Insulinoterapia: una storia quasi secolare
Marco Songini
Azienda Ospedaliera “G. Brotzu” - Cagliari
Unità di Diabetologia Adolescenziale
Dipartimento di Medicina Interna
Negli ultimi anni almeno dai 300 ai 400 lavori sono stati pubblicati annualmente sull'argomento della terapia insulinica ed il loro numero è in costante aumento. Questo spettacolare dato sottolinea quanto sia ancora da definire e ridefinire il corretto approccio al suo utilizzo nella terapia del diabete mellito. Tutto inizia meno di un secolo fa (esattamente 76 anni fa) a seguito delle osservazioni precedenti di vari Autori - intuizione del ruolo del pancreas da parte di Minkowski e von Mering nel 1889, successivi esperimenti su estratti di pancreas di Zueler, Scott e Paulesco - che portarono infine Mc Leod, Banting, Best e Collip dapprima all'isolamento dell'insulina ed infine alla sua prima utilizzazione nell'uomo affetto da diabete di tipo 1 (11 gennaio 1922). Dopo la sua prima commercializzazione, le nostre conoscenze sulle proprietà chimico-fisiche e gli effetti biologici dell'insulina sono enormemente aumentate mentre gli studi biochimici si orientarono verso l'ottenimento di insuline più pure e di insuline ad azione prolungata. Questi studi hanno permesso di ottenere delle insuline ad azione prolungata: la combinazione dell'insulina alla protamina (1935), la combinazione dell'insulina-protamina allo zinco (PZI, 1936), la preparazione dell'insulina neutra protamina (NPH, 1946) o di insulina cristallizata senza protamina in presenza di zinco (Lenta, 1960 con le “cugine” ultralenta e semilenta). La produzione di insuline più pure e meno antigeniche ha portato alle insuline monopicco (senza la proinsulina e proteine non insuliniche) e monocomponenti (senza la desamino-insulina e l'arginina-insulina) riducendo così le impurità residue sino a solo 50 parti per milione. Successivamente la messa a punto di insuline identiche nella loro struttura proteica all'insulina umana grazie alle moderne tecniche di ingegneria genetica con bassissimo effetto antigenico e con meno di 10 parti per milione di “impurità”. La possibilità quindi di disporre di miscele stabili e senza problemi di carenza di sorgenti animali. Negli ultimi anni infine il rapido sviluppo dell'armamento terapeutico (farmacologico e non) unitamente ad una progressiva comprensione della malattia si sono succedute ad un ritmo talmente accellerato da portare, a volte, anche a ragion veduta, a modifiche sostanziali del management, mentre altre volte, senza che le condizioni oggettive lo giustificassero, si è corso il rischio di accettare il “nuovo” non come allargamento delle opzioni disponibili, ma come superamento tout court del “vecchio”. Ecco allora il susseguirsi di “mode” effimere in ragione della rapida affermazione e dell'altrettanto rapido declino originati da un legittimo aumento della richiesta di salute: che tale richiesta non possa esser fuorviata dal crescente peso medianico della divulgazione scientifica sul largo pubblico è altra questione (e Di Bella ne rappresenta l'esempio più ultimo). Ricordiamo inoltre l'iniziale successo delle insuline ad azione ritardata per l'ottimale insulinizzazione di base che nel tempo hanno mostrato tutti i loro limiti di assorbimento e di relativa copertura, l'entusiasmo per i microinfusori (CSII) prima che ne fossero con più chiarezza definiti vantaggi e limiti. Alla luce di quanto detto, certo è che l'introduzione del primo analogo dell'insulina regolare (lispro), caratterizzato dal rapido assorbimento della molecola con conseguente immediato effetto ipoglicemizzante, dei nuovi dispositivi a penna per la somministrazione (praticamente indolore con le nuove generazioni di “microaghi”) sempre più facilitata di insulina ed il sempre continuo perfezionamento e la miniaturizzazione dei dispositivi per l'automonitoraggio domiciliare della glicemia hanno ridato slancio alla rivisitazione della strategia e della tattica della terapia insulinica. Quest'ultima infatti, nata ai suoi albori per salvare la vita dei soggetti affetti dalla chetoacidosi del diabete insulinodipendente (funzione quoad vitam), si è poi sempre di più andata razionalizzandosi nel tentativo di instaurare uno schema di trattamento insulinico che riproduca per quanto possibile fedelmente il pattern fisiologico (evolvendo dalla terapia convenzionale a quella intensiva) e prevenire così le complicanze croniche della malattia al fine di ridurre pertanto la morbilità e la mortalità a lungo termine del diabete (funzione quoad valetudinem). Il progresso notevole nel campo dell'insulinoterapia del diabete è certamente frutto consequenziale dei numerosi altri obiettivi che la ricerca diabetologica nel suo complesso, di base e clinica, ha compiuto negli ultimi vent'anni: si pensi al diabete gestazionale, alla prevenzione delle complicanze microvascolari, allo screening ed alla diagnosi, anche alla possibile luce delle ultime linee guida dell'ADA ancora al vaglio, prima di una loro generale diffusione, da parte dell'OMS.
