Giornate Diabetologiche Pavesi 1999

Pavia, 11-13 Ottobre 1999 - Sintesi dei lavori

Tematiche congressuali

Simposio I: Eziopatogenesi - D. Andreani - F.Severi - G.D. Bompiani - U. Di Mario

Per quanto riguarda i meccanismi eziopatogenetici, l'orientamento interpretativo degli studiosi è che il processo autoimmune che porta alla distruzione della beta cellula pancreatica, origini dall'interazione di fattori ambientali (virus, tossine, fattori dietetici) con un substrato genetico predisponente. Il peso relativo delle due componenti, genetica ed ambientale, così come le loro reciproche interazioni, non sono, tuttavia, ancora noti. In questo meccanismo, un rilievo importante è costituito dal fenomeno dell'apoptosi della cellula beta pancreatica ed agli eventi che conducono alla sua morte programmata. È stato identificato, infatti, uno dei meccanismi di morte beta cellulare del diabete autoimmune. Studi condotti sia su modelli animali di diabete, sia sull'uomo, hanno evidenziato l'esistenza di fenomeni apoptotici a carico della beta cellule. Questo processo sembra rappresentare un meccanismo di morte beta cellulare non solo nel diabete di tipo 1, ma anche in quello di tipo 2. Si può ritenere che nella patogenesi della distruzione autoimmune intervengono in modo decisivo i linfociti T. Tra i fattori scatenanti, sembrano avere un ruolo importante alcune componenti ambientali costituite da virus, come anche da fattori presenti nella dieta, ad esempio il latte vaccino. Per quanto concerne la suscettibilità genetica, gli studi compiuti sui modelli animali, sui gemelli e sulle famiglie, indicano che la componente genetica è complessa e non può essere classificata secondo un modello mendeliano, bensì è da annoverare nel gruppo delle condizioni morbose multigeniche e multifattoriali. L'identificazione dei geni di predisposizione alla malattia se, da un lato, permetterà di comprendere meglio i meccanismi patogenetici del diabete di tipo 1, dall'altro, già consente di definire il rischio di malattia molto precocemente ovvero nel periodo neonatale. A tal fine, uno studio finanziato dal Ministero della Sanità, valuterà il rischio genetico di ammalarsi di diabete di tipo 1 in 5000 neonati alla nascita, con prelievo di sangue dal cordone ombelicale. Ciò consentirà di definire tre categorie di individui: coloro che presentano un rischio elevato, medio e basso.

Prende corpo, inoltre, la teoria del super-antigene, secondo cui un potente stimolo virale determinerebbe un'attivazione generalizzata dei linfociti T, alcuni dei quali sarebbero capaci di reagire verso le cellule beta del pancreas. Le numerose ricerche effettuate in tutto il mondo sulla storia naturale della malattia, soprattutto su parenti di soggetti con diabete di tipo 1, hanno messo in evidenza una notevole precocità della comparsa della risposta autoanticorpale nei confronti di antigeni insulari, con il 2-4% dei figli di genitori diabetici che presenta positività per tali autoanticorpi già entro il secondo anno di vita. Perciò, l'identificazione di individui a rischio mediante studi di screening effettuati alla nascita, rappresenterà una fase fondamentale per tentare misure di prevenzione primaria e secondaria e di delineare, la storia naturale dell'autoimmunità già nella fase pre-clinica del diabete mellito di tipo 1. È importante osservare come tale patologia possa trovarsi associata ad altre malattie autoimmuni. Tra queste, risulta non infrequente il riscontro della malattia celiaca nei pazienti con diabete di tipo 1, con una prevalenza variabile dal 2 all' 8%. Le due malattie riconoscono alcuni momenti patogenetici in comune, quali la predisposizione genetica ed il periodo prodromico esteso da mesi ad anni. In seguito all'introduzione della dieta priva di glutine, nei pazienti diabetici con celiachia, si assiste ad un miglioramento anche del quadro metabolico; da qui, l'opportunità che tutti i pazienti con diabete di tipo 1, anche se asintomatici, vengano sottoposti ad una valutazione anticorpale specifica per la celiachia. L'importanza dell'associazione tra diabete di tipo 1 e celiachia, dovrebbe indurre a ricercare ulteriori associazioni con altre patologie autoimmuni, quali quelle tiroidee.

