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APPENA NATI E SUBITO TIPIZZATI di Henry A. Erlich
Lo screening per l'identificazione dei bambini a rischio di diabete riguarda la forma insulinodipendente e si avvale soprattutto di test genetici
Il diabete mellito è una patologia molto diffusa, con una prevalenza del 5% circa. Nella popolazione generale, il diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente, NIDDM) è quasi dieci volte più frequente del diabete di tipo 1 (insulino-dipendente, IDDM); al contrario in età pediatrica prevale di gran lunga il diabete di tipo 1 (detto anche "diabete giovanile"), con un picco di esordio fra i 10 e i 14 anni, sebbene la diagnosi in molti casi avvenga tra il primo e il trentesimo anno di vita.
La distruzione delle cellule b-pancreatiche nei bambini riguarda quindi l'IDDM. Questa è una malattia autoimmune nella quale il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule delle isole pancreatriche produttrici di insulina, rendendo il paziente dipendente dall'insulina esogena. La componente genetica è importante, ma devono intervenire alcuni fattori ambientali scatenanti affinché gli individui geneticamente suscettibili manifestino l'IDDM; lo dimostra il fatto che tra i gemelli monozigoti la concordanza è del 30-60%.
Il diabete mellito è un processo che può durare per anni, prima che la produzione residua di insulina si riduca al punto da scatenare il quadro clinico; in questa fase pre-diabetica, in cui la massa funzionante delle isole non si è ancora ridotta in misura significativa e i test di tolleranza al glucosio orale o endovena non rivelano ancora le disfunzioni metaboliche, può già essere messo in evidenza il fenomeno dell'autoimmunità con la presenza di autoanticorpi diretti verso alcunianti geni delle isole pancreatiche, come l'acido glutammico decarbossilasi 65, l'insulina e altri autoantigeni L'insorgenza del diabete di tipo 1 è quindi un processo continuo, che prende il via da una predisposizione genetica e prosegue con la risposta autoimmune con tro le cellule b, l'alterata regolazione dei livelli di glucosio e, infine, il diabete clinico.
L'identificazione precoce dei pazienti affetti da IDDM ha evidenti benefici in termini di morbilità e di modalità, ma altrettanto impodante è la prevenzione nei soggetti "pre-diabetici".
A questo proposito, ampi studi clinici stanno valutando le migliori strategie per il futuro. Per quanto riguarda i pre-diabetici (identificati mediante la ricerca degli autoanticorpi o con i test metabolici), è stato valutato che per ottenere una prevenzione più mirata ed efficace sarebbe sufficiente limitare lo screening ai gruppi ad alto rischio, come i familiari di primo grado oppure i sottogruppi della popolazione geneticamente predisposti, identificati mediante test genetici. Tuttavia, dal momento che circa l'85% dei pazienti affetti da IDDM non presenta una storia familiare di malattia, sarà necessario estendere lo screening a tutta la popolazione.Dato l'esordio precoce, lo screening dovrà riguardare i bambini, sia con la ricerca degli autoanticorpi che con i test genetici. Nello studio DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young), un gruppo di neonati è stato analizzato mediante un test genetico sul sangue del cordone ombelicale per identificare i gruppi ad alto rischio (circa il 2,5% della popolazione), a rischio moderato (circa il 18%) e a basso rischio (il restante 80% della popolazione). I soggetti che appartengono ai gruppi ad alto rischio e a rischio moderato sono stati in seguito sottoposti a un monitoraggio periodico, mediantela ricerca degli autoanticorpi diretti controle cellule b. Tale monitoraggio è stato più serrato per gli individui inseriti nel gruppo ad alto rischio. Questo studio, condotto a Denver, in Colorado, fa parte di un programma di ricerca di epidemiologia genetica che studia i fattori ambientali scatenanti, per esempio le infezioni virali e la dieta, e non rappresenta quindi un vero programma di screening di popolazione. Naturalmente, il ruolo definitivo di questo tipo di screening nel futuro dipenderà dalla disponibilità di un efficace protocollo clinico di prevenzione della malattia.
Impiegando centinaia di marcatori genetici per l'analisi delle famiglie dei pazienti e delle coppie di fratelli affetti, sono state individuate diverse regioni del genoma implicate nella predisposizione al diabete insulino-dipendente. La regione HLA, sul braccio corto del cromosoma 6, è il principale determinante genetico finora identificato: questa regione sembra contribuire per oltre il 50% al rischio genetico per il diabete di tipo 1. In questo tratto di DNA vi sono molti loci genici, ma quelli che codificano per le molecole HLA DQ e HLA-DR sono crucia1i: queste sono infatti le glicoproteine della superficie cellulare che legano e presentano gli antigeni peptidici al recettore delle cellule T helper CD4+. Il riconoscimento del complesso HLA-peptide da parte del recettore delle cellule T, insieme a un segnale "costimolatorio" , determina l'attivazione delle cellule T e innesca la risposta immunitaria specifica. In generale, diversi loci della regione HLA sembrano contribuire al rischio di IDDM e combinazioni specifiche di alleli in questi loci sembrano determinare il grado di predisposizione genetica, in particolare nei loci strettamente associati HLA-DRB1 e DQB1. Alcuni genotipi conferiscono un'elevata predisposizione, alcuni sembrano essere neutrali, altri, invece, sono "protettivi", conferiscono cioè all'individuo minori probabilità di sviluppare il diabete di tipo 1.
Il genotipo a rischio più elevato è l'eterozigote DRB1*03/DRB1*04, che porta l'allele DQB1*0302 unito all'allele DRB1*04: questa combinazione allelica comporta un rischio relativo (il rischio di malattia rispetto a un soggetto che non ha questo genotipo) di circa 40 e un rischio assoluto di 1/15. Perciò, anche nel gruppo a rischio più elevato per IDDM, la maggior parte degli individui non si ammala e lo screening per la predisposizione genetica deve quindi essere seguito dal monitoraggio mediante la ricerca degli autoanticorpi e i test metabolici.
Nel progetto di ricerca DAISY per lo screening sui neonati, la tecnologia per la tipizzazione genetica si basa sull'amplificazione con PCR dei loci più significativi HLA-DRB1 e DQB1) effettuata su sangue del cordone ombelicale, seguita da ibridizzazione con sonde oligonucleotidiche specifiche, che forniscono un genotipo HLA e permettono di classificare i campioni tipizzati nei gruppi ad alto, medio e basso rischio.
Da un lato, dunque, l'identificazione dei geni che predispongono al diabete insulino-dipendente, insieme con lo sviluppo di test genetici semplici e rapidi basati sulla PCR, rende già possibile individuare le persone a rschio nella popolazione generale. Dall'altro, la caratterizzazione degli autoantigeni delle isole pancreatiche e lo sviluppo di test semplici e informativi per la ricerca di autoanticorpi consentiranno in un futuro, si spera non troppo lontano, di realizzare uno screening affidabile dell'IDDM, che potrà essere inserito nei programmi di prevenzione quando verrà messa a punto, in parallelo, una strategia di intervento terapeutico efficace e accettabile.
Tratto da: Ricerca Roche, n.17 (settembre 1997).
Data ultimo aggiornamento: Dom, 22 Febbraio 1998 08:16.00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_40.html
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