Troglitazone:
sospesa la vendita nel Regno Unito, sotto controllo negli Stati Uniti

Martedì, 2 Dicembre 1997
La FDA rinforza le avvertenze sul farmaco antidiabete

WASHINGTON (Reuters) - Lunedì la Food and Drug Administration (FDA) ha affermato (1) che i pazienti che assumono Rezulin, un nuovo farmaco antidiabetico, dovrebbero essere monitorati con maggiore attenzione in quanto vi sono state segnalazioni di danni al fegato.
Le raccomandazioni sull'uso del farmaco, genericamente conosciuto come troglitazone, si sono rese necessarie a seguito di rapporti medici secondo i quali alcune persone in trattamento col farmaco avrebbero sofferto di gravi disturbi al fegato e tre di loro sarebbero addirittura decedute.
"La FDA ha concluso che i livelli enzimatici del fegato dovrebbero essere misurati nei pazienti che fanno uso di Rezulin all'inizio della terapia, ogni mese per i primi sei mesi di trattamento, ogni altro mese per i successivi sei, e periodicamente nel periodo successivo," ha affermato la FDA.
Inoltre, l'informazione su un possibile danno al fegato dovrebe essere maggiormente risaltata sull'etichetta del farmaco, prodotto dalla Parker-Davis, una unità della Warner-Lambert Co, Continua la FDA.
"Questi atti, intrapresi con la piena collaborazione dei produttori di questo farmaco, sottolineano, per gli operatori sanitari e per i pazienti, l'importanza di un attento monitoraggio dei pazienti che assumono Rezulin per assicurarsi che essi la usino nel modo più sicuro", dice ancora la FDA.
La FDA afferma che circa 600.000 pazienti negli Stati Uniti e 200.000 in Giappone hanno preso Rezulin, prescritta con insulina o droghe più vecchie come le sulfoniluree ai pazienti i cui livelli di glicemia non risultavano ben controllati con gli altri trattamenti.
Il 3 novembre la FDA aveva già annunciato il pericolo di danni al fegato, dopo aver ricevuto rapporti su 35 casi di danni al fegato, inclusi danni gravi che avevano causato un trapianto di fegato e la morte di un'altra persona.
"A quel tempo la FDA chiese nuove segnalazioni di eventi avversi aggiuntivi associati con l'uso di Rezulin, e l'agenzia ha ricevuto un totale di circa 150 casi di eventi avversi, inclusi tre casi di morte per crisi epatiche collegabili all'uso di Rezulin in Giappone", continua la FDA.
Circa il 2% dei pazienti che usano il farmaco hanno mostrato un aumento di certi enzimi epatici nel sangue, possibile indizio di danno al fegato.
"Benché la FDA monitorizzerà con attenzione e valuterà tali dati sui problemi al fegato associati a Rezulin, al presente l'agenzia continua a verificare il maggior peso dei benefici rispetto ai rischi di un trattamento con Rezulin appropriatamente selezionato e monitorato sui pazienti con diabete tipo 2", continua.
La Warner racconta di un brusco calo dopo che la compagnia ha detto che vorrebbe modificare l'etichetta del farmaco.
Il fatto è stato esaltato quando la Glaxo Wellcome Plc, che produce e commercializza il farmaco nel Regno Unito sotto il nome di Romozin, lunedì ha detto che ha sospeso subito la vendita del farmaco in attesa di rivedere i dati sulla sua sicurezza.
La Glaxo ha anche annunciato di aver ritirato la sua richiesta di licenza alla Commissione Europea per la vendita del farmaco nel resto dell'Europa.


