Novità dal 63° Congresso ADA
La retinopatia al centro della ricerca
A cura di Carmelo D'Alessio
La sessione del 63° Congresso Annuale dell’American Diabetes Association dedicata alle terapie future per la microangiopatia diabetica, ha scelto gli occhi come modello di riferimento. Mentre altri organi come i reni ed i nervi hanno visto il loro maggior sviluppo clinico e sperimentale durante gli anni '80 e '90 del secolo scorso, ora è la retinopatia diabetica al centro degli studi clinici, dopo le esperienze del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Entrambi questi studi hanno inequivocabilmente dimostrato che il buon controllo glicemico può prevenire la comparsa (diabete di tipo 1) e la progressione (diabete tipo 1 e tipo 2) della retinopatia diabetica, suggerendo la necessità per ogni diabetico di raggiungere il miglior controllo glicemico possibile. Tuttavia, è anche importante notare che un gran numero di pazienti non ha un controllo glicemico accettabile. Negli Stati Uniti, la media dell’emoglobina glicosilata (HbA1c) è superiore all’8%, mentre l’obiettivo per prevenire le complicanze è inferiore al 7%.
Studi clinici in corso
Il Dr. Massimo Porta dell’Università di Torino ha esaminato gli studi clinici attualmente rivolti al problema che, malgrado il miglior controllo glicemico e pressorio e la disponibilità della fotocoagulazione laser per le forme più gravi, ogni 90 minuti conduce un diabetico alla cecità. Tuttavia, col controllo intensivo, i diabetici di tipo 1 possono guadagnare 14 anni di vita senza retinopatia e più di 8 anni senza maculopatia diabetica. Entrambe le condizioni influiscono direttamente sulla vista.
Il Dr. Porta ha parlato dei problemi associati ai grandi studi sulla retinopatia diabetica, come i metodi di rilevazione e quantificazione delle lesioni, gli stadi d’intervento iniziale, la scelta degli endpoint e la durata dei trial. Non esiste ancora consenso su quale sia il miglior sistema di misurazione delle lesioni retiniche e, gli studi finora completati, variano considerevolmente per il numero di pazienti – passando dai 350 dello studio EUCLID (European Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes, che ha testato l’effetto del lisinopril sulla progressione della retinopatia) agli oltre 3.800 dell’UKPDS (che ha valutato gli effetti del controllo glicemico e pressorio nel diabete di tipo 2). Finora, il controllo glicemico e pressorio si sono dimostrate le migliori strategie disponibili per la prevenzione della retinopatia diabetica. Una volta instaurata la retinopatia proliferante, la fotocoagulazione laser può ridurre il rischio di cecità dal 50% a meno del 2% in cinque anni, sempre che la procedura sia attuata tempestivamente.
Vi è la necessità di ulteriori studi in questo campo, poiché le terapie disponibili non fanno regredire la retinopatia, possono causare un transitorio peggioramento ed avere effetti collaterali. La fotocoagulazione laser è distruttiva in natura, non può ripristinare la vista perduta e, il meccanismo attraverso cui agisce, è sconosciuto.
Sono in corso vasti studi clinici in doppio-cieco controllati con placebo per verificare piccolo studi precedenti, i quali suggerivano che l’inibizione dell’asse ormone della crescita-IGF1 nei pazienti con retinopatia diabetica stabilizzata non proliferante e proliferante iniziale, potrebbe causare una regressione della patologia. Tali studi si stanno conducendo sia in Europa che negli Stati Uniti e si è terminato il reclutamento. L’obiettivo della ricerca è di ritardare il ricorso al trattamento laser, ed i risultati potrebbero essere disponibili entro i prossimi due anni.Un altro trial sta studiando l’effetto delle statine (farmaci ipolipemizzanti) sulla retinopatia diabetica. Lo studio EDTRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) sta usando la retinografia su 7 campi per determinare l’incidenza e la progressione dell’edema maculare diabetico e della retinopatia in oltre 500 pazienti trattati con atorvastatina o placebo. Questo sub-studio del più vasto trial ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary in NIDDM), sta tentando di determinare l’efficacia pratica delle statine sulle basi dei dati in vitro ed in vivo, i quali indicano un effetto endoteliotropico ed antinfiammatorio di questa classe di farmaci.
L’EUCLID aveva dimostrato in un gruppo di pazienti normotesi e normoalbuminurici, l’efficacia nel prevenire la progressione verso la retinopatia stabilizzata del 50% e verso la retinopatia proliferante dell’80%. Poiché lo studio ha suscitato diverse critiche sul metodo adottato, sulla valutazione delle lesioni, sulla durata e su altri aspetti, recentemente è iniziato un nuovo studio con l’uso di candesartan cilexetil, un antagonista del recettore 1 dell’angiotensina. Questo studio considera tre gruppi di pazienti con differenti tipi e gravità di diabete. Ogni gruppo di trattamento comprenderà più di 1.200 pazienti e, il reclutamento per questo trial multicentrico, sta ben procedendo.