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| Fig. 1 - Incidenza cumulativa dei cambiamenti sostanziali riscontrati in pazienti retinopatici con IDDM, sottoposti ad una terapia intensiva o convenzionale |
Tra i più importanti risultati degli ultimi anni sicuramente, soprattutto per le dimensioni del campione esaminato, quelli del 1983 dell'importante studio prospettico americano DCCT (Diabetes Control Complication Trial) oramai universalmente conosciuti - e possiamo tranquillamente aggiungere senza dubbio anche la lunga esperienza precedente ed attuale della diabetologia italiana ed europea (Steno, Oslo, Stockolm, etc.) - hanno chiaramente dimostrato, si spera una volta per tutte, che il fattore responsabile principale nella patogenesi dell'origine e della progressione delle complicanze microvascolari croniche del diabete (il concetto ottenuto nel campione di 1441 pazienti di tipo 1 è probabilmente estensibile anche al tipo 2 e si attendono a questo proposito i risultati dell'UKPDS) è l'iperglicemia cronica e che nei diabetici di tipo 1 l'ottimizzazione del controllo metabolico, comunque ottenuto ed espresso da valori dell'emoglobina glicosilata (HbA1c) inferiori al 7-8%, è in grado di prevenire, e/o rallentare se già presenti, le complicanze croniche della malattia (fig. 1). Dati soglia simili di emoglobina glicosilata (8%) erano stati identificati anche negli altri studi prospettici europei. Il DCCT ha però sottolineato come la terapia insulinica intensiva (fig.2) - che prevede la somministrazione ottimizzata di insulina i.v. con microinfusori (CSII) o di regolare s.c. prima dei pasti principali e di insulina ritardata la sera (preferibilmente al momento di coricarsi) - rappresenta senza ombra di dubbio lo schema terapeutico più fisiologico che (se somministrato insieme ad un puntuale e corretto programma di educazione all'autogestione del paziente) consente di ottenere i migliori risultati in termini di attuazione pratica del buon controllo metabolico, espresso in termini di glicemie e di vallori di HbA1c. Purtuttavia, anche con l'utilizzo meticoloso di schemi insulinici intensivi, non si è riusciti, almeno nel DCCT, a normalizzare del tutto i valori di HbA1c e questo per diverse ragioni una delle più importanti certamente quella da ricercarsi nelle caratteristiche farmacocinetiche dell'insulina somministrata, sia essa regolare o lenta. Infatti, se il razionale degli schemi intensivi era ed è quello di mimare la dinamica insulino-glicemica del soggetto non diabetico - caratterizzata da aumenti rapidi e transitori in risposta ai pasti con successivo rapido ritorno a valori basali mantenuti costanti nelle 24 ore, con escursioni glicemiche massime dell'ordine dei 50-70 mg - in modo da mantenere la glicemia dei pazienti su valori sovrapponibili a quella dei soggetti normali, nella realtà quotidiana il profilo dell'azione temporale della insulina regolare iniettata, che non è in realtà immediatamente biodisponibile, determina un picco iniziale ritardato con possibile iperglicemia, e quindi con necessità di una somministrazione preprandiale di circa 45' (non sempre facilmente attuabile del paziente nella realtà quotidiana), e si protrae per alcune ore con conseguente rischio di ipoglicemie tardive (fig.3). Anche le insuline ritardo presentano numerose irregolarità nel loro assorbimento e difficilmente coprono il fabbisogno basale di insulina dell'intera giornata che è fondamentale per il mantenimento dell'euglicemia basale mattutina ed interprandiale non coperta dalle insuline rapide. un fattore importante nella variabilità dell'assorbimento è il particolare sito anatomico dove l'insulina viene iniettata: sappiamo infatti che la regolare viene assorbita più velocemente a livello della regione addominale ed in ordine decrescente, agli arti superiori, glutei mentre la zona più lenta (di circa 30' più lenta rispetto all'addome) ed irregolare appare la coscia.
