi dalla Compagnia stessa.
Tratto da: Children with diabetes, posted 16 Aug 97.
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