Un altro studio è l’ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), condotto su diabetici di tipo 2, trattati con una bassa dose fissa di un’associazione perindopril-indapamide vs placebo e con gliclazide per ottenere gli obiettivi sia della terapia convenzionale sia di quella intensiva. Sono stati arruolati circa 10.000 pazienti per valutare l’incidenza e la progressione della retinopatia diabetica come risultati primari.
Inibizione della PKC
Si legga http://www.progettodiabete.org/news/2003/n2003_048.html
Il ruolo dell’aldoso reduttasi
Il Dott. Peter F. Kador del National Eye Institute di Bethesda (Maryland, USA), ha riassunto i dati sul ruolo dell’aldoso reduttasi nella patogenesi della retinopatia diabetica. Questa questione è stata discussa per molti anni ed ha portato ad uno studio clinico con un inibitore dell’aldoso reduttasi agli inizi degli anni ’90, con risultati scoraggianti. Le nuove scoperte riguardanti i polimorfismi genetici del gene dell’aldoso reduttasi nel rischio di retinopatia e la migliore conoscenza dell’attività di inibizione chimica dell’aldoso reduttasi, hanno incoraggiato nuove ricerche sulle potenzialità di questo tipo di inibizione come trattamento della microangiopatia diabetica, compresa la retinopatia.
Il ruolo dello stress ossidativo
In una sessione sul ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi della vasculopatia diabetica,[2] quattro relatori hanno passato in rassegna le attuali conoscenze in questo campo, con particolare riferimento alla poliADP riboso polimerasi, allo stress ossidativo nel nervo diabetico, nella retina e nei relativi meccanismi, allo stress ossidativo ed alla formazione di AGE (prodotti avanzati della glicosilazione) nel rene diabetico.
In questo simposio si è commentata la discrepanza tra il fallimento della sperimentazione con antiossidanti per migliorare la vasculopatia diabetica e la forte evidenza in vitro e nei modelli pre-clinici dell’impatto dello stress ossidativo sulle modificazioni biochimiche e biocellulari nel tessuto diabetico. Come sottolineato da tutti i relatori, è necessario comprendere le risposte biologiche dello stress ossidativo e l’incapacità degli attuali antiossidanti ad esercitare un effetto significativo.
Retinopatia clinica
È convinzione generale che ogni paziente con diabete di tipo 1 di lunga durata, negli anni sviluppi alcune complicanze micro- o macrovascoari. Tale opinione è stata analizzata attraverso l’osservazione di un gruppo unico, i vincitori della medaglia “Joslin Diabetes Center 50-Year”, assegnata a persone che hanno vissuto col diabete di tipo 1 per 50 anni. E’ stato spedito un questionario ai 504 vincitori del premio e, 322 di loro hanno risposto.[5] L’età media del gruppo era di 69 ± 8 anni, la durata del diabete di 57 ± 7 anni ed il 63% erano donne. Solo il 9% di questi pazienti con lunga durata della malattia ha riportato nefropatia, mentre il 42% ha riportato cardiopatia. Il 39% dei pazienti ha avuto un precedente trattamento laser ed il 16% è stato sottoposto ad intervento di cataratta. I pazienti con retinopatia avevano una probabilità 1.6 volte superiore di andare incontro a malattie cardiovascolari, e 2.2 volte superiore di riportare complicanze renali.
Degno di nota il fatto che il 28% era completamente esente da complicanze. Queste persone avevano una probabilità 2.7 volte superiore di riportare un controllo glicemico eccellente anziché meno buono. Malgrado ciò, il 78% dei pazienti esenti da complicanze non ha riportato un controllo eccellente.
Questi dati, riferiti a diabetici di tipo 1 con lunga durata della malattia, indicano che quelli senza nefropatia hanno la più alta probabilità di sopravvivenza a lungo termine e che, una vita senza complicanze è spesso associata ad un controllo glicemico non eccellente, che implica una moltitudine di fattori genetici protettivi.
Bibliografia
Kador PF, Aiello LP, Porta M, Wilkinson CP. Symposium: Future therapies for diabetic microvascular disease: the eye as a model. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13-17, 2003; New Orleans, Louisiana.
Szabo C, Obrosova I, Hammes H-P, Miyata T. Oxidative stress and downstream mechanisms in microvascular complications. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13-17, 2003; New Orleans, Louisiana.
Zheng L, Peachey N, Szabo, Kern T. PARP inhibitor corrects diabetes-induced alterations in retinal function and leukostasis. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13-17, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 881-P.
Yasuda Y, Clermont A, Takahara N, Takahaski J, King G. Characterization of retinal abnormalities in vascular targeted overexpression of PKC beta2 isoform transgenic mice. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13-17, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 879-P.
Goddard L, Wong K, Bashan A, Doria A, King G. Complication-free subjects after more than 50 years of type 1 diabetes mellitus. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13-17, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 796-P.
Tratto da: Medscape – Fonte: 63° Congresso American Diabetes Association - A cura di Carmelo D'Alessio
Data ultimo aggiornamento: Sabato 9 Agosto 2003 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/news/2003/n2003_052.html