Rapporto fra dieta ed emoglobina glicata durante la terapia intensiva del diabete di tipo 1

di Linda M. Delahanty, David M. Nathan, John M. Lachin, Frank B. Hu, Patricia A. Cleary, Georgia K. Ziegler, Judith Wylie-Rosett e Deborah J. Wexler per la sperimentazione del Diabetes Control and Complications Trial /Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications



Sommario

Background: Alle persone con diabete di tipo 1 è stata sempre data una grande varietà di consigli dietetici, basati sui possibili effetti della dieta sul controllo glicemico.
Obbiettivo: L’obbiettivo di questo particolare studio era di stabilire se il tipo di dieta può avere un rapporto con i valori successivi di emoglobina glicata durante la terapia intensiva per il diabete di tipo 1.
Progetto: Abbiamo esaminato il rapporto fra quantili delle assunzioni alimentari e HbA1c, adattati per età e sesso in 532 persone in terapia intensiva, partecipanti al Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), di cui erano stati raccolti i dati dietetici completi per i 5 anni di follow-up. I modelli di regressione lineare di vari macronutrienti hanno valutato il rapporto fra HbA1c e la composizione di macronutrienti al quinto anno e sono stati adattati secondo l’età, l’attività fisica, la concentrazione di trigliceridi, l’indice di massa corporea (BMI), l’emoglobina glicata di base e il dosaggio dell’insulina.
Risultati: Un dosaggio più alto di insulina, una minore immissione di carboidrati e una maggiore assunzione di grassi saturi, monoinsaturi e totali erano collegati con valori di HbA1c più elevati al quinto anno. Nei modelli sui vari macronutrienti adattati a età e sesso, la sostituzione dei carboidrati con grassi era associata con HbA1c più alta (P = 0,01): tale rapporto rimaneva significativo anche dopo gli adattamenti riguardanti il livello di attività fisica, i trigliceridi nel sangue e l’indice di massa corporea (P = 0,02), ma non mostrava più rilevanza (P = 0,1) dopo la correzione attuata secondo la HbA1c di base e il dosaggio conseguente di insulina.
Conclusioni: Fra i pazienti diabetici di tipo 1 in terapia intensiva, le diete ricche di grassi, specialmente saturi, e povere di carboidrati sono associate con un peggiore controllo glicemico, indipendentemente dall’esercizio fisico e dal BMI.

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Introduzione

I diabetici di tipo 1 sono sottoposti ad un’ampia serie di prescrizioni dietetiche basate in parte sui possibili effetti di diversi alimenti sul controllo glicemico. Le raccomandazioni dell’American Diabetes Association (ADA) per il 2006 - 07 consigliano ai diabetici di tipo 1 di adattare le dosi di insulina in proporzione a qualità e quantità del pasto e ai livelli di attività fisica, per ottenere un controllo glicemico vicino alla normalità. Si considera particolarmente importante che, per chi usa una dose fissa di insulina, la quantità giornaliera di carboidrati sia coerente con tale dose (1 – 4).
Le raccomandazioni attuali dell’ADA consigliano anche una flessibilità nell’assunzione di carboidrati fra il 45% e il 65% delle calorie totali, compatibile con i consigli dietetici di riferimento (1 – 6). Nonostante l’intervallo di flessibilità raccomandato, molti diabetici di tipo 1 e di tipo 2 hanno costantemente dichiarato di seguire una dieta di carboidrati fra il 37% e il 45% (7 – 11).
Gli studi che hanno cercato di valutare l’effetto di varie percentuali di carboidrati sul controllo glicemico dei diabetici non hanno portato a conclusioni certe. Non si è potuto chiarire se una particolare composizione dietetica di macronutrienti favorisca un migliore controllo glicemico (12 – 16). I partecipanti al Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) in terapia intensiva hanno ricevuto un’assistenza medica per l’alimentazione, basata sulla concordanza fra carboidrati e dosaggio dell’insulina, tenendo conto delle variazioni degli alimenti e dell’attività fisica.
Analisi precedenti dei dati del DCCT hanno mostrato che una specifica composizione dietetica, unita ad una dieta regolare e all’adattamento delle dosi di insulina alle variazioni di quantità del cibo, era associata nel gruppo a terapia intensiva con valori più bassi di emoglobina glicata (17). Finora, però, nessuno studio ha valutato il ruolo della dieta in questo preciso tipo di pazienti Abbiamo quindi cercato di esaminare il rapporto fra composizione della dieta e valori successivi di HbA1c nei diabetici di tipo 1 in terapia intensiva, partecipanti al DCCT. Sono stati presi in considerazione solo i pazienti in terapia intensiva per evitare qualsiasi possibile inquinamento delle prove, dovuto ad una terapia insulinica inadeguata nel gruppo a terapia convenzionale.