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Schema classico
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| Fig. 2 - Lo schema classico della terapia insulinica intensiva prevede la somministrazione dell'insulina giornaliera in 4 punture: pronta prima di colazione, pranzo e cena e insulina intermedia (ISOFANO). Non si ritiene utile l'uso dell'insulina ultralenta, per la sua eccessiva variabilità di farmacocinetica |
Ma di primaria importanza per spiegare il profilo d'azione “non fisiologico” dell'insulina regolare e delle ritardate è il fenomeno secondario ai complessi processi chimici di assorbimento dell'insulina iniettata nel sottocute (fig.4). Per quanto riguarda l'insulina pronta regolare, la molecola insulinica monomerica attiva tende infatti a formare dimeri ed esameri nella soluzione della preparazione farmaceutica contenente tamponi e Zn. Una volta iniettata nel s.c., i monomeri che lentamente ivi si formano dalla depolimerizzazione, prima ancor di essere assorbiti nel torrente sanguigno (l'insulina salta il torrente linfatico), tendono ulteriormente a polimerizzare in dimeri ed esameri con conseguente ritardo nell'assorbimento al di là dei capillari nel torrente sanguigno dove in condizioni normali l'insulina arriva, per via portale, come monomero (80%) e dimero (20%). Dal che si evince che la riduzione della tendenza all'autoaggregazione della molecola insulinica, accellerandone l'assorbimento, avrebbe permesso di meglio mimare le caratteristiche farmacocinetiche dell'insulina secreta fisiologicamente dal pancreas normale.
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| Fig. 3 - Profilo d'azione teorico della insulina biosintetica umana regolare. |
L'osservazione che l'omologo del'insulina, l'insulin-like grouth factor (IGF-1), esiste come monomero ed è caratterizzato dalla presenza di lisina al residuo B28 e di prolina a quello B29, ha portato allo sviluppo della lispro (Lis B28, Pro B29), analogo dell'insulina caratterizzato dalla minore tendenza alla polimerizzazione ottenuta con l'inversione della sequenza naturale degli aminoacidi prolina e lisina. Grazie a ciò, la lispro forma esameri meno stabili in una soluzione contenente fenolo e Zn, così come avviene nelle preparazioni commerciali, con rapido assorbimento secondario alla rapida dissociazione amplificato dalla ridotta tendenza spontanea alla dimerizzazione (meno di 300 volte quella della insulina regolare) della molecola dell'analogo insulinico nel sottocutaneo. Ciò spiega le sue caratteristiche cliniche di rapido assorbimento e conseguente rapida azione ipoglicemizzante, pur se su base molare l'azione ipoglicemizzante della insulina regolare e della lispro sono uguali. Un particolare problema (che ha portato in tempi passati all'abbandono dell'analogo ASP-B10 per effetti oncogeni sul ratto) è quello della sua sicurezza d'impiego tenendo presente la possibile interazione con i recettori dei fattori di crescita che mediano importanti segnali metabolici per le cellule (effetto spillover dell'insulina per il recettore all'IGF1 con possibili teorici effetti oncogeni, aterogenici e nefrotossici) anche se recentemente è stato segnalato il possibile effetto benefico sui livelli di HbA1c in adolescenti diabetici con l'uso do IGF-1 ricombinante. L'affinità della lispro per i recettori all'IGF1 è molto bassa e comunque non di molto superiore a quella dell'insulina umana.
