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Una sorprendente scoperta apre nuove strade alla ricerca sul diabete e l'intervento clinico
di John Easton
The University of Chicago Hospital & Health SystemDue geni interagenti, entrambi sospetti di essere causa dell'esordio del diabete dell'adulto, ora sono stati giudicati come colpevoli. Gruppi di ricerca della University of Chicagos Howard Hughes Medical Institute, la Rockefeller University (New York), la University of Michigan, la Wellcome Trust Centre for Human Genetics di Oxford, Inghilterra, e l'Institut Pasteur di Lille, Francia, insieme ad altri ricercatori della Danimarca, del Giappone e del Regno Unito affermano, in un articolo apparso su Nature del 5 Dicembre 1996, che sarebbero le mutazioni di due geni ad innescare la prima fase di questa grave malattia.
Entrambi i geni hanno eluso l'esame accurato per anni in quanto non si pensava fossero implicati nel controllo dei livelli di glucosio nel sangue.
Ma due gruppi di ricercatori, condotti entrambi da Graeme Bell, Ph.D., professore di biochimica e biologia molecolare e della medicina alla University of Chicagos Howard Hughes Medical Institute of Chicagos Howard Hughes Medical Institute, ha tracciato le mutazioni di due geni simili, uno sul cromosoma 12 ed uno sul cromosoma 20 che regolano l'attività di altri geni.
Secondo Bell “entrambi sono geni conosciuti ma non è mai stata considerata la possibilità che potessero svolgere un ruolo nel diabete”.
Entrambi i geni sono risultati essere “fattori di trascrizione”, proteine che controllano come e quando gli altri geni vengono attivati o disattivati. Entrambi sono stati riconosciuti avere un ruolo nella regolazione dell'espressione dei geni del fegato, del rene e dell'intestino.
Ha affermato ancora Bell che “questa sorprendente scoperta ci permise di abbandonare la convinzione che il diabete fosse puramente un difetto nel metabolismo del glucosio e di iniziare a pensarlo possibilmente come un difetto nell'espressione dei geni. Questo rende il diabete una malattia più complicata, ma apre anche a nuovi metodi di trattamento”.
“La scoperta di questi geni significa che dobbiamo dare maggiore enfasi nel trattare il diabete da un punto di vista familiare piuttosto che studiarlo nei singoli soggetti” ha aggiunto Bell “Dobbiamo fare lo screening di fratelli e sorelle e degli altri parenti dei pazienti diabetici e verificare metodi per prevenire la malattia in coloro che presentano una predisposizione genetica ad essa”.
Ciascuno di questi due geni è causa di una forma di diabete non insulino-dipendente (NIDDM), conosciuto come Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY, (diabete dell'età adulta a esordio nei giovani). È stato valutato che il MODY interessa circa dall'uno al diciotto per cento della popolazione affetta da NIDDM, la prevalenza varia notevolmente fra gruppi etnici differenti.
I biologhi molecolari sono particolarmente interessati al MODY perché fornirebbe un modo per districare la complessa genetica del diabete dell'adulto. La maggior parte dei soggetti affetti da NIDDM sviluppa i sintomi solo dopo l'età di 40 anni, questo ha reso difficile raccogliere informazioni multi-generazionali sulle famiglie, necessarie per gli studi genetici.
Ma l'analisi attenta di diverse famiglie affette da MODY ha fornito gli alberi genealogici completi necessari per studiare la genetica di questa malattia.
Dagli anni 80, Bell sta lavorando con l'endocrinologo Stefan Fajans, MD, professore emerito alla University of Michigan, che ha dedicato decenni di studio ad una vasta famiglia -- più di 360 membri comprendenti sei generazioni -- di cui 74 hanno il diabete. La maggior parte di questi sono di tipo MODY, spesso riscontrato già dall'adolescenza.
Nel 1990, Bell ha tracciato la mappa del MODY1, il gene responsabile della malattia in questa famiglia, in una piccola regione del cromosoma 20, ma non è riuscito a localizzare il gene con la dovuta precisione. Questo documento cardine è stato il primo che le tecniche genetiche hanno usato per determinare la posizione cromosomica d'un gene che potrebbe causare il diabete. Ha permesso ai ricercatori di prevedere con successo quali bambini dalla famiglia avrebbero sviluppato il diabete.