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Soggetti e metodi

Nella ricerca DCCT, 1441 pazienti con diabete di tipo 1 di età fra 13 e 39 anni sono stati assegnati a caso a una terapia intensiva (711 persone) o convenzionale (730). Lo scopo della terapia intensiva era di ottenere valori di HbA1c più vicini possibile, senza correre rischi, ai valori dei non diabetici (<6,05%); questo obbiettivo era raggiunto o con infusione sottocutanea continua di insulina o con iniezioni multiple giornaliere orientate da un autocontrollo frequente (> di 4 volte al g.) delle glicemie. Il gruppo in terapia intensiva ha ricevuto anche istruzioni dietetiche, di comportamento e per l’attività fisica (18).
All’inizio, gli obbiettivi dietetici per i partecipanti al DCCT erano: 10 – 25% di proteine, 30 – 35% di grassi, 45 – 55% di carboidrati con un rapporto fra grassi polinsaturi e saturi di 0,8:1,0 e <600 mg di colesterolo (7). Il protocollo dello studio è stato corretto nel 1988 per adeguarsi al programma nazionale di educazione sul colesterolo, per cui i partecipanti sono stati istruiti sul primo grado di dieta (≤30% di grassi, ≤10% di grassi saturi, e <300 mg. di colesterolo). Sono poi stati forniti ulteriori istruzioni e consigli sul secondo grado di dieta e sono stati somministrati farmaci per abbassare il colesterolo ai pazienti che non hanno raggiunto i valori desiderati di colesterolo LDL. Si è sottolineata particolarmente l’importanza per tutti della regolarità dei pasti e della fedeltà alla dieta.
Non è stato imposto un approccio di speciale pianificazione dei pasti. Invece, si è consigliata una varietà di programmazioni dei pasti per insegnare la coerenza con la dieta, tenendo presenti il sistema di scambio fra alimenti consigliato dall’ADA, il conteggio dei carboidrati, il glucosio totale accettabile e le scelte di cibi sani (19). Quando i partecipanti avevano stabilito una struttura dietetica di base sono stati istruiti su come analizzare la risposta glicemica agli alimenti, all’insulina e all’attività fisica, a regolare le dosi di insulina secondo i cambiamenti previsti e a reagire ai valori glicemici troppo alti in modo opportuno (7, 20). Tuttavia il raggiungere gli obbiettivi glicemici aveva sempre la precedenza su quelli dietetici.
I partecipanti erano in genere esaminati mensilmente negli ambulatori del DCCT e i loro dati antropomorfici e di laboratorio raccolti e valutati attentamente, come già descritto (18).

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Soggetti

In questo studio sono stati inclusi 532 soggetti che facevano parte del gruppo in terapia intensiva, escludendo quelli deceduti in quel periodo di tempo, seguiti per circa 5 anni prima della fine della ricerca (75% di un totale di 711 partecipanti assegnati al gruppo di terapia intensiva).