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| Fig. 4 - Tappe a cui va incontro l'insulina pronta prima di essere assorbita e che spiegano la necessità di anticiparne la somministrazione rispetto al pasto |
La maggior parte degli studi clinici correttamente condotti sino ad oggi riferiscono che l'attività ipoglicemizzante della lispro globalmente considerata è simile a quella della regolare: è ovviamente manifesta soprattutto in fase postprandiale, sia se si considerano in assoluto i valori glicemici sia se si considerano le escursioni glicemiche. Pertanto il rischio di ipoglicemia è anticipato dalle 3-12 ore dopo l'iniezione di regolare a 1-3 ore dopo l'iniezione di lispro (fig.5). La percezione di ipoglicemia e la secrezione degli ormoni controregolatori non sembrano esser differenti. La dose totale giornaliera di insulina rimane di massima identica nell'utilizzo della lispro rispetto all'uso della regolare, anche se recentemente pare che la dose totale di insulina che è necessario somministrare nei regimi con lispro sia aumentata. Inoltre, non si sono sino ad oggi riscontrate variazioni significative dei valori di emoglobina glicosilata tra i gruppi che assumevano insulina regolare rispetto a quelli con lispro seppur debba esser ricordato come variazioni anche dell'ordine dello 0,4-0,5%, come osservato negli studi sulla lispro, si traducono in una riduzione del rischio di microangiopatia del 20%, come calcolabile dai dati prospettici del DCTT. Solo nel caso dell'utilizzo dei microinfusori la lispro riusciva ad ottenere variazioni positive e significative dei valori di emoglobina glicosilata. Una possibile interpretazione di questa apparente discrepanza potrebbe essere quella relativa al particolare stato di insulinosecrezione endogena della casistica oggetto degli studi. Infatti, la durata d'azione particolarmente breve della lispro, con il precoce waning della stessa nella fase postprandiale tardiva, comporta un rischio frequente di iperglicemie tardive preprandiali con valori delle stesse, nei soggetti insulinodeficenti completi quali p.e. i diabetici di tipo 1 di lunga durata, così elevati da “controbilanciare” il vantaggio della fase postprandiale con valori medi (vedi HbA1c) praticamente immodificati rispetto all'uso della regolare tradizionale. Vale a questo punto sottolineare come oggi l'obiettivo ideale della terapia intensiva, la normalizzazione delle fluttuazioni glicemiche diurne, è praticamente impossibile, mentre invece, una volta garantiti buoni livelli di HbA1c, è accettabile la ottimizzazione delle glicemie preprandiali (tanto che spesso non vengono più consigliati i controlli postprandiali se non in caso di franche iperglicemie). Ecco perché molti autori hanno ipotizzato l'uso ideale e ottimale della lispro nei soli diabetici di tipo 1 all'esordio con residua secrezione o nei diabetici di tipo 2 non in failure, entrambi i gruppi caratterizzati dalla persistenza in circolo di livelli vicini a quelli fisiologici di insulina endogena nelle fasi interprandiali. Ecco anche perché la necessità quasi assoluta di miscelare più volte piccole quantità di NPH con la lispro nell'uso quotidiano dei diabetici di tipo 1 (alcuni autori americani, p.e. Shade, sono arrivati a consigliare anche la miscelazione di regolare con lispro al fine di una sofisticata temporizzazione del profilo dinamico ipoglicemizzante della terapia insulinica preprandiale) per ovviare all'inconveniente e prolungare così l'azione ipoglicemizzante a spese di una modesta riduzione del picco ipoglicemizzante postprandiale. È bene sottolineare come il fenomeno della risalita tardiva della gicemia sia stata ed è spesso presente, seppur di minore intensità, anche con l'utilizzo della regolare e soprattutto nei paesi con stile di vita ed alimentazione mediterranei caratterizzati da una colazione leggera e da lunghi intervalli tra i due pasti principali.
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| Fig. 5 |
Ciò potrebbe tradursi (come recentemente descritto in un gruppo di adolescenti greci) in una iniziale normo-ipoglicemia postprandiale precoce (per eccesso del picco insulinico), seguita da iperglicemia 2 ore dopo il pasto (allorché è massimale l'assorbimento dei carboidrati complessi con fibre).
