Il diabete: un "incidente" nel cammino dell'evoluzione? Marco Songini

Il diabete mellito rappresenta attualmente uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo. La sua incidenza e prevalenza sono in costante aumento, soprattutto nei paesi in via di sviluppo e nelle nazioni di recente industrializzazione. Nel 1990, i diabetici erano circa 80 milioni e si prevede che entro il 2000 tale cifra raddoppierà, assumendo così la malattia le caratteristiche di una vera e propria epidemia mondiale. L'incremento maggiore lo si osservava nei paesi di recente sviluppo.
La malattia rappresenta una delle cause principali di mortalità prematura ed ha un grosso impatto di tipo socio economico nella maggior parte dei paesi. Negli Usa si è stimato che l'insieme dei costi diretti e indiretti del diabete abbia raggiunto una cifra annuale di oltre 20 miliardi di dollari.
L'Organizzazione Mondiale della Sanità (Oms) riconosce due principali forme cliniche: il diabete mellito insulinodipendente (Iddm, tipo 1) e il diabete mellito noninsulinodipendente (Niddm, tipo 2). Il primo tipo, caratterizzato dalla distruzione autoimmune delle betacellule pancreatiche produttrici di insulina, colpisce soprattutto bambini e giovani delle popolazioni europee od extraeuropee bianche di origine caucasica e rappresenta circa il 10% di tutti i casi di diabete; il secondo tipo, dell'adulto, si associa ad obesità e alterazioni complesse dell'azione e secrezione insulinica rappresentando circa il 90% di tutti i casi di diabete. Nei paesi in via di sviluppo quasi tutti i casi di diabete rientrano in questa categoria.
Uno dei più importanti risultati della monitorizzazione epidemiologica, sempre più estesa e globale condotta dall'Oms e da altri organismi nel periodo successivo alla Seconda guerra mondiale, è stato quello riportato nel campo delle malattie non infettive, quali per esempio, aterosclerosi e diabete, per le quali, a differenza delle malattie trasmissibili che andavano registrando un costante calo associato alle innovazioni in campo diagnostico e terapeutico (eccezion fatta per il recente drammatico ingresso in scena dell'Aids) si registrava un costante incremento che recentemente ha assunto i connotati di una vera e propria "epidemia".
Il fenomeno del brusco incremento della frequenza del diabete, inizialmente descritto soprattutto nei confronti del diabete noninsulinodipendente tipo 2, recentemente ha coinvolto anche la meno frequente forma di diabete insulinodipendente tipo 1. in particolare la Sardegna è balzata alla "ribalta" epidemiologica mondiale per l'altissima incidenza di diabete tipo 1 a partire dagli anni '60. Vi sono tutte le ragioni per ritenere che l'epidemia di diabete di entrambi i tipi possa aumentare nel prossimo decennio e che il diabete e le sue complicanze possano costituire una delle principali minacce per la salute mondiale.
Esiste certamente una componente genetica nel determinismo di entrambe le forme di diabete, maggiore per il tipo 2 rispetto al tipo 1, testimoniata dalla storia familiare (positiva soprattutto nel diabete tipo 2) e dalla concordanza per la malattia nei gemelli omozigoti (90% di concordanza per il diabete noninsulinodipendente), che interagisce con l'ambiente nel far comparire la malattia clinica. Purtuttavia, dal punto di vista evoluzionistico, il diabete mellito ha sempre rappresentato un "rompicapo" o meglio, un "incubo" in quanto la sua relativa frequenza in determinate popolazioni poneva quesiti di difficile risposta.
Infatti, in accordo con le teorie darwiniane, la permanenza nel corso dell'evoluzione dei geni (o del gene) che predispongono alla malattia avrebbe dovuto pur favorire un qualche vantaggio selettivo a fronte degli svantaggi (vedi a questo proposito come in Sardegna il favismo abbia rappresentato un vantaggio nei confronti della malaria). Svantaggi che, oltre a quelli evidenziati dello stato di malattie e delle altre condizioni morbose ad esso associate (aterosclerosi, obesità, ipertensione arteriosa), consistono anche in negative interferenze con la riproduzione della specie umana.
Ebbene, i fattori genetici e culturali che predispongono a tale condizione, sostanzialmente dannosa per la salute umana, sono stati non solo conservati ma anche, come vedremo più avanti, accuratamente selezionati dall'evoluzione.