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I dati sulla dieta del DCCT

Esperti dietisti hanno raccolto i dati sulla dieta secondo il sistema modificato di Burke (21) all’inizio dello studio e al secondo e al quinto anno dopo una randomizzazione ed poi alla fine dello studio. Prima dell’intervista, i partecipanti al DCCT o i loro famigliari hanno completato dei questionari sulle caratteristiche della loro dieta e sul modo di preparazione degli alimenti (a cura della Central Nutrition Coding Unit dell’università del Minnesota), dove erano elencati tutti i cibi consumati almeno due volte al mese. E’ stato richiesto che partecipasse anche la persona che di norma cucinava i pasti, per assicurare la completezza dei dati sulla dieta. I dietisti dello studio hanno preso nota di ogni pasto e spuntino; sono stati registrate tutte le variazioni alimentari come i cibi consumati nei fine settimana, durante le varie stagioni e fuori casa, oltre ai grassi e quantità di sale usati nella preparazione o aggiunti dopo. Per valutare la grandezza delle porzioni è stata usata una serie convalidata di forme bidimensionali (22), mentre per valutare l’assunzione di carne o di pesce sono stati usati i modelli standard NASCO tridimensionali. Le quantità erano calcolate in unità casalinghe, come cucchiaini, tazze e once. Per descrivere la dieta di ogni partecipante erano elencati 120 – 160 tipi di cibi e la ripetizione degli elementi della dieta è stata controllata nel secondo anno del DCCT (23).
La composizione dei macronutrienti della dieta nell’analisi includeva i carboidrati totali, i grassi (totali, saturi, polinsaturi e monoinsaturi), le proteine, le fibre (totali, solubili e insolubili) e l’assunzione totale di calorie. Sono stati considerati carboidrati utilizzabili quelli della dieta (gr.) meno la quantità totale di fibre (gr.). Nei dati non sono stati inclusi cibi o gruppi di alimenti singoli.

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Variabili dietetiche

I precedenti della dieta rilevati all’inizio dello studio rappresentavano la composizione della dieta prima degli interventi (dieta iniziale, anno 0). La dieta durante l’intervento intensivo nel DCCT era calcolata sulla media dei dati ottenuti dai rilevamenti dopo 2 e 5 anni per fornire una stima più sicura dell’assunzione alimentare (24, 25). Le variabili della composizione dietetica sono state calcolate dividendo la media delle calorie di ogni macronutriente, rilevata dopo 2 e 5 anni, per la media delle calorie totali al secondo e quinto anno del follow-up.

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Covariate

Le covariate (o variabili di disturbo) includevano l’età all’inizio della partecipazione allo studio, il sesso, i valori di HbA1c di base (dopo il periodo di rodaggio ma prima dell’inizio della terapia intensiva), il livello di esercizio fisico (in media al secondo e quinto anno), l’indice di massa corporea (BMI; in kg./m2) e il dosaggio di insulina al quinto anno. I livelli di esercizio erano riportati ad ogni visita annuale con la seguente codificazione: 1) intenso (vita quotidiana fisicamente impegnativa o circa 5 ore settimanali di esercizio “molto faticoso”), 2) energico (qualche attività fisica nella vita quotidiana e fra 5 e 8 ore alla settimana di esercizi impegnativi) 3) moderato (qualche attività fisica e almeno 5 ore di esercizio moderato), sedentario (occupazione sedentaria e almeno 5 ore alla settimana di esercizio). Le concentrazioni di lipidi nel siero a digiuno sono state misurate quattro volte l’anno. Da altezza e peso si calcolava il BMI. La dose di insulina in unità per kg. di peso era valutata una volta all’anno, ma tale valore non è risultato disponibile per alcuni partecipanti, per cui il dosaggio di insulina di tre pazienti al quinto anno è stato dichiarato mancante.

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Emoglobina glicata

L’HbA1c era misurata presso un laboratorio centralizzato (18). Per 6 soggetti, la valutazione mancante nel quinto anno è stata sostituita con il valore rilevato nell’ultima visita trimestrale utilizzabile. Il risultato considerato più importante era il valore di HbA1c al quinto anno. I valori medi di HbA1c nel gruppo a terapia intensiva dopo 5 anni erano 7,21 ± 1,17%, con un valore mediano di 7,10% e un’oscillazione interquartile di 6,6% - 7,7% (campo di variazione: 4,7% - 13,9%).