Simposio II: Strategie Terapeutiche - R. Giorgino - R. Vigneri - G.Pozza - P. Brunetti

Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia di particolare gravità non solo dal punto di vista clinico (per le implicazioni sullo stato di salute e sulle aspettative di vita) ma anche dal punto di vista psicologico e sociale. Il fatto che colpisca per lo più l'età infantile e giovanile, costituisce un ulteriore aggravio dell'impatto della malattia.

In questi ultimi anni i progressi della terapia hanno certamente modificato in meglio la gestione quotidiana di questi pazienti; eppure non si deve nascondere una certa insoddisfazione per l'inadeguatezza dei miglioramenti rispetto ad una patologia che richiede costante controllo dell'alimentazione e dell'attività fisica, con sistematica verifica dei livelli glicemici, inaspettate variazioni del compenso e complicati aggiustamenti della terapia. È, infatti, difficile sostituire in modo soddisfacente un sistema omeostatico, compromesso nel regolatore principale, cioè nella funzione insulino-secernente.

Si è focalizzata l'attenzione sugli aspetti del riconoscimento e dell'intervento precoce, al momento dell'insulite autoimmune, con la finalità di bloccare il processo agli stadi iniziali, quando la distruzione del sistema beta cellulare è solo parziale. Premessa a questo intervento è la capacità di riconoscimento, con marcatori immunologici e metabolici, del livello di rischio del soggetto e dell'inizio del fenomeno autoimmune.

Sono in corso di valutazione le potenziali applicazioni della somministrazione di sostanze antiossidanti (come la nicotinamide) ed anche la possibilità di correggere le alterazioni di alcuni mediatori dell'infiammazione come le citochine. Farmaci e anticorpi capaci di ripristinare il normale bilanciamento di citochine, hanno dato promettenti risultati in modelli sperimentali, aprendo interessanti prospettive per una nuova strategia d'intervento precoce, atta a salvaguardare la funzione residua beta cellulare.

Si sono poi affrontati gli aspetti psicologici e psicosociali che determinano la qualità della vita di questi pazienti ed anche la loro capacità di raggiungere, verificare e mantenere un buon compenso glico-metabolico. Il compromesso tra la "paura dell'ipoglicemia" e la preoccupazione del cattivo compenso e delle complicanze, è fonte di uno stato d'ansia, di sensi di colpa e di frustrazione, che peggiorano la qualità di vita al di là di quanto già causato dalle quotidiane procedure diagnostico-terapeutiche.

È in questo settore che sono attesi i miglioramenti della tecnologia: prelievi per la glicemia non dolorosi (incruenti), monitoraggio continuo, tecnologie di somministrazione più semplici e non dolorose, farmaci più maneggevoli e meno pericolosi. Tutto questo fa parte delle attese e delle speranze dei diabetici e dei loro familiari. Tra questi farmaci potrebbero avere un ruolo determinante quelli capaci di migliorare l'efficacia dell'insulina. La terapia insulinica soffre, infatti, di una modalità di somministrazione (nel sottocutaneo, e quindi nella circolazione periferica) non fisiologica: l'insulina viene secreta dal pancreas nel circolo portale con una pronta perfusione epatica ad alta concentrazione. Anche per questo è difficile mimare le appropriate concentrazioni dei diversi distretti in rapporto alle diverse situazioni (cibo, esercizio fisico, stress, ecc.). La disponibilità di analoghi ad azione più rapida (insulina Lispro e Aspart), di analoghi ad azione prolungata e senza picco (insuline Glargine), fornisce al diabetologo una combinazione ideale per mimare la secrezione di base e quella post-prandiale. Tuttavia, solo alcuni di questi analoghi sono già sufficientemente sperimentali e la mancata disponibilità di miscele, rende non ancora facilmente applicabile la loro somministrazione.

Dobbiamo comunque rilevare che i progressi sono evidenti e le prospettive a breve termine buone per strategie terapeutiche sempre più efficaci, accettabili e personalizzate nella cura del diabete mellito di tipo 1.