Rafforzata la classificazione e il controllo dei pazienti per il Rezulin

FDA Talk Paper, 1 Dicembre 1997:
La Food and Drug Administration americana ha oggi annunciato che i pazienti che fanno uso di del farmaco antidiabetico Rezulin (troglitazone) dovrebbero essere controllati più frequentemente per alcuni indizi di danno al fegato. Inoltre, dovrebbero essere rese più evidenti le avvertenze sulla potenziale tossicità del farmaco sull'etichetta.
Queste azioni, intraprese con la piena collaborazione dei produttori di questo farmaco, rimarcano, per chi provvede alla cura e per i pazienti stessi l'importanza di controllare i pazienti che assumono Rezulin per assicurarsi che essi la usano nel modo migliore.
Rezulin è usato in combinazione con insulina o sulfonilurea in pazienti con diabete tipo 2 (diabete mellito dell'adulto) i cui livelli di glicemia non risultano adeguatamente controllati da queste altre singole terapie.
Il 3 Novembre, la FDA e i produttori del farmaco hanno annuciato modifiche nelle informazioni sulla prescrizione del Rezulin, inclusa una nuova avvertenza e raccomandazione di controllare la funzione epatica. Nel fare questi cambiamenti, la FDA era a conoscenza di circa 35 rapporti di danno al fegato (dopo la commercializzazione) tra pazienti americani e giapponesi che facevano uso di Rezulin, inclusi crisi epatiche che hanno portato ad un trapianto ed a un decesso.
A quel tempo la FDA chiese nuovi rapporti su eventi avversi aggiuntivi associati con l'uso di Rezulin, e l'agenzia ha ricevuto segnalazioni di un totale di circa 150 casi di eventi avversi, incluse tre casi di morte per crisi epatiche collegabili all'uso di Rezulin in Giappone. Circa 600.000 pazienti negli Stati Uniti e 200.000 in Giappone sono stati trattati con questo farmaco. I decessi in Giappone sono occorsi in pazienti trattati prima che le etichette riportassero le più sostenute avvertenze e raccomandazioni di monitorare i livelli enzimatici del fegato avessero effetto anche là.
La FDA ha concluso che, nei pazienti che assumono Rezulin, i livelli degli enzimi epatici dovrebbero essere misurati all'inizio della terapia, ogni mese per i primi sei mesi, ogni altro mese nei successivi sei mesi, e periodicamente dopo. Inoltre, gli esami sulla funzione epatica dovrebbero essere eseguiti su ogni paziente sotto Rezulin che sviluppa sintomi di disfunzione epatica, come nausea, vomito, affaticamento, diminuizione dell'appetito, o urine scure e ittero. L'etichetta attuale del prodotto avvisa che i pazienti con significativo aumento del livello di questi enzimi devono sospendere la somministrazione del farmaco. Precedentemente, gli esami degli enzimi epatici erano raccomandati durante i primi due mesi di terapia e successivamente ogni tre mesi.
L'aumento del controllo dei pazienti che usano Rezulin è pensato per determinare quei pazienti in cui l'uso del farmaco può causare dei seri problemi di danno al fegato. La Warner-Lambert, produttrice del farmaco, nelle prossime settimane invierà una lettera ai medici americani per informarli di questi cambiamenti.
Durante gli studi del Rezulin sui pazienti prima dell'approvazione da parte dell'FDA, approssimativamente il 2% dei pazienti avevano accusato un aumento dei livelli enzimatici del fegato nel sangue. Tale aumento, che serve come merker di potenziali danni al fegato, era molto lieve, non associato a sintomi, e normalmente scompariva con la sospensione del farmaco.
Benché la FDA monitorizzerà con attenzione e valuterà tali dati sui problemi al fegato associati a Rezulin, al presente l'agenzia continua a verificare il maggior peso dei benefici rispetto ai rischi di un trattamento con Rezulin propriamente selezionato e monitorato sui pazienti con diabete tipo 2.
Il diabete di tipo 2 è una malattia seria che minaccia la vita di 18 milioni di Americani. È causa di malattie alle coronarie, cecità, e amputazione di arti. Un controllo adeguato della glicemia appare essere il modo più importante di prevenire queste complicazioni.


Cambiamenti nell'etichetta del Rezulin

FDA Talk Paper, 3 Novembre 1997:

Il produttore del farmaco antidiabetico Rezulin (troglitazone) ha modificato le informazioni di prescrizione per il prodotto ed ha aggiunto nuove avvertenze all'etichetta, in risposta a segnalazioni di danni al fegato associati con l'uso del farmaco.
Rezulin è usato in combinazione con insulina o sulfonilurea in pazienti con diabete di tipo 2 (diabete mellito dell'adulto) i cui livelli di glicemia non sono adeguatamente controllati da queste altre singole terapie.
Circa 500.000 pazienti negli Stati Uniti sono stati trattati con Rezulin da quando esso è entrato in commercio nel gennaio del 1997; di questi, circa 85.000 hanno preso il farmaco per sei mesi o più. Il 21 ottobre 1997, sono stati ricevuti 35 rapporti (dopo la sua commercializzazione) di danni al fegato di vario grado. Questi dati variano da livelli enzimatici della transaminasi epatica lievemente elevati a danni gravi al fegato che hanno portato ad un trapianto di fegato ed a un decesso. Il fatto che il farmaco era il solo responsabile di tutti questi casi di danni al fegato non fosse finora conosciuto, è dovuto alla confusione di fattori medici in alcuni dei casi riportati.
Basandosi su queste informazioni, la FDA e il produttore raccomandano che il livello del siero transaminase venga controllato routinariamente nei pazienti nei primi uno o due mesi di terapia con Rezulin, ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento, e periodicamene dopo. Inoltre, dovrebbero essere prescritti esami sulla funzione epatica a ogni paziente sotto Rezulin che mostra sintomi di disfunzione epatica, come nausea, vomito, dolori addominali, affaticamento, disappetenza, e urine scure. I pazienti sotto Rezulin che sviluppano ittero o i cui risultati di laboratorio indicano danni al fegato dovrebbero interrompere l'assunzione del farmaco.
Basandosi su prove cliniche, ci si può aspettare che circa il 2% dei pazienti sotto Rezulin debbano sospendere il trattamento per livelli enzimatici alti. Alcuni, forse, di questi pazienti andranno a sviluppare danni permanenti al fegato se il farmaco non verrà sospeso in tempo.
Le nuove informazioni prescrittive e le avvertenze mirano a fornire a medici e a pazienti le informazioni più recenti diponibili sui possibili rischi associati a Rezulin e le raccomandazioni per un uso sicuro del farmaco.
Gli operatori sanitari urge riportino ogni evento avverso correlato a Rezulin, specialmente quelli che suggeriscono un possibile danno al fegato, al produttore, Parke Davis, al 1-800-233-0432, o 5600 Fisher Lane, Rockville, MD 20857.


Rezulin(R) (troglitazone) ha avuto l'autorizzazione alla commercializzazione dalla FDA per l'uso nella terapia iniziale o in combinazione per il diabete tipo 2
Il nuovissimo trattamento può aiutare i pazienti a raggiungere gli obiettivi della American Diabetes Association

Warner-Lambert Company, Morris Plains, N.J., /PRNewswire, 4 Agosto 1997:

La Warner-Lambert Company (NYSE: WLA) ha oggi annunciato che Rezulin (R) (troglitazone), la sua terapia per il diabete tipo 2, ha ricevuto l'autorizzazione della Drug and Food Administration per l'uso in monoterapia o in terapia combinata con altri agenti comunemente usati conosciuti come Sulfonilurei. L'autorizzazione giunge solo dopo sei mesi dopo l'approvazione iniziale per l'uso in pazienti tipo 2 mal controllati in terapia insulinica e rende Rezulin disponibile ad un largo settore di pazienti tipo 2.
Gli studi mostrano che un sostanziale numero di pazienti che hanno preso Rezulin come terapia iniziale o in compbinazione con sulfoniluree o insulina possono raggiungere gli obiettivi posti dall'American Diabetes Association (ADA) per il controllo metabolico. La linee guida dell'ADA raccomandano ai medici di aggiustare la terapia quando i livelli di emoglobina A1c (HbA1c) sono maggiori dell'8 percento con l'obiettivo ultimo di scendere sotto il 7 percento.
Nelle sperimentazioni cliniche, il 60% dei pazienti in trattamento con 600mg/die di Rezulin, in combinazione con sulfonilurea (contro il 10 percento di sulfonilurea da sola) erano in grado di raggiungere livelli di HbA1c dell'8% o meno allo stesso modo del 57% dei pazienti in terapia combinata con 600mg/die di Rezulin e insulina (contro l'11% con insulina sola).
La media di riduzione dell'HbA1c tramite la combinazione Rezulin-sulfonilurea era di 2,7 punti percentuali comparati con gliburide da sola e la riduzione media per i pazienti trattati con Rezulin-insulina era di 1,3 punti percentuali rispetto alla sola insulina.

Nuovi pazienti tipo 2 da diagnosticare
Le nuove indicazioni per il Rezulin giungono allo stesso tempo in cui potenzialmente milioni di pazienti precedentemente non diagnosticati saranno controllati ed individuati per il trattamento. In Giugno, al suo incontro annuale, la ADA ha approvato le nuove linee guida intese a diagnosticare e trattare i diabetici ai primi stadi della malattia. Attualmente, 16 milioni di persone, con solo la metà diagnosticate. Si è supposto che le nuove linee guida aggiungeranno due milioni di persone al numero di quelle già diagnosticate. Il diabete tipo 2 e le sue complicazioni danno luogo ad una spesa sanitaria di più di 100 bilioni di dollari ogni anno.

Una valida opzione
"Rezulin è un valido trattamento e un'importante conquista nella cura del diabete" ha detto Gerald Bernstein, MD, professore associato di medicina, all'Albert Einstein College di Medicina. "Esso dà ai medici un'efficace opzione per quelle nuove diagnosi non in grado di essere ben controllate con le sulfoniluree o l'insulina. Rezulin offre una promessa nel raggiungimento del controllo metabolico in un vasto gruppo di pazienti di tipo 2".

Sinergia con le Sulfoniluree
A differenza delle sulfoniluree, Rezulin non stimola la secrezione di insulina. L'aggiunta di Rezulin alla sulfonilurea ha un effetto sinergico, tramite il miglioramento dela tolleranza del glucosio per mezzo di un diverso, ma complementare, meccanismo.
L'insulinoresistenza è un'importante causa di diabete tipo 2. Essa è un difetto nell'abilità dell'organismo a usare l'insulina per metabolizzare il glucosio. Col tempo, i pazienti perdono la loro capacità di produrre anche l'insulina per sopperire a questa resistenza.
Rezulin riduce l'insulinoresistenza tramite un unico meccanismo nucleare, rendendo più efficace l'uso dell'insulina che viene prodotta da parte dell'organismo o che è iniettata dall'esterno.
"Esiste un'importante sinergia tra Rezulin e questi altri agenti", dice il dott. Bernstein "Questo è un importante causa per cui la maggior parte dei pazienti non riesce a raggiungere gli obiettivi posti dall'ADA per un buon controllo glicemico".

Dati Clinici

Terapia combinata
In uno studio clinico controllato, i pazienti assumevano 200, 400, 600 mg/die di Rezulin e 12 mg. di gliburide micronizzata, allo scopo di abassare i livelli di glicemia istantanea e di HbA1c anziché con un agente solo.
In media, dopo un anno, il 60% dei pazienti che prendeva 600mg./die di Rezulin con 12 mg. di gliburide micronizzata erano in grado di raggiungere livelli di HbA1c dell'8 percento o meno, mentre il 41% dei pazienti in quel gruppo di trattamento erano in grado di scendere sotto il 7 per cento di HbA1c.

Monoterapia
Studi clinici da 12 a 26 settimane, a dosi superiori a 600mg/die, hanno dimostrato i benefici di Rezulin in monoterapia.
In uno studio, i pazienti che precedentemente avevano fallito con il controllo della sola dieta, che erano trattati con 600mg./die di Rezulin erano in grado di raggiungere una risuzione di 1,4 punti percentuali dei livelli di HbA1c in confronto di un campione placebo.

Effetti collaterali in confronto con il placebo
Rezulin può essere usato in concomitanza con sulfonilurea o insulina per migliorare il controllo glicemico. Rezulin, come monoterapia, è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per ridurre la glicemia nei pazienti con diabete tipo 2. Rezulin dovrebbe non essere usato come monoterapia in pazienti precedentemente ben controllati con una terapia a base di sulfonilurea. Per i pazienti mal controllati con sulfonilurea da sola, Rezulin potrebbe essere aggiunto, non sostituito, alla sulfonilurea.
Studi sulla monoterapia e la terapia in combinazione hanno dimostrato gli effetti favorevoli di Rezulin. In generale, Rezulin è ben tollerata. L'incidenza di abbandoni durante i test clinici erano simili in pazienti trattati con placebo o Rezulin (4%).
Reazioni avverse alla terapia con Rezulin sono paragonabili a quelli con placebo. I più comuni effetti avversi includono l'infezione (22% placebo vs. 18% Rezulin), mal di testa (11% placebo vs. 11% Rezulin), e dolore (14% placebo vs. 10% Rezulin).
Rezulin ha un unico meccanismo di azione che dipende dalla presenza di insulina per l'attività. Esso non è dunque adatto nel trattamento del diabete tipo 1 o nel trattamento della cheto-acidosi diabetica.
Rezulin dovrebbe essere usato con prudenza nei pazienti con disfunzioni epatiche.
Nelle pazienti in pre menopausa anovoluatoria con insulino resistenza, il trattamento con Rezulin può determinare una ripresa dell'ovulazione. Queste pazienti sono a rischio di gravidanza.
Rezulin non è stato testato in pazienti con Stato Cardiaco in Classe III e IV; quindi, Rezulin non è indicato a meno che i benefici aspettati abbiano maggior peso dei rischi potenziali per questi pazienti.
La gestione del diabete tipo 2 dovrebbe iniziare con e includendo un controllo della dieta. La restrizione calorica, la diminuizione di peso e l'esercizio fisico sono essenziali per un trattamento proprio del diabete. Quando la dieta e l'esercizio fisico falliscono, Rezulin potrà fornire ai medici una nuova efficace opzione per la terapia di prima linea in combinazione con insulina e sulfoniluree.
Rezulin è disponibile in compresse da 200 e 400 mg. Rezulin è stata scoperta dalla Sankyo Company, Ltd. giapponese e co-sviluppata negli USA dalla Parke-Davis e dalla Sankyo USA.
La Società Parke-Davis co-promuove Rezulin negli Stati Uniti con la Sankyo(Parke-Davis, una joint-venture che annunciata in Settembre 1997.
Parke-Davis, una divisione della Warner-Lambert Company è dedita alla scoperta, sviluppo, produzione e commercializzazione di farmaci di qualità. Lo scopo centrale della sua ricerca sono le malattie cardiache, i disturbi del sistema nervoso e la cura della donna. La Warner-Lambert è una compagnia mondiale che impiega approssimativamente 40.000 persone, ed insieme alla Parke-Davis, ha sede in Morris Plains, New Jersey.