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Elementi statistici

Sono stati usati normali modelli di errore lineare adattati per età e sesso per stabilire l’associazione di covariate con i valori medi di HbA1c, ognuno modellato su quantili e misure quantitative. Per distinguere fra l’impatto della composizione dei macronutrienti della dieta e l’energia fornita da essi nel risultato, abbiamo usato il metodo dei modelli di densità dei nutrienti descritto da Willett (26) e Hu (27). Abbiamo incluso nel modello la percentuale di energia da proteine e carboidrati. Dato che le proteine rimangono relativamente stabili, si può affermare che i modelli mostrano soprattutto l’effetto della sostituzione dei carboidrati con i grassi, mantenendo costante l’assunzione di calorie. Sono stati usati modelli multipli di regressione lineare di densità dei macronutrienti, adattati per età e sesso, per valutare il rapporto fra composizione dei macronutrienti della dieta e l’HbA1c al quinto anno. Abbiamo inoltre portato correzioni per potenziali elementi di disturbo, fra cui il livello di attività fisica, i valori di trigliceridi, il BMI e infine il dosaggio di insulina (in rapporto ai valori di HbA1c di base) come indicatore della capacità individuale di ottenere il controllo glicemico o come possibile indice di una produzione residua di C-peptide. Abbiamo anche usato modelli di regressione logistica per stabilire una eventuale associazione delle covariate con le probabilità di HbA1c ≤7%, ma i risultati erano coerenti con il modello di regressione lineare (Tabella 3) e quindi non sono stati presentati. Le analisi sono state effettuate usando SAS (versione 9,1, SAS Institute).

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Risultati

All’inizio dello studio DCCT, i 532 partecipanti nel gruppo di terapia intensiva avevano un’età media di 27 anni ± 7 (fra 13 e 39 anni) ed erano donne per il 52% (274 pazienti). I valori di HbA1c sono diminuiti nel tempo, come auspicato. Vi sono stati cambiamenti minimi nelle percentuali di carboidrati, proteine, fibre e grassi (totali, saturi, polinsaturi e monoinsaturi) assunti con la dieta; tuttavia un confronto fra l’alimentazione iniziale e quella media al secondo e quinto anno ha mostrato un cambiamento statisticamente significativo, con un leggero aumento della percentuale di energia dalle proteine e una diminuzione di quella da carboidrati e grassi (Tabella 1). Durante il DCCT, l’assunzione media di carboidrati copriva circa 45,5% dell’energia; i grassi (totali e saturi) contribuivano rispettivamente al 36,8% e 12,7% di essa. L’assunzione totale di calorie è diminuita, ma il BMI è aumentato a causa di un calo del catabolismo dovuto ad un migliore trattamento del diabete, dimostrato dal miglioramento di circa 2% nei valori di HbA1c.
Le stime adattate per età e sesso dei valori medi di HbA1c, entro i quantili delle variabili dietetiche (Tabella 2), hanno mostrato che l’assunzione di carboidrati era inversamente associata ai valori di HbA1c. Viceversa l’assunzione di grassi totali, poli/monoinsaturi e la dose totale di insulina avevano una correlazione diretta con la HbA1c (Tabella 2).
Anche i modelli multipli di regressione lineare della densità dei macronutrienti, controllati per età e sesso, hanno mostrato che i carboidrati erano inversamente associati alle concentrazioni di HbA1c (R2 = 7%). Il rapporto inverso fra immissione di carboidrati e HbA1c risultava significativo (P = 0,01) in un modello che comprendeva età, sesso e variabili dietetiche, con il controllo dei livelli di esercizio fisico, trigliceridi e BMI (P = 0,02); tuttavia, questo rapporto è diventato poco significativo se messo in relazione con l’HbA1c iniziale e la coesistente dose di insulina (Tabella 3). Adattamenti ulteriori per l’indice di ipoglicemia grave non hanno inciso sui risultati.