L'handicap di un gene che favoriva l'obesità

Tra le forme di diabete, quello di tipo 2 è particolarmente frequente tra le popolazioni delle nazioni in via di sviluppo e di recente industrializzazione, che hanno cioè subito una rapida occidentalizzazione delle loro condizioni socioeconomiche. Un mutamento caratterizzato da riduzione dell'attività fisica, modificazioni qualitative (più grassi e proteine, meno carboidrati e fibre) e quantitative (più calorie) della loro dieta, obesità. Il diabete di tipo 2 è egualmente assai diffuso tra le minoranze ed i gruppi che vivono in condizioni svantaggiate nei paesi sviluppati: è il caso dei melanesiani della Papua Nuova Guinea, dei micronesiani di Nauru e degli indiani nordamericani Pima (fino al 40-50 per cento di queste popolazioni soffre di diabete 2). Il diabete sta rapidamente emergendo tra gli immigrati indiani asiatici e cinesi, i messico-americani, i sudamericani, gli aborigeni australiani ed i neri Usa. È invece bassa la sua frequenza (meno del 2 percento) nelle popolazioni che hanno conservato le abitudini rurali di alimentazione e vivono in condizioni "spartane" di vita. È relativamente poco diffuso inoltre nelle popolazioni bianche caucasiche (circa 2-3 percento).
Il diabete tipo 2 è caratterizzato da un'alterata secrezione ed azione dell'insulina che in presenza di un alimentazione eccessiva, favorisce l'obesità, l'ipertensione arteriosa e le malattie cardiovascolari.
Dobbiamo ricordare che, durante tutta la storia dell'umanità (di cui l'epoca florida attuale rappresenta un brevissimo periodo), la tendenza ad accumulare grasso (e che presenta le stesse stigmate metaboliche del diabete tipo 2) ha rappresentato un notevole vantaggio nell'adattamento all'ambiente. Al contrario, le condizioni che sullo stesso terreno genetico e culturale avrebbero potuto sfociare nel diabete 2 e nell'obesità non hanno mai avuto modo di manifestarsi, se non in sporadici periodi storici e per gruppi di persone molto ristretti: mai infatti si è avuta in passato una così ampia disponibilità di cibo, per larghe fasce della popolazione, simile a quella che oggi si riscontra nei Paesi industrializzati.
È con la fame, piuttosto, che l'umanità sempre dovuto fare i conti e non, come comunemente si pensa, perché l'alimentazione dei nostri antenati fosse inadeguata, anzi. per millenni, l'uomo non ha prodotto il suo cibo ma l'ha procurato cacciando e raccogliendo i frutti che la natura gli offriva: questo sistema gli ha offerto un'alimentazione sotto certi aspetti più equilibrata rispetto a quella moderna occidentale. Infatti, l'apporto di grassi, carboidrati e fibre rientrava nei limiti oggi raccomandati e l'assunzione di proteine era addirittura doppia. Ancora oggi, popolazioni come i Kung San del Botswana, che conducono una vita simile a quella dei cacciatori preistorici, strutturati in piccole tribù seminomadi, sono più sani e meglio nutriti della maggior parte degli abitanti del Terzo Mondo dediti all'agricoltura. Con questo non vogliamo idealizzare queste civiltà dove si registrano una mortalità infantile del 50 per cento e una bassa aspettativa di vita rispetto alle nazioni occidentali.
L'alimentazione poi, se nel complesso può ritenersi soddisfacente è caratterizzata da una notevole variabilità nel tempo, perché dipende dagli esiti più o meno felici della caccia ed in questo dalla disponibilità di selvaggina che ha conosciuto periodi alterni.
In questo, la situazione dei nostri progenitori non si discosta troppo da quella delle popolazioni preindustriali dedite all'agricoltura, in cui le oscillazioni di peso durante l'anno seguono il ritmo delle stagioni e dei raccolti in coincidenza con periodi di "vacche grasse e magre". La fame ha quindi sempre condizionato la nostra sopravvivenza: tutte le civiltà sono prima o poi andate incontro a periodi in cui il cibo scarseggiava. Cambiano solo la frequenza con cui queste fasi si ripresentano e si ripresenteranno e, soprattutto, l'entità della carenza alimentare. Infatti, carenze alimentari sempre più gravi e prolungate possono esaurire le scorte di cibo e far perdere una notevole quantità di peso fino a configurare vere e proprie carestie con morti per fame. Inoltre, la denutrizione cronica favorisce le malattie infettive, ostacola la crescita dei bambini e determina la nascita di neonati di basso peso con la conseguenza di una maggiore mortalità infantile.