La dimostrazione che l'ottimizzazione del controllo metabolico con terapia insulinica intensiva, è in grado di prevenire la comparsa e la progressione delle complicanze specifiche del diabete, ha riportato al centro dell'attenzione il problema della sostituzione della funzione endocrina pancreatica assente nel diabete di tipo 1, anche perché la terapia insulinica intensiva comporta una quantità di episodi ipoglicemici, che certamente rendono la sua attuazione talvolta assai difficile.

Il trapianto di pancreas associato al trapianto di rene nei pazienti diabetici con insufficienza renale terminale, ha dimostrato la fattibilità della procedura senza rischi aggiuntivi per il paziente, derivanti dall'associazione dei due trapianti. Tuttavia, il trapianto di pancreas da solo, allo scopo di ripristinare la funzione endocrina pancreatica, si presenta oggi problematica sia per l'impegno dell'intervento chirurgico, sia per i rischi che la terapia immunosoppressiva, necessaria a prevenire il rigetto del pancreas trapiantato, comporta, specie se iniziata in età giovanile, con la comparsa del diabete in età prepuberale. Da questi problemi nasce la crescente attenzione allo sviluppo delle ricerche sul trapianto di isole e sulla terapia genica.

Il trapianto di isole non è un intervento chirurgico impegnativo e la possibilità di manipolare le isole stesse prima del trapianto, potrebbe diminuire la loro antigenicità, così da facilitare o addirittura eliminare il trattamento immunosoppressivo, mentre la manipolazione genetica di cellule del paziente, capace di indurre una funzione endocrina insulino-secernente regolata, potrebbe rappresentare una soluzione definitiva del problema.

Simposio III: La Neuropatia Diabetica - G. Menzinger - D. Fedele - M. Muggeo - D. Giuliano

Le neuropatie diabetiche costituiscono un quadro assai complesso ed eterogeneo che può essere inquadrato nella seguente classificazione:

  1. neuropatie simmetriche: neuropatia somatica sensitivo-motoria e simmetrica distale, neuropatia vegetativa o autonomica, neuropatia iperalgica;

  2. neuropatie asimmetriche: mononeuropatie dei nervi cranici e dei nervi somatici, multineuropatie, radicolopatie, amiotrofia diabetica, neuropatia "da insulina" o da restaurato controllo glicemico.

È opinione diffusa che le neuropatie simmetriche costituiscano un quadro sostanzialmente unitario per meccanismi patogenetici ed evoluzione, con qualche differenza per quanto concerne la neuropatia iperalgica. Esse si sviluppano in forma silente assai precocemente e danno luogo a sintomi in circa il 30% dei casi, mentre con il perdurare della malattia si rendono evidenti nella grande maggioranza dei pazienti, soprattutto quando sono utilizzate tecniche di indagine sufficientemente sensibili ed accurate.

Queste forme sono in genere progressive e sono influenzate dal controllo glicemico che ne può rallentare e, a volte, arrestare l'evoluzione. Inoltre, sono attualmente in corso, protocolli farmacologici sperimentali che potranno aprire in futuro, interessanti sviluppi in tema di prevenzione e trattamento.

La neuropatia autonomica S.M.S.D. ha come principale conseguenza, lo sviluppo del piede diabetico. Il miglior strumento di prevenzione di questo quadro, è costituito dall'accuratezza del controllo glicemico associato all'educazione.

La neuropatia autonomica interessa tutti gli apparati dell'organismo e, sebbene sia sintomatica solo tardivamente, la sua insorgenza è probabilmente molto più precoce, come dimostrato con le varie tecniche di studio utilizzate (analisi spettrale del ritmo cardiaco, valutazione con scintigrafia o PET dell'innervazione simpatica cardiaca, elettrogastrogramma, pupillografia). Non è chiaro se vi sia una maggiore precocità dell'impegno parasimpatico rispetto a quello ortosimpatico, come i primi studi facevano ritenere. Essa è associata statisticamente ad una prognosi severa di mortalità, anche se non è certo se questa associazione sia di tipo causale. Il ruolo eventuale della neuropatia autonomica della genesi delle altre complicanze del diabete è stato studiato in maniera contraddittoria e, pur tuttavia, questa associazione non è escludibile.

Le mononeuropatie hanno verosimilmente una patogenesi distinta dalle neuropatie simmetriche, come diverso è il loro decorso clinico, caratterizzato da un inizio brusco con prevalenza dei sintomi motori ed una regressione spontanea nell'arco di qualche mese. L'interpretazione prevalente è che esse siano sostenute da lesioni di arterie di piccolo calibro. Le radicolopatie sono di difficile inquadramento anche per la relativa rarità, e non è sempre facile accertarne il rapporto con la malattia diabetica.

L'amiotrofia diabetica insorge generalmente nel contesto di un diabete mellito di lunga durata e soprattutto mal controllato. Questa complicanza è più spesso simmetrica ed interessa in prevalenza i gruppi muscolari prossimali. L'evoluzione è alquanto variabile, ma tende sostanzialmente al miglioramento clinico nell'arco di molti mesi di buon controllo glicemico. La patogenesi è al momento ignota.

La neuropatia "da insulina" insorge in genere abbastanza acutamente in pazienti che, da un cattivo controllo glicemico vengono portati ad un buon controllo (per es. diabetici di tipo 1 all'esordio). Evolve spontaneamente verso la guarigione in qualche settimana o mese, soprattutto dopo il raggiungimento di un buon controllo glicemico. Si tratta di una condizione alquanto rara a patogenesi incerta (edema delle fibre nervose).

Si ipotizza la possibilità che la neuropatia possa avere una patogenesi autoimmune, in specie per quanto riguarda le forme vegetative. Un altro importante argomento di discussione concerne il rapporto tra disfunzione erettile e malattia diabetica. La rassegna dei dati epidemiologici e la rilevanza del problema, ha portato all'identificazione di protocolli diagnostici e di screening specifici. Il corretto inquadramento eziologico ha consentito lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate ed efficaci.

La complicanza del piede diabetico, assai complessa ed eterogenea, comprende l'insieme di lesioni ostearticolari e cutanee, secondarie alla presenza di neuropatia e vasculopatia. Divengono pertanto importanti, lo studio del piede neuropatico e del piede ischemico, la valutazione del piede infetto e la prevenzione delle amputazioni, aspetto rilevante per la qualità e le aspettative di vita dei pazienti diabetici.

Un altro aspetto sicuramente importante, riguarda gli effetti del trapianto di pancreas sulla neuropatia diabetica. Esso, infatti, induce un sicuro miglioramento della conduzione nervosa, che rimane stabile nel tempo, anche a distanza di anni dal trapianto. Anche la progressione del danno vegetativo si arresta dopo la normalizzazione dei valori glicemici in seguito a trapianto di pancreas. La prevenzione dei danni secondari conseguenti alla neuropatia, supporta l'indicazione del trapianto di pancreas nei pazienti diabetici già complicati dal punto di vista neurologico, e consente di tracciare un bilancio del tutto positivo sulle aspettative di vita di questi pazienti.

Tavola Rotonda : La Sardegna - G.F. Bottazzo - E. Ferrari

Quando emersero i primi dati dello studio EURODIAB-ACE, che indicavano la Sardegna come una vistosa eccezione nel panorama dell'incidenza del diabete di tipo 1 in Europa, ci si rese subito conto della grande occasione che si prospettava per studiare, da un lato l'eziopatogenesi e, dall'altro, la storia naturale di questa malattia. In quanto isola, la Sardegna, presenta due importanti caratteristiche che la rendono unica come osservatorio epidemiologico: possiede una componente ambientale circoscritta e, soprattutto, un assetto genetico sviluppatosi in modo autonomo e con scarse influenze esterne. Queste due caratteristiche sono il miglior presupposto per chiarire se il diabete di tipo 1 sia una malattia genetica oppure sia la conseguenza dell'azione di un fattore ambientale.

Sono ormai dieci anni che i gruppi di studio "IDDM-Sardegna" si stanno impegnando a fondo nel tentare di risolvere questo dilemma.

L'assetto genetico resta uno dei fattori determinanti nell'eziopatogenesi del diabete di tipo 1. Questo dato è confermato sia dagli studi sugli emigranti sardi, che dimostrano una prevalenza della malattia simile a quella registrata nell'isola, sia tali studi sulla prevalenza degli autoanticorpi anti-isola pancreatica. In generale, la presenza di queste specificità autoanticorpali, ha una predittività massima tra i gemelli omozigoti (100%), lievemente più bassa (75%) tra i parenti di primo grado di un familiare con diabete di tipo 1, ma cade drammaticamente quando viene applicata alla popolazione generale (24%). Quest'ultimo dato, emerso proprio dallo studio condotto in Sardegna, è piuttosto sconfortante, se si desidera che circa il 90% dei nuovi casi di diabete tipo 1 sono "sporadici", ossia senza storia familiare della malattia.

L'approccio puramente genetico al problema, nonostante oggi si conosca una numerosa serie di marcatori genetici (sia predisponenti che protettivi), resta tuttavia inadeguato, in quanto solo una piccola proporzione di individui geneticamente a rischio diventa diabetica. Quindi, allo stato attuale delle conoscenze, la genetica è sicuramente in grado di individuare con maggiore accuratezza una quota di coloro che non svilupperanno la malattia, rispetto a quelli che invece la svilupperanno. Anche l'approccio puramente immunologico, però, non è ancora in grado di predire in modo soddisfacente l'esordio della malattia nella popolazione generale, un concetto che è ancor più enfatizzato se si considera che i dati sono emersi studiando una popolazione che presenta una delle più elevate incidenze di diabete di tipo 1 al mondo.

Ci sono poi gli inquietanti dati epidemiologici che emergono continuamente e che si possono riassumere in due osservazioni: primo, l'incidenza della malattia nell'isola continua inesorabilmente ad aumentare; secondo, il suo esordio clinico tende a manifestarsi in una fascia d'età sempre più giovane (0-5 anni). Come è possibile conciliare queste due osservazioni, se non invocando "l'effetto ambiente" che sembra ora agire in fasi sempre più precoci della vita, e capace di scatenare il processo autoimmune solo in individui geneticamente predisposti? E sembra non essere solo in gioco l'isola pancreatica, ma anche altri organi coinvolti dal processo autoimmune, poiché in Sardegna sono altresì segnalate elevate prevalenze di altre malattie autoimmuni, come la malattia celiaca subclinica, la sclerosi multipla e, forse, la tireopatia autoimmune.

Sebbene gli sforzi finora compiuti non abbiano permesso di individuare e di caratterizzare un fattore ambientale preciso, responsabile del danno beta cellulare, sono ancora molte le variabili che devono esaminarsi e che potrebbero rivelarsi determinanti. Per il momento, resta prioritario continuare gli studi epidemiologici allargati alla popolazione generale sarda, per poter sviluppare modelli di predizione sempre più accurati ed efficaci. L'identificazione degli individui a rischio permetterà, infatti, di circoscrivere e di confrontare con maggiore precisione i microambienti di provenienza ma, soprattutto, offrirà la possibilità si estendere l'applicazione delle strategie di prevenzione attualmente in fase di sperimentazione o, quanto meno, di intervenire con una terapia insulinica molto precoce. Il convincimento è che la Sardegna contenga il segreto della causa del diabete di tipo 1.

n.d.r.: per informazioni sulla ricerca in Sardegna:
ASRIS Associazione Sarda per lo Studio e la Ricerca dell'IDDM in Sardegna:
Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale San Michele, Via Peretti - 09134 Cagliari,
Tel. 070 - 531947 Fax: 070 - 304047
e-mail: asris@tin.it h-page: http://www.dematel.com/topilab/songini.htm

Adattamento e sintesi a cura di Carmelo D'Alessio
Tratto da: Il Diabete, Vol.11, Suppl. al n.2, giugno 1999, Editrice Kurtis, Milano

Data ultimo aggiornamento: Ven, 26 Novembre 1999 6:30:00
URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_93.html

Congresso Nazionale 1997 della FAND a Roma Indice: Atti congressuali Incontro di informazione per la conversione dell'insulina da 40 UI/ml a 100 UI/ml
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