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Una patogenesi da approfondire
Diabete 1
virus in lizzaAzione su substrato genetico
di Marco Songini
Diabetologia tra due millenni. Tra i temi di punta della ricerca per quel che riguarda la forma autoimmune (diabete tipo 1 insulinodipendente, Iddm) non ci sono più dubbi: un ruolo di spicco spetta alla determinazione dei fattori ambientali che, agendo sulla predisposizione genetica, determinano la comparsa clinica di malattia. Infatti la correlazione tra questi due eventi è ormai accettata e dimostrata dalla scarsa concordanza per l'Iddm tra gemelli omozigoti, che non supera il 40-50 per cento. Tra i fattori ambientali virus e alimentazione, singolarmente o forse interagenti, sono i candidati ora più probabili. Su questi binari procederà infatti, a meno di clamorose variazioni di rotta, la ricerca prossima ventura.
Per quanto riguarda la predisposizione genetica, due sono oggi gli aplotipi di classe II Hla maggiormente coinvolti: il Dr3-Dq2 e il Dr4-Dq3. Altri loci, all'interno e all'esterno della regione Hla, concorrono alla suscettibilità alla malattia. Sono inoltre note associazioni stagionali tra nuovi casi di Iddm Dr3 ed epidemie di enterovirus; ancora in nuovi casi Dr3 esistono evidenze sierologiche di infezioni recenti da Coxsackie B4.
Proprio ai virus, del resto, è stato attribuito un ruolo sia induttivo sia preventivo. Nel primo caso si citano soprattutto la rosolia e i Coxsackie B (i B4 scatenano un diabete di tipo 1 nell'animale), dato non soltanto l'andamento stagionale delle nuove diagnosi di malattia, con un picco nel periodo autunno-inverno freddo umido, ma anche il frequente rilievo di epidemie virali correlate con picchi di incidenza del diabete di tipo 1. Il caso più evidente di possibile associazione virus-diabete è stato segnalato in letteratura: una coltura positiva per Coxsackie B4 di pancreas autoptico da un bambino di dieci anni neodiagnosticato. La successiva inoculazione del virus isolato nel topo determinò necrosi delle cellule insulari (nelle quali venne ovviamente rilevato il virus) e diabete. Il dato non è stato però riconfermato in successivi studi su sezioni di pancreas autoptico di 29 soggetti neodiagnosticati, nelle quali si erano ricercati Cmv, Coxsackievirus B, parotite ed EBV. Altre osservazioni depongono a favore di un ruolo eziologico dei virus nello scatenamento dell'Iddm. Per esempio il lungo periodo prodromico della malattia, che si ritiene possa iniziare addirittura nel periodo intrauterino e che perciò non può sostenere l'ipotesi di un unico insulto virale acuto. Si ipotizza per esempio che forse già in gravidanza (caso della rosolia congenita e, probabilmente, degli enterovirus) il virus opereri una sensibilizzazione dell' organismo fetale (modificando in senso immunogeno un determinato antigene delle beta-cellule, o generando un superantigene indotto da retrovirus endogeni); un successivo evento o una catena di successivi eventi virali (soprattutto gli herpesvirus), od ormonali (come la pubertà), scatenerebbe infine la distruzione autoimmuune delle betacellule, in quanto aumenterebbe l'espressione dei superantigeni. Un secondo meccanismo opererebbe poi in senso citotossico diretto, successivo all'infezione delle beta-cellule da parte del virus stesso. Un terzo meccanismo precipitante sostenuto dai virus è infine quello associato alla comparsa clinica della malattia, secondario probabilmente all'aumentata richiesta metabolica di insulina o all' aumentata produzione intrapancreatica di citochine virus indotta.
Per quanto riguarda specificamente i Coxsackie, inoltre, si sono recentemente ipotizzate sia una mimicria molecolare tra un antigene virale e la Gad beta-cellulare pancreatica, sia una somiglianza molecolare tra componenti del Coxsackie B4 e della betacellula con l'albumina sierica bovina, di cui si sta verificando il possibile ruolo eziologico nell'Iddm./P>
In modelli animali (topo Nod), peraltro, alcuni stipiti virali (virus attenuati EMC-B della coriomeningite linfocitica, proteine retrovirali, virus dell'epatite murina) possono prevenire o ritardare la comparsa del diabete, probabilmente modificando il rapporto dei sottotipi T linfocitari, o riducendo la penetranza dei geni di suscettibilità. Nei ratti BB resistenti al diabete, invece, l'esposizione a parvovirus è in grado di scatenare insulite e Iddm.
In conclusione, quindi, per quanto riguarda i possibili ruoli dei virus nell'eziopatogenesi dell'Iddm molto resta da chiarire. Alla luce del loro possibile ruolo scatenante o contributivo al processo autoimmune, è di valutare se un ruolo eziologico indipendente; e questo soprattutto nell'uomo, visto che la gran parte dei modelli di studio delle relazioni tra virus e Iddm è di tipo animale. Soltanto così si potrà ipotizzare una prevenzione della quota di malattia riconducibile a virus, tramite vaccinazione dei soggetti geneticamente predisposti.
Marco Songini
Dipartimento di Medicina interna
A.O. “G.Brotzu”, Cagliari
Tratto da: Giornale del Medico, Anno XV, n.2, lunedì 25 gennaio 1999
Data ultimo aggiornamento: Mer, 24 Febbraio 1999 6:00.00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_68.html
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