Casi clinici

Imatinib e regressione del diabete di tipo 2

A cura di Carmelo D’Alessio

Caso di regressione del diabete di tipo 2 in donna di 70 anni

È stato riportato il caso di un’anziana donna di 70 anni affetta da diabete mellito di tipo 2 che ha avuto la regressione della malattia durante il trattamento della leucemia mieloide cronica con imatinib, un farmaco antineoplastico.

Il diabete le fu diagnosticato all’età di 62 anni (60 Kg, BMI = 24.2) e, per questo, fu curata con la sola dieta per un anno, ipoglicemizzanti orali per quattro anni ed in seguito con insulina. Dopo la scoperta di leucocitosi e cellule mieloidi immature nel sangue, fu posta la diagnosi di leucemia mieloide cronica nel Marzo 2004 ed iniziata la terapia con imatinib (400 mg al giorno). La remissione ematologia fu documentata due mesi dopo.

Durante il trattamento con imatinib, i livelli glicemici ed il fabbisogno insulinico della paziente diminuirono progressivamente, sino alla completa interruzione della terapia insulinica nel Giugno 2004. Nel mese successivo, il test da carico orale di glucosio rivelò valori assolutamente normali (glicemia:121 mg/dl a digiuno, 193 mg/dl dopo un’ora e 148 mg/dl dopo due ore), per cui la diagnosi di diabete mellito non era più sostenibile.

La regressione del diabete di tipo 2 fu confermata nei mesi seguenti. Nell’ultimo anno, l’alimentazione, l’attività fisica ed il peso corporeo non sono variati (67 Kg, BMI=26.8) né la paziente ha assunto farmaci che potessero influenzare il metabolismo glucidico.

L’imatinib è un potente inibitore di processi proteici associati a questo tipo di leucemia. La fosforilazione di tali proteine è cruciale nel segnale insulinico e nel controllo dell’attività di effettori cellulari dell’insulina, come gli enzimi. L’inibizione della fosforilazione con imatinib, può migliorare il segnale insulinico e/o il funzionamento degli effettori con un conseguente aumento della sensibilità insulinica. Il farmaco può anche inibire i processi di fosforilazione coinvolti nella deteriorata secrezione insulinica.

È importante sottolineare che l’infiammazione e lo stress ossidativo, che sembrano giocare un ruolo cruciale nella patogenesi del diabete di tipo 2, condividono diversi meccanismi della differenziazione, della crescita e della proliferazione delle aberrazioni cellulari. Sono proprio questi meccanismi a poter essere stati influenzati dall’imitinib.

Quindi, il trattamento a lungo termine con imatinib potrebbe favorevolmente agire non solo nel controllo della crescita e della riproduzione cellulare, ma anche su funzioni fisiologiche responsabili del mantenimento dell’omeostasi glicemica.

È interessante notare come un recente articolo proponesse l’imatinib nella prevenzione dell’aterosclerosi, che ha origini comuni con il diabete di tipo 2.

In conclusione, questo caso suggerisce che la ricerca di una cura per il diabete mellito di tipo 2 dovrebbe comprendere lo studio di farmaci che agiscono sui meccanismi bersaglio degli agenti antineoplastici, come l’imatinib.

Fonte: N Eng J Med. 2005; 352:1049-1050
Traduzione e adattamento a cura di Carmelo D’Alessio

Intervista col prof. Enzo Bonora

Il Prof. Enzo Bonora è uno degli autori della scoperta e si è reso gentilmente disponibile a rispondere ad alcune domande per chiarire ogni dubbio, soprattutto per le possibili aspettative che la notizia può generare. Il Prof. Bonora è docente ordinario di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo all’Università di Verona e la sua attività di ricerca è principalmente rivolta al diabete di tipo 2. Carmelo D’Alessio, Responsabile del News Team di Progetto Diabete lo ha intervistato.

Carmelo D’Alessio: Dopo questa importante ma casuale scoperta, occorre approfondire. Qual è il prossimo passo?

Prof. Enzo Bonora: La nostra osservazione è stata confermata da un gruppo di ematologi romani che hanno riscontrato un calo delle glicemie in alcuni pazienti diabetici. È assai probabile che nei prossimi mesi altri riferiscano la stessa cosa. Noi stessi abbiamo rilevato un calo delle glicemie in un altro paziente. Quindi non si tratta di eventi casuali. Il prossimo passo è allestire uno studio randomizzato su un gruppo di pazienti diabetici trattati con imatinib o con placebo e valutare il compenso glicemico e, se possibile, anche alcuni aspetti relativi alla secrezione insulinica e alla sensibilità insulinica. Se ci fosse la chiara e inoppugnabile documentazione che il farmaco è efficace e ben tollerato, si aprirebbe la via, dopo tutti gli ulteriori studi necessari in questi casi, per un possibile utilizzo per la cura del diabete.

Carmelo D’Alessio: Se questa classe di farmaci si dimostrasse in grado di far regredire il diabete di tipo 2, si può ipotizzare un uso generalizzato, visto che si tratta di antineoplastici? E, con quali rischi?

Prof. Enzo Bonora: Se ci fosse una chiara documentazione di efficacia e di buona tollerabilità, il farmaco potrebbe essere usato in molti pazienti. Tuttavia, probabilmente non tutti i pazienti con diabete tipo 2 ne avrebbero giovamento perché questa varietà di diabete è estrememante eterogenea dal punto di vista dei meccanismi che sono alla base dell’iperglicemia. È verosimile che il farmaco in questione, così come accade per gli ipoglicemizzanti orali in commercio, possa correggere il disturbo metabolico di alcuni pazienti ma non in tutti. Sarebbe però un’arma in più rispetto a quelle già a disposizione e a quelle che stanno per essere a disposizione.   

Carmelo D’Alessio: La paziente osservata era diabetica di tipo 2 insulino-trattata e, grazie all’imatinib ha sospeso la terapia insulinica. Sgombriamo il campo da ogni dubbio: è possibile pensare a risvolti per il diabete di tipo 1?

Prof. Enzo Bonora: Non credo che il farmaco in questione possa essere di alcun vantaggio nel diabete tipo 1, dove c’è stata una distruzione delle cellule che producono insulina. In tale varietà di diabete serve un rimpiazzo di insulina dall’esterno (o un trapianto di pancreas o di isole pancreatiche o un pancreas artificiale) e non un farmaco che aumenti la secrezione e/o migliori l’efficacia biologica dell’insulina.

Carmelo D’Alessio: Dall’articolo si evince che il diabete di tipo 2 e le aberrazioni cellulari condividono alcuni meccanismi e, questo giustificherebbe l’aumentato rischio per alcuni tumori osservato nella popolazione diabetica e le sempre più frequenti notizie sull’argomento. Cosa c’è di vero? E, se così fosse, questa scoperta potrebbe fornire un approccio globale ai due problemi?

Prof. Enzo Bonora: Effettivamente il diabete aumenta, anche se non moltissimo, il rischio di sviluppare alcuni tumori, ma di qui a dire che l’imatinib potrebbe curare sia il diabete che il tumore ce ne corre molta di strada. Fra l’altro l’imatinib è efficace nella leucemia e in alcuni rari tumori intestinali e nel diabete non sono questi i tumori di cui c’è un aumentato rischio. Il farmaco, invece, potrebbe avere effetti molto positivi su alcune complicanze del diabete (aterosclerosi, nefropatia). Ci sono studi nell’animale che suggeriscono questa ipotesi. 

Carmelo D’Alessio: La ricerca per la cura definitiva del diabete è ad un bivio?

Prof. Enzo Bonora: Non vorrei essere pessimista, ma credo che la cura definitiva per il diabete tipo 2 non ci sarà mai. Come ho già detto, la malattia è molto eterogenea e quindi non esisterà mai “la cura per il diabete”. Ci potranno essere cure migliori per i vari difetti che sono alla base del diabete tipo 2. In futuro sarà sempre più attuale e possibile la personalizzazione della cura nel singolo paziente. Non ci sarà mai, però, un solo farmaco che va bene per tutti, ma ci saranno molti farmaci fra cui scegliere quello/i più adatti a quel determinato paziente. In futuro, imatinib o altri farmaci della stessa famiglia potrebbero trovare un posto nel nostro armamentario terapeutico. Prima però servono gli studi che confermino la nostra osservazione e spieghino il meccanismo con cui imatinib fa ridurre la glicemia in alcuni (non credo tutti) i pazienti con diabete tipo 2. C’è molta strada da percorrere.

Ringraziamo il Prof. Bonora per il suo gentile contributo.

Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 23 Marzo 2005 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/news/2005/n2005_021.html