Dal punto di vista biologico, si sarebbe quindi selezionato un gene (o un complesso di geni) che avrebbe favorito l'accumulo di grasso nei periodi di "vacche grasse" per poi smobilitare nei periodi di "vacche magre". Tale predisposizione era tanto più essenziale per le donne, alle quali durante la gravidanza e l'allattamento (condizioni che peraltro nelle società preindustriali coincidono con la maggior parte della vita femminile dopo la pubertà) occorre un apporto calorico superiore alla norma. In ultima analisi, risultavano avvantaggiati dall'ambiente quegli individui che tendevano ad accumulare scorte di adipe e pertanto a poter conciliare meglio degli altri le necessità di sopravvivenza loro e della loro progenie. Probabilmente dipende da tale selezione naturale se, una volta resosi disponibile costantemente il cibo nelle società moderne, il diabete 2 e l'obesità sono più frequenti nelle donne che non negli uomini.
Recenti ricerche condotte negli animali ed anche su popolazioni umane avrebbero confermato i presupposti su esposti alla base del genotipo "thrifty" o di sopravvivenza. In alcuni ceppi di roditori del deserto suscettibili all'obesità e al diabete sono state descritte una bassa termogenesi ed una esaltata capacità di immagazzinare calorie sotto forma di adipe così meglio sopravvivendo ad un ambiente ostile quale il deserto. Studi prospettici condotti nei Pima, Aborigeni, Nauru ed altre popolazioni, avrebbero confermato la predittività per obesità e diabete in condizioni metaboliche "risparmiatrici" caratterizzate da ridotto consumo energetico basale, insulinoresistenza muscolare ed epatica (con minor consumo e maggior produzione di glucosio nei periodi di carenza per preservare la funzione vitale cerebrale glucosiodipendente), ed ultimamente anche implicazioni della insulinoresistenza su una riduzione della funzione ovarica che avrebbe così rappresentato un controllo automatico della fertilità vantaggioso dal punto di vista evoluzionistico (minore fertilità in carenza di cibo).
Il rapido sopraggiungere della modernità e della dieta ipercalorica avrebbe condotto tali popolazioni ad un circolo vizioso di obesità crescente, iperinsulinemia reattiva e, per ultimo, scompenso funzionale della riserva secretoria insulina pancreatica con conseguente comparsa del diabete mellito.
Recenti ricerche retrospettive per la ricerca di fattori predittivi del diabete 2 avrebbero inoltre segnalato come la malnutrizione calorico-proteica materna durante la gestazione condizionerebbe non solo un basso peso alla nascita ma, soprattutto, un ridotto sviluppo dell'apparato insulinoprotettore del pancreas che durante la vita adulta, se sottoposto a prolungati periodi di esagerata stimolazione (come nelle condizioni sopraesposte) si esaurirebbe precocemente conducendo alla comparsa del diabete.
A questo punto, considerando che il diabete 2 colpisce tante popolazioni, rimane da spiegare come mai la sua prevalenza risulti invece così bassa nei bianchi che vivono nei Paesi industrializzati. I risultati degli ultimi studi epidemiologici porterebbe alla spiegazione che a differenza dei paesi del Terzo e Quarto Mondo che hanno visto o stanno vedendo solo recentemente cambiare rapidamente le loro condizioni ambientali in presenza di una medicina moderna (in grado cioè di curare per quanto grossolanamente le malattie del "benessere" quali il diabete), in Europa e negli altri paesi ricchi industrializzati tale modifica delle condizioni di vita si sarebbe verificata progressivamente, meno bruscamente e prima dell'avvento della medicina moderna. Ciò avrebbe comportato una progressiva eliminazione dei soggetti geneticamente suscettibili ed uno spostamento dell'età di comparsa del diabete in fase postriproduttiva (dopo cioè i 50 anni come è dato di osservare nei diabetici europei) il che avrebbe portato la prevalenza della malattia agli attuali bassi livelli.
Resta da stabilire se, considerato che l'umanità ha più spesso dovuto patire lunghi periodi di penuria rispetto alla brevità dei cicli di abbondanza (quello attuale è certamente il più lungo), sia augurabile che nel patrimonio genetico dell'umanità rimanga presente, nonostante la spinta selettiva negativa attuale, un corredo genetico quale quello del "risparmiatore" che potremmo rimpiangere in un futuro che ci auguriamo, da questo punto di vista, lontano.

Un equilibrio sconvolto dalla scoperta dell'insulina

Per quanto riguarda il diabete mellito tipo 1 insulinodipendente, è necessario ricordare come oggi le teorie patogenetiche più accreditate lo riconducano ad un processo di distruzione autoimmune (mediato cioè da linfociti ed autoanticorpi prodotti dall'organismo contro propri componenti; nel caso del diabete 1, la betacellula pancreatica produttrice dell'ormone insulina) nel campo più vasto delle malattie autoimmuni.
È noto che la suscettibilità genetica per tale entità morbosa risulta associata a particolari geni che controllano la risposta immune (HLA) e che sono pertanto coinvolti nella risposta alle infezioni batteriche e virali. Inoltre le popolazioni maggiormente affette risultano essere quelle bianche di origine caucasica mentre è quasi sconosciuto nelle altre popolazioni dove, invece, è particolarmente frequente il diabete 2, In Europa, la malattia è in rapido crescente aumento e vede le popolazioni nordiche (Finlandia in testa) a maggior rischio di diabete insulinodipendente. La Sardegna segue purtroppo a ruota la Finlandia piazzandosi al secondo posto quanto a rischio di diabete di tipo 1 tra tutte le popolazioni del globo. Anche nel caso di questa patologia sono state descritte vere e proprie epidemie (Norvegia e Polonia) così come per il diabete 2.
Quale vantaggio selettivo può pertanto avere rappresentato lo stato di portatore di una suscettibilità genetica per il diabete tipo 1 tale da giustificare la sua presenza nella popolazione caucasica?
Se è oggi accettato che il diabete tipo 1 rappresenti una delle malattie autoimmuni, bisogna anche ricordare come l'autoimmunità sia una patologia relativamente recente, in associazione con la progressiva sradicazione dall'ambiente di agenti infettivi e parassitari.
Si ritiene alla luce degli studi condotti sui fossili umani appartenenti ai nostri progenitori, che la particolare suscettibilità delle popolazioni caucasiche alle malattie autoimmuni (in questo includendo anche il diabete tipo 1) sia stata selezionata dal carattere nomade delle prime popolazioni caucasiche. Queste ultime, muovendosi dal sito originario del Caucaso verso le pianure del centro Europa, vivendo in condizioni di stretta promisquità pativano un gran numero di infezioni parassitarie quali sifilide, tubercolosi e parassitosi di vario genere. Inoltre coloro che migravano verso le regioni fredde del nord Europa incontravano numerosi agenti virali ed un ambiente freddo che richiedeva una migliore e più efficiente risposta anticorpale e linfocitaria (immunità) alle infezioni. È interessante osservare, dall'analisi dei reperti fossili, come via via che tali popolazioni migravano verso il centro Europa, soprattutto quelle che risalivano la Scandinavia finivano per selezionare quegli aplotipi genetici HLA che noi oggi riscontriamo nei giovani diabetici.
Le conclusioni possono essere quelle che il biotipo "iperimmune" fosse in grado di resistere meglio alle infezioni in virtù di una più pronta e aggressiva risposta immune e abbia conferito così un vantaggio selettivo ambientale: lo scotto di tale condizione poteva consistere in una sporadica "deviazione" di tale risposta immune diretta contro propri componenti (autoimmunità) come nel caso delle betacellule pancreatiche nel caso del diabete di tipo 1. Ma allora non esistevano antibiotici né insulina e pertanto il soggetto "deviato" non poteva raggiungere la fase produttiva. La scoperta dell'insulina nel 1922 ha sconvolto l'equilibrio evoluzionistico che, incalzato dagli enormi progressi della medicina moderna, e come ha affermato qualche genetista, ancora oggi alla ricerca di un nuovo equilibrio.

Marco Songini.

Tratto da L'unione Sarda, Giovedì 5 gennaio 1995.

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