Approvato nuovo farmaco per il diabete

Reuter, Venerdì 31 gennaio 1997
Washington: È stato approvato un nuovo farmaco che può aiutare le persone il cui diabete non è ben controllato da altri medicamenti orali o dalla terapia insulinica.
Gioved` la Food and Drug Administration ha detto che ha approvato le compresse di Rezulin della Warner-Lambert Co. per il diabete tipo II, il tipo più comune di diabete che normalmente colpisce gli adulti.
Il nuovo farmaco è particolarmente indicato per pazienti che fanno iniezioni di insulina ma hanno sia un cattivo controllo dei livelli di zuccheri nel sangue sia iperglicemia.
Il produttore afferma che il farmaco è ha come primo obiettivo l'insulinoresistenza, la maggior causa di diabete tipo II. In questi pazienti, l'organismo produce insulina ma non possono usarla correttamente, una condizione conosciuta come insulino-resistenza.


Un farmaco per i diabetici

Bethesda 24 Dicembre 1996 (Infocity) - I consiglieri scientifici della Food and Drug Administration hanno dato parere favorevole all'autorizzazione di un nuovo farmaco che permetterebbe a migliaia di diabetici di tipo 2 di ridurre le dosi di insulina o addirittura di non averne più bisogno. Si tratta del Rezulin, un farmaco che come ha detto il dottor Solomon Sobel, direttore del dipartimento farmaci endocrinologici della FDA, "consente un approccio del tutto nuovo al diabete di tipo 2".
La ricerca, effettuata su 222 pazienti, ha indotto gli esperti a ritenere che in qualche modo il Rezulin risensibilizzi il corpo all'insulina prodotta in gran quantità dal pancreas delle persone ammalate di diabete del tipo 2. Si pensa che stimoli un gene che evita la reazione dell'organismo che blocca la secrezione di insulina, rimuove il glucosio dal sangue e ne diminuisce la produzione.


Altri riferimenti

Rezulin (troglitazone) From the US distributor, Parke-Davis, a division of Warner-Lambert Company

Troglitazone ("http://www.diabetes.ca/newsite/atoz/troglit.htm") Canadian Diabetes Association.

Current Pharmaceutical Management of Diabetes (A slide show about therapy for Type 2 diabetes)

What You Need to Know About Rezulin® (troglitazone), a new type 2 diabetes oral medication From the American Diabetes Association

Effect of Troglitazone in Insulin-Treated Patients with Type II Diabetes Mellitus (The New England Journal of Medicine -- March 26, 1998 -- Volume 338, Number 13)

Efficacy and Metabolic Effects of Metformin and Troglitazone in Type II Diabetes Mellitus (The New England Journal of Medicine -- March 26, 1998 -- Volume 338, Number 13)

A Novel Antidiabetic Drug, Troglitazone -- Reason for Hope and Concern (The New England Journal of Medicine -- March 26, 1998 -- Volume 338, Number 13)

NIH Tests New Diabetes Drug as Part of Prevention Study (PRNewswire, Rockville, 1997, Jan. 30)

First Anti-Diabetic Therapy To Target The Underlying Cause of Type II Diabetes Cleared For Marketing By The FDA (PRNewswire, Morris Plains, 1997, Jan. 30)

Fonti:Diabetes Monitor
infocity

Data ultimo aggiornamento: Lun, 25 Maggio 1998 6:30.00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_49.html

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