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Discussione

Sebbene il DCCT non sia stato progettato per esaminare gli effetti della dieta sulla glicemia, le analisi attuate suggeriscono che nei diabetici di tipo 1 con controllo glicemico intensivo, la sostituzione dei carboidrati con grassi (cioè una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi anche saturi) è associata con valori più elevati di HbA1c, indipendentemente dall’età, dal sesso, dalle concentrazioni di trigliceridi e dal BMI, benché tale rapporto sia risultato più debole quando sono state prese in considerazione la HbA1c di base e il dosaggio dell’insulina. Dato che i partecipanti sono stati regolarmente seguiti con consigli sugli elementi di nutrizione per mantenere un’assunzione costante di carboidrati durante il DCCT, e dato anche il potente effetto dell’opportuno adattamento dell’insulina in risposta a valori glicemici troppo alti, con la previsione delle variazioni alimentari e tenendo presente gli effetti precedenti della dieta sulla glicemia, è sorprendente che si sia riusciti a constatare qualche rapporto fra glicemia e composizione della dieta. Si è notato che il tipo di dieta di questo gruppo di pazienti era simile a quello di altre parti della popolazione, in cui le persone con diabete tendono ad assumere meno carboidrati e più grassi (totali e saturi) di quanto sia raccomandato (8 – 11). Questi risultati appoggiano le raccomandazioni per i diabetici di tipo 1 di limitare il consumo di grassi saturi, cosa del resto in accordo con le raccomandazioni generiche per una dieta equilibrata.
Non ci sono state finora prove conclusive che una dieta povera di carboidrati sia benefica per il controllo glicemico dei pazienti con diabete di tipo 1. Lo studio di settore rappresentativo EURODIAB IDDM ha rilevato una leggera tendenza all’aumento dell’HbA1c con assunzioni più elevate di carboidrati. Il rapporto era più evidente nei partecipanti che facevano una o due iniezioni giornaliere di insulina, ma era meno marcato in coloro che facevano tre o più iniezioni. Inoltre, queste osservazioni non facevano distinzioni nette fra terapia convenzionale e intensiva riguardo ai comportamenti di autocontrollo o ai risultati glicemici (28). Nielson e altri ricercatori (16) hanno rilevato che una dieta con il 20% di carboidrati (70 – 90 gr. di carboidrati al g.) aveva come conseguenza una riduzione notevole del bisogno di insulina in rapporto all’HbA1c e di episodi di ipoglicemia. Gli studi che mettevano a confronto diete ricche di carboidrati e fibre con altre povere di carboidrati hanno dato risultati diversi (29 – 31). Una sperimentazione randomizzata di Anderson e altri (29) non ha rilevato differenze significative nel controllo glicemico, ma bisogni notevolmente inferiori di insulina basale e valori più bassi di colesterolo totale e HDL con diete ricche di carboidrati e fibre rispetto a quelle povere di carboidrati e fibre. Altri studi hanno mostrato un miglioramento del controllo glicemico con diete ricche in carboidrati e fibre, ma erano stati eseguiti su persone con diabete di tipo 1 male controllato (30, 31). In pazienti che seguivano una dieta liquida con una scorta adeguata di insulina endogena o esogena, le diete ricche in carboidrati erano associate con valori glicemici più bassi, forse perché lo scarso contenuto di acidi grassi liberi in tali diete migliora l’azione dell’insulina (32, 33).
Questo fa pensare che il contenuto di carboidrati sia meno decisivo di quello dei grassi, al quale è di solito inversamente correlato. I valori di HbA1c più elevati osservati in associazione con una maggiore assunzione di grassi saturi potrebbero essere dovuti all’effetto dei grassi saturi sull’assorbimento o sull’azione dell’insulina. Savage altri colleghi (34) hanno suggerito che pasti ricchi di grassi potrebbero interferire con gli indici di trasmissione dell’insulina, con il risultato di un temporaneo aumento dell’insulinoresistenza.
Uno studio di Rosenfalck e colleghi (25) ha proposto la possibilità che una dieta povera di grassi riduca nel diabete di tipo 1 le concentrazioni basali degli acidi grassi liberi e migliori la sensibilità periferica all’insulina. Abbiamo rilevