COMPLICANZE MICRO- E MACRO-VASCOLARI: EVENTO FATALE?

Paolo Brunetti, Gabriele Perriello
Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche
Università di Perugia

La storia naturale del diabete mellito è caratterizzata dalla comparsa dl alterazioni morfologiche e funzionali in diversi organi e tessuti, che possono determinare gravi complicanze oculari, renali e cardiache (l). Tali complicanze, cosiddette croniche, non compaiono prima di cinque anni di durata della malattia e soprattutto quelle renali e cardiache sono responsabili del rischio di mortalità di circa 4-5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale e della riduzione del 25% dell'aspettativa dl vita (Tabella I).

La retinopatia diabetica si manifesta in meno del 20% dei pazienti nel primo lustro di malattia ed in quasi il 100% dei soggetti con 15 o più anni di diabete. Pertanto, l'inizio ed il progressivo sviluppo della retinopatia diabetica è strettamente dipendente dalla durata della malattia; cioè dal tempo di esposizione all'iperglicemia. Tuttavia, il rapporto iperglicemia e complicanze non è così chiaro per la nefropatia diabetica, in quanto una proteinuria persistente >0.5 g/24h compare solo nel 40% dei pazienti diabetici dopo 25 anni di malattia. La diversa, suscettibilità della popolazione diabetica allo sviluppo delle complicanze croniche ha generato un acceso dibattito sul rapporto tra iperglicemia e complicanza diabetica, iniziato più di un secolo fa ed ancora vivo alla fine degli anni Settanta. (2). Infatti, in un libro pubblicato nel 1978 da un esperto di complicanze diabetiche, il dottor West, veniva evidenziata la necessità di studi epidemiologici in grado di provare definitivamente il rapporto tra livello di iperglicemia e rischio di complicanza nel paziente diabetico. Le attese del dottor West non sono rimaste deluse dato che negli ultimi anni si sono accumulate osservazioni epidemiologiche che hanno fortemente indicato nell'iperglicemia il momento determinante la successiva comparsa delle complicanze diabetiche. Infine, i risultati del recente studio prospettico americano "Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT) hanno chiaramente dimostrato che un buon controllo metabolico è in grado di prevenire lo sviluppo delle complicanze microvascolari o rallentare l'evoluzione di quelle già presenti (Tabella II). Pertanto, l'applicazione di una terapia insulinica intensiva, con obiettivi glicemici vicini alla normalità, deve, oggi, essere considerato un modello terapeutico obbligatorio per tutti i pazienti con diabete mellito di tipo l (IDDM), allo scopo di prevenire le devastanti sequele della malattia (3).

Il principale obiettivo della terapia dell'IDDM è costituito dalla prevenzione delle complicanze a lungo termine (retiniche, renali e nuritiche), che può essere ottenuta solo attraverso un accurato controllo, glicometabolico. A tale scopo la terapia insulinica intensiva rimane l'unico programma terapeutico in grado di raggiungere e mantenere la quasi normoglicemia nei pazienti con IDDM.

Uno dei principali requisiti per una corretta attuazione della terapia insulinica intensiva è dato dalla necessità di ripristinare nel paziente con IDDM i picchi insulinemici postprandiali e livelli di insulinemia interprandiali e notturni, che caratterizzano lo stato normale (Tabella III).

Tuttavia, la via dl somministrazione periferica e sottocutanea dell'insulina, rispetto a quella venosa portale del soggetto non diabetico, rende ardua l'attuazione della terapia intensiva. Inoltre, la mancanza di un continuo feed-back della glicemia introduce un'ulteriore variabile, che accresce le difficoltà di somministrazione della esatta dose di insulina. La perfetta conoscenza delle preparazioni insuliniche oggi disponibili e della cinetica dell'insulina somministrata per via sottocutanea consentono di sostituire in maniera soddisfacente la secrezione insulinica nel IDDM (4).

Le numerose preparazioni insuliniche presenti in commercio possono essere raggruppate in tre categorie:

1. ad azione rapida;
2. ad azione intermedia;
3. premiscelate.

L'insulina ad azione rapida deve essere utilizzata per coprire il fabbisogno postprandiale, mentre quella ad azione intermedia o NPH per soddisfare le richieste del digiuno notturno. Le pre-miscelate, dotate di un'azione bifasica, hanno un'indicazione limitata.

L'assorbimento dell'insulina dal sito di iniezione sottocutanea dipende principalmente dal suo stato di polimerizzazione, dato che solo i monomeri di insulina possono superare la barriera capillare ed entrare nel torrente circolatorio. Inoltre, la velocità di assorbimento diminuisce in rapporto al sito di iniezione, dall'area addominale, deltoidea, alle cosce e natiche, ed è influenzata da modificazioni del flusso ematico locale e dalla profondità dell'iniezione (5).

Una delle più comuni strategie utilizzate nelle terapia intensiva dell'IDDM è la somministrazione di insulina ad azione rapida, in dose pari a 0.10-0.15 U/kg di peso corporeo, prima dei pasti principali (colazione, pranzo e cena) e di insulina ad azione intermedia (0.20 U/kg) al momento di coricarsi. Questo schema a 4 iniezioni è preferibile a quello a 3 iniezioni giornaliere, in quanto l'insulina ad azione intermedia presenta un picco di attività biologica dopo 5-6 ore con conseguente attenuazione dell'azione fino al suo esaurimento dopo circa 10 ore dall'iniezione. Pertanto, nello schema a tre iniezioni, in cui l'insulina intermedia viene somministrata prima di cena, la durata di azione non è sufficiente a coprire in maniera adeguata le ore notturne precedenti il risveglio con conseguente iperglicemia mattutina.

Nella terapia intensiva di tipo iniettorio la somministrazione preprandiale di insulina ad azione rapida deve essere anticipata di circa trenta minuti rispetto all'inizio del pasto, dato che l'assorbimento di insulina risulta relativamente lento dal sito di iniezione sottocutanea. Tuttavia, il picco insulinemico risulta inferiore rispetto a quello fisiologico, con conseguente aumento dei valori glicemici postprandiali. A tal proposito, tra breve sarà disponibile un analogo dell'insulina, la Lyspro insulina, ottenuta mediante inversione dei due aminoacidi terminali della catena B. Ciò determina una minore tendenza alla polimerizzazione, con conseguente rapido assorbimento dal sito di iniezione e maggiore precocità ed entità del picco insulinemico (6).

Una strategia alternativa alle iniezioni multiple di insulina è costituita dall'infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) mediante mininfusori portatili. Lo schema di somministrazione insulinica è composto da un'infusione basale, sulla quale si sovrappongono boli di insulina preprandiali. Rispetto alla terapia iniettoria, la CSII e in grado di mantenere una maggiore stabilità del controllo glicemico, soprattutto durante il digiuno notturno.

Un altro requisito essenziale della terapia intensiva è l'adozione di obiettivi glicemici razionali, che devono conciliare la massima prevenzione delle complicanze microvascolari con il minimo rischio di ipoglicemia. Infatti, nel DCCT l'incidenza degli episodi ipoglicemici è aumentata del 300% nel gruppo di pazienti con IDDM trattati in maniera intensiva. Pertanto, possono essere considerati adeguati valori glicemici preprandiali compresi tra 120 e 140 mg/dl ed un valore di emoglobina glicosilata tra 6 e 7%, cioè un punto percentuale al di sopra della norma.

La terapia insulinica intensiva non può prescindere dall'adozione dell'automonitoraggio glicemico domiciliare mediante la puntura del polpastrello e la lettura della glicosuria capillare con strisce reattive al reflettometro. Tale misurazione dovrebbe essere effettuata prima della iniezione di insulina, cioè prima di ogni pasto ed al momento di coricarsi. Un'adeguata istruzione dei pazienti con IDDM sulle modalità di esecuzione dell'automonitoraggio glicemico e sulla possibilità di effettuare piccole modificazioni della dose di insulina e dell'intervallo tra iniezione e pasto, ha un ruolo fondamentale.

In alternativa alla somministrazione iniettoria ed infusionale di insulina il trapianto di pancreas o di insule potrebbero essere considerati un trattamento definitivo dell'IDDM.

Purtroppo, il trapianto di pancreas, che viene eseguito solo in associazione a quello di rene nei diabetici uremici, è accompagnato da un rischio di mortalità e morbilità elevate, con una sopravvivenza dell'organo trapiantato pari a circa il 65% dopo 3 anni. D'altra parte il trapianto di insule ha determinato la sospensione della terapia insulinica per periodi di tempo assai limitati fino ad un massimo di 1-3 anni in casi assolutamente sporadici. Sono attualmente allo studio tecniche di immunoisolamento delle insule che consenta il loro impianto senza dover ricorrere alta terapia immunosoppressiva.

Alberti K.G.M.M., DeFronzo R.A., Keen H., Zimmet P., (eds); International Textbook of Diabetes. J Wiley & Sons, Chichester, 1992.

Brunetti P., Santeusanio F., Bolli G.: Diabete mellito. In: Paolo Gentilini Ed., Medicina Interna. Società Editrice Universo, 1997, pp. 1727-1778.

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group; The effect of inlensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulln-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.

Schade D., Santiago J., Skyler J., Rizza R.: Intensive Insulin therapy. Amsterdam Excerpta Medica, 1983.

Bolli G.B.: The pharmacokinetics basis of insulin therapy in diabetes mellitus, Diab Res Clin Pract 6: S3-S16, 1989.

Torlone E., PampanelliS., Lalli C., Del Sindaco P., Di Vincenzo A.. Rambotti A.M., Modarelli F., Epifano L., Kassi G., Perriello G., Brunetti P., Bolli G.: Effects of the short-acting insulin analog [Lys(B28,Pro(B29)] on postprandial blood glucose control in IDDM. Diabetes Care 19: 945-952, 1996.