Da allora, il gruppo di Bell e quello di Phillippe Froguel, l'Institute Pasteur di Lille, ed altri hanno identificato altri geni causa del diabete. Nel 1992 hanno identificato un gene specifico (per l'enzima glucochinasi), il MODY2. Nel 1995 hanno tracciato la mappa del MODY3 in una regione specifica del cromosoma 12. La primavera scorsa, Bell e colleghi hanno tracciato la mappa di NIDDM1, il gene responsabile del diabete in una parte significativa della popolazione Messicana-Americana, in un'estremità del cromosoma 2.
In settembre, uno studio scandinavo ha indicato che il MODY3 potrebbe essere lo stesso gene del NIDDM2; differenti forme del gene, hanno affermato i ricercatori, potrebbero contribuire ad entrambi i tipi di NIDDM (del giovani e dell'adulto). Attualmente sono stati identificati sia il MODY1 che il MODY3.
Malgrado il vantaggio quinquennale nella ricerca del MODY1, il MODY3 è stato trovato per primo. È stato scoperto grazie alla grande forza e all'esame scrupoloso di ogni gene all'interno della regione designata, uno sforzo condotto da Kazuya Yamagata, M.D., all'Università di Chicago, e di Roger D. Cox, Ph.D., Wellcome Trust Centre for Human Genetics. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti di famiglie MODY3 mostravano una mutazione nel gene dell'Hepatocyte Nuclear Factor 1 alpha (HNF-1-alpha), mentre gli individui sani avevano copie normali dello stesso gene.
Alcuni giovani soggetti sani appartenenti a queste famiglie avevano ugualmente ereditato il gene mutante. Ci si aspetta che sviluppino il diabete in un prossimo futuro.
La scoperta del MODY3 ha condotto rapidamente alla scoperta del MODY1, un gene funzionalmente correlato conosciuto come HNF-4-alpha, di cui è stata disegnata la mappa nella regione MODY1 del cromosoma 20 da Markus Stoffel, M.D., della Rockefeller University, collaboratore nella ricerca del MODY1 fin dal 1991. Una delle funzioni del HNF-4-alpha (MODY1) è quella di regolare l'espressione del HNF-1-alpha (MODY3).
Sia l'HNF-1-alpha che l'HNF-4-alpha sono parte di una sequenza regolativa, prima identificata nelle cellule del fegato ma presente anche in altre cellule incluse quelle dei reni e dell'intestino. Questa sequenza non era stata considerata importante nelle cellule del pancreas che secernono l'insulina ed era stato trascurato nella ricerca genetica sul diabete.
Ci sono altri geni in questa sequenza oltre all'HNF-1-alpha e l'HNF-4-alpha. I geni di questa famiglia sono diventati i principali candidati per altre forme di MODY anche come il comune diabete dell'adulto NIDDM.
Le scoperte hanno stimolato anche la ricerca di una sostanza che potrebbe aumentare l'espressione di alcuni di questi geni.
“Molti fattori di trascrizione rispondono ad atre proteine che innescano una maggiore attività” afferma Bell. “L'identificazione di questo segnale biochimico potrebbe condurre a nuovi approcci per trattare il diabete”.
Secondo le stime attuali, il NIDDM colpisce circa 100 milioni di persone nel mondo, inclusi 15 milioni negli Stati Uniti, dove esso risulta essere la settima maggior causa di morte. Secondo il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, il costo diretto delle cure mediche per le persone affette da diabete supera i 45 bilioni di dollari, oltre ad altri 47 bilion dovuti all'invalidità e alla morte prematura. Vengono diagnosticati circa 2000 nuovi casi ogni giorno solo negli U.S., per un totale di 625.000 ogni anno.
Un sostegno a questo progetto proviene dal Sistema Sanitario Pubblico americano, il Wellcome Trust, la Bristol-Meyers Squibb, la Juvenile Diabetes Foundation International, la Blum-Kovler Foundation, il Pew Charitable Trust, l'Irma T. Hirschl Trust, i Ministeri dell'Educazione, delle Scienze e della Cultura giapponesi, Il Ministero della Ricerca francese, l'Unione Europea e la British Diabetic Association.
Tratto da: "Surprise finding opens new avenues of diabetes research, clinical intervention", The University of Chicago Hospital & Health System
Data ultimo aggiornamento: Mer, 2 Maggio 1999 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_82.html
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