Il problema nel diabetico tipo 1 non è stato completamente risolto neanche con l'introduzione delle attuali miscele precostituite, tutte caratterizzate da uno sfavorevole rapporto regolare/NPH (<1). In ogni caso, dagli studi clinici sino ad ora condotti risulterebbe come al massimo si è riusciti ad abbassare, con l'utilizzo combinato della lispro con la NPH, i valori di HbA1c dello 0,4-0,5%. Un altro vantaggio nell'utilizzo della lispro segnalato nei vari studi è il minor rischio di ipoglicemie tardive postprandiali, frequente però soprattutto in quei casi in cui la somministrazione della regolare non è temporizzata (timing, anch'esso fattore importante nell'ottimizzazione del controllo metabolico del diabetico) sufficientemente prima dell'inizio del pasto anche in accordo con la particolare glicemia del momento con possibilità di iperglicemia postprandiale e che spesso comporta un conseguente sovradosaggio insulinico. Per quanto riguarda l'uso della lispro ed il controllo notturno della glicemia, recenti dati suggeriscono come il suo utilizzo prima della cena riduca sì il rischio di ipoglicemie notturne - e possa rappresentare un vantaggio da questo punto di vista in pazienti proni alle ipoglicemie notturne - al prezzo però di iperglicemia ed iperketonemia (quest'ultima presente solo nel caso dell'utilizzo serale della lispro) nella prima fase della notte (dalle ore 24 alle 4) secondaria al precoce waning della lispro senza con ciò modificare nel suo complesso il grado di controllo metabolico. Di conseguenza aumentava la necessità di incrementare la dose di insulina ritardo somministrata al momento di coricarsi per garantire un'adeguata insulinizzazione basale notturna.
| Pazienti ben addestrati di tipo 1 di nuova diagnosi con secrezione residua, ridotta compliance, fluttuazioni postprandiali della glicemia e tendenza all'ipoglicemia tardiva Pazienti di tipo 2 con prevalente deficit secretorio postprandiale non eccessivamente anziani N.B. - Nei pazienti in buon controllo non è indicato il passaggio alla lispro |
| Fig. 6 - Pazienti candidati all'impiego dell'insulina lispro |
Per quanto riguarda il timing della somministrazione della lispro, nella maggioranza degli studi condotti si suggerisce l'uso della lispro nel periodo dei 15' preprandiali (rispetto ai 45' consigliati per la regolare od al massimo immediatamente prima del pasto, limitando l'eventuale somministrazione post-prandiale a casi selezionati (p.e. pazienti ospedalizzati, neonati od anziani, tutti caratterizzati dalla variabilità ed imprevedibilità dell'assunzione del pasto) o allorquando il pasto è ricco di grassi solidi per ridurre il rischio di ipoglicemia precoce postprandiale. Certamente, in considerazione del fatto che l'alimentazione “mediterranea” oggi ampiamente consigliata ai diabetici è ricca di carboidrati complessi e fibre, gli studi clinici concludono per la necessità ottimale di una somministrazione prima del pasto che deve essere opportunamente temporizzata a seconda della glicemia preprandiale. Ciò rende conto del fatto che anche con la lispro, come del resto avviene anche nel caso della regolare, se presente iperglicemia al momento della somministrazione di insulina prima del pasto, l'intervallo di tempo che precede l'assunzione del cibo deve consequenzialmente allargarsi eventualmente sino ai 30' o 45' e si consiglia di non iniziare comunque il pasto se la glicemia non è scesa a valori intorno ai 180 mg%. Si consiglia inoltre, a differenza dei casi con uso della regolare, di controllare la glicemia a 90' dal pasto per la possibilità di eventuale ipoglicemia postprandiale. Un altro vantaggio teorico della lispro, non ancora dimostrato clinicamente, potrebbe essere quello di una minore avidità per gli anticorpi antiinsulina ed essere pertanto terapeuticamente utile nei casi di insulinoresistenza provocata da questa classe di anticorpi. Certamente la qualità di vita ipotizzabile nei pazienti che utilizzano la lispro risulterebbe migliorata in termini di libertà dalla possibilità di poter ridurre la fase preprandiale di attesa dall'iniezione anche se, nel caso dei pazienti che praticano la terapia intensiva con penne come p.e. i giovani e che teoricamente potrebbero maggiormente beneficiarne, si attende una possibile introduzione delle penne che permettano la somministrazione di miscele estemporanee lispro/NPH con rapporto >1 (a differenza di quelle precostituite attualmente in commercio con regolare/NPH tutte<1), in quanto per ora le miscele precostituite con lispro sono risultate instabili. Ciò eliminerebbe il grosso inconveniente della miscelazione manuale con siringa così poco gradita dagli adolescenti, caratterizzati da un tipo di vita ed alimentazione poco riproducibile (sono i tipici pazienti che non possono o vogliono prevedere esattamente l'orario e l'entità dei loro pasti) che si avvale grandemente della praticità della somministrazione multipla di insulina in cartuccia con iniettore a penna. Spesso, in questa fascia d'età lo svantaggio dell'utilizzo della siringa può superare i vantaggi della riduzione del timing.
| INDICAZIONI: MODELLI TERAPEUTICI | OBIETTIVI METABOLICI REALISTICI: PROFILO TEORICO |
| SCHEMA CLASSICO Lo schema classico della terapia insulinica prevede la somministrazione dell'insulina giornaliera in 4 punture: prima di colazione, pranzo e cena insulina pronta, dopo cena insulina intermedia (ISOFANO) | |
| Schema classico | |
| Fig. 7 - Terapia insulinica intensiva | |
Risulta ancora non ben definito l'eventuale effetto teratogeno della lispro recentemente segnalato in letteratura che ne sconsiglia l'uso in gravidanza. Inoltre, non è consigliato il suo uso nelle terapie infusionali i.v. e nella correzione della chetoacidosi.
| L'insulina intermedia (ISOFANO) oltre che prima di andare a letto può essere somministrata, in piccole dosi prima della colazione, unitamente all'insuina pronta. Questo schema trova giustificazione quando i valori preprandiali persistono elevati e/o quando la distanza tra prima colazione e pranzo è tale da non essere completamente controllata dalla sola somministrazione di insulina regolare | |
| Schema |  |
| Questo schema è consigliato quando i valori glicemici prima di cena persistono elevati (prolungato lasso di tempo tra pranzo e cena) | |
| Schema |  |
| Fig. 8 - Altri modelli di terapia insulinica intensiva | |
Alla luce della documentazione clinica attualmente disponibile, l'analogo dell'insulina regolare (lispro), frutto di una geniale ed innoqua trasposizione di due soli amminoacidi della molecola, rappresenta un importante nuovo strumento terapeutico nelle mani del diabetologo che vuole ottimizzare il controllo metabolico e migliorare la qualità della vita dei suoi pazienti ricordando che in tutti quelli in controllo ottimale con le terapie attuali non è giustificabile il passaggio tout-court alla lispro. Nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 la lispro risulterà particolarmente vantaggiosa in tutti quelli ove, esaurito il lungo percorso dell'educazione all'autogestione, sia presente una ridotta compliance con ampie fluttuazioni postprandiali della glicemia e tendenza all'ipoglicemia iatrogena tardiva.
Nel caso dei diabetici di tipo 2, spesso obeso, l'analogo rappresenta almeno teoricamente lo strumento terapeutico ideale per la precoce correzione dell'iniziale difetto secretorio postprandiale di questa forma di diabete - senza rischio di iperglicemie ed iperinsulinemie tardive che perpetuano il ciclo insulinoresistenza-obesità - stante la secrezione basale mantenuta. Da preferire quindi, almeno teoricamente, soprattutto nelle forme di diabete tipo 2 non in failure nelle quali invece il marcato deficit beta-cellulare non supporta spesso neanche l'insulinizzazione fisiologica interprandiale e dove risulta indispensabile ripristinare anche livelli adeguati di insulinizzazione basale.
| Il razionale della terapia associata punta ad ottenere, attraverso la somministrazione insulinica bed time, una caduta dell'insulino-resistenza epatica e quindi un controllo dell'iperglicemia mattutina; di contro gli I.O. ai pasti potenziano la risposta beta-cellulare ai vari nutrienti e sensibilizzano i tessuti periferici all'azione dell'insulina Ipoglicemizzanti orali prima dei pasti+insulina intermedia (oppure lenta) (0,2-0,3 UI/Kg) prima di andare a letto. |
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| Fig. 9 - Terapia intensiva (insulina+ipoglicemizzanti orali) nel diabete tipo 2 |
In sintesi, una grossa novità seppur non ancora una rivoluzione alla luce della ancora insoddisfatta necessità primaria di una ottimale insulinizzazione basale dei nostri pazienti insulinodipendenti.
Le indicazioni finali alla terapia insulinica nel diabetico di tipo 1 si possono riassumere a nostro avviso, più che nel concetto attuale di “intensiva” o “non intensiva”, nella “razionalità” della terapia stessa da applicarsi in tutti i soggetti diabetici, ovviamente con gradazioni differenti da caso a caso, e volta a mimare il più possibile la secrezione insulinica del soggetto normale, somministrando pertanto insulina pronta ai pasti, eventualmente miscelata con insulina ritardata, per fronteggiare l'iperglicemia postprandiale (e ridurre il rischio di ipoglicemie tardive spesso dovute alla eccessiva insulinizzazione interprandiale) ed insulina ad azione ritardata la sera per coprire il fabbisogno insulinico notturno ed assicurare la normoglicemia mattutina a sua volta innescatrice della buona risposta alle regolari preprandiali successive. Questo approccio trova ovviamente principale indicazione nei pazienti affetti da diabete tipo 1 di nuova e recente insorgenza senza complicanze o con complicanze in fase iniziale, in gravidanza ed in generale in tutte le situazioni di emergenza (p.e. ospedalizzazione ed interventi chirurgici). Ma lo stesso razionale può esser applicato con successo anche nel diabetico con complicanze, proprio perché è proprio lì che con uno schema più “fisiologico” opportunamente instaurato possiamo ridurre significativamente l'alto rischio di ipoglicemie che tali pazienti presentano quando trattati con schemi non “razionali”. Saranno diversi piuttosto, in quest'ultimo gruppo di soggetti con complicanze, i “targets” glicemici che si differenziano verso l'alto rispetto al primo gruppo, dove sono volti alla prevenzione primaria delle complicanze, per ridurre il rischio di ipoglicemie ma resta pur sempre valido l'approccio “fisiologico” della somministrazione multipla di insulina preprandiale e bedtime.
| INDICAZIONI:Pazienti nei quali lo schema bed time non controlla elevate e persistenti iperglicemie postprandiali MODELLI TERAPEUTICI | OBIETTIVI METABOLICI REALISTICI: PROFILO TEORICO |
| In questi pazienti, con espressione di marcato deficit beta-cellulare (LADA?), non c'è giustificazione alcuna a prolungare l'uso di ipoglicemizzanti orali. Lo schema "ideale" è quello a 4 iniezioni ispirato alla terapia del tipo 1 | |
| Schema classico | |
| Fig. 10 - Terapia insulinica nel diabete tipo 2 | |
Questo approccio “razionale” va applicato anche nel caso della terapia insulinica del diabetico di tipo 2 anche se deve ovviamente tener conto della complessità fisiopatologica e variabilità clinica tipiche di questa forma di diabete. Infatti, secondo recenti dati della letteratura, circa un terzo dei diabetici attualmente inquadrati come tipo 2 sono in realtà affetti da diabete di tipo 1 a insorgenza tardiva e lenta evoluzione, ed in questi pazienti, con espressione di marcato deficit beta cellulare, non c'è giustificazione alcuna a prolungare l'utilizzo di ipoglicemizzanti orali mentre lo schema “razionale” è quello ispirato alla terapia con 4 iniezioni del tipo 1. Negli altri pazienti realmente di tipo 2, in sovrappeso ed insulinoresistenti, in insoddisfacente controllo metabolico con la terapia dietetica ed orale, la somministrazione di insulina bedtime associata con gli ipoglicemizzanti orali ai pasti comporta una marcata riduzione della gluconeogenesi epatica e quindi un controllo dell'iperglicemia mattutina con potenziamento della stessa azione ipoglicemizzante dei farmaci orali.
| Un controllo meno rigido trova giustificazione sia perché si rivolge ad una popolazione anziana nella quale i fenomeni ipoglicemici sono mal tollerati, sia perché non finalizzata alla prevenzione delle complicanze spesso già strutturate. La quantità di pronta alla sera varia in relazione all'abbondanza del pasto | |
| Schema classico |  |
| Fig. 11 - Terapia insulinica a tre iniezioni | |
L'insulina è forse l'unica preparazione farmacologica somministrata sin dalla sua scoperta nello stesso modo, cioè per via sottocutanea o intravenosa. All'orizzonte, nonostante i tentativi fatti di somministrare insulina tramite la via nasale, intestinale, vaginale, rettale, intrapolmonare, le difficoltà intrinseche nella sua natura di relativamente grossa molecola proteica hanno rappresentato sino ad ora un ostacolo praticamente insormontabile nell'ottenere risultati soddisfacenti e riproducibili con le altre vie di somministrazione rispetto alla attuale via sottocutanea. Se una speranza c'è, essa risiede in un nuovo approccio più radicale nella costruzione con computer altamente sofisticati di molecole non peptidiche in grado di attivare i recettori insulinici. Tuttavia rimarrebbero ancora insoluti problemi quali la riproduzione dei picchi fisiologici postprandiali cibo dipendenti e il mantenimento della insulinizzazione basale interprandiale variabile in accordo con il particolare stato fisiologico di attività fisica o nictemerale.
| INDICAZIONI:Pazienti con modesto fabbisogno di insulina esogena con controindicazioni all'uso di ipo-orali MODELLI TERAPEUTICI | |
| Un esempio è costituito da pazienti diabetici epatopatici o nefropatici cronici in cui è sconsigliato l'uso di ipoglicemizzanti orali e la sola dieta è insufficiente per il controllo metabolico | |
| Schema |  |
| Fig. 12 - Terapia insulinica a una iniezione | |
Bibliografia
Howey Daniel C, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR. [Lys (B28), Pro (B29)]-Human insulin. A rapidly absorbed analogue of human insulin. Diabetes 1994;43:396-402.
Pampanelli S, Torlone E, Lalli C, Del Sindaco P, Ciofetta M, Lepore M et al. Improved postprandial metabolic control after subcutaneous injection of a short-acting insulin analog in IDDM of short duration with residual pancreatic B-cell function. Diabetes Care 1995:18.
Pfutzner A, Kustner E, Forst T, Schulze-Schleppinghoff B, Trautmann ME, Haslbeck M et al. On Behalf of the German Insulin Lispro/IDDM study group. intensive insulin therapy with insulin lispro in patients with type 1 diabetes reduces the frequency of hypoglicemic episodes. Exp Clin Endocrinol 1996;104:25-30.
Wilde MI, McTavish D. Insulin lispro. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the Management of diabetes mellitus. Drugs 1997;54:597-614.
Holleman F, Hoekstra JBL. Insulin lispro. N Engl J Med 1997;337:176-83.
Barnett AH, Owens DR. Insulin analogues. Lancet 1997;349:47-51.
Johannesen J, Petersen KF, Berger M, Binder C. New insulins and other possible therapeutic approaches. Diabetologia 1997;40:89-93.
Janssen MMJ, Casteleijn S, Devillè V, Popp-Snijders C, Roach P, Heine RJ. Nighttime insulin kinetics and glycemic control in type 1 diabetes patients following administration of an intermediate-acting lispro preparation. Diabetes Care 1997;20:1870-3.
Baker A, Ahmed E, Home PD. The effect of the insulin analog lispro on nighttime blood glucose control in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998;21:26-31.
Strachan MWJ, Frier BM. Optimal time of administration of insulin lispro. Diabetes Care 1998;21:26-31.
Diamond T, Kormas N. Possible adverse fetal effect of insulin lispro. N Engl J Med 1997;337:1009-10.
Acerini CL, Patton CM, Savage MO, Kernell A, Westphal O, Dunger DB. Randomised placebo-controlled trial of human recombinant insulin-like growth factor I plus intensive insulin therapy in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350:1199-204.
Leslie RDG, Pozzilli P. Type I diabetes masquerading as type II diabetes. Diabetes Care 1994;17:1214-9.
Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Mackay IR. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes 1993;42:359-62.
Bartsocas CS. A word of caution on the use of Lispro. Diabetes Care 1998;21:462.
Schernthaner G, Wein W, Sandholzer K, Equiluz-Bruck S, Bates PC, Birkett MA. Postprandial Insulin Lispro. A new therapeutic option for type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998;21:570-3.
Tratto da: "Minerva Endocrinologica", Vol.23, Suppl.1 al N.2, giugno 1998
Data ultimo aggiornamento: Gio, 5 Novembre 1998 6:00.00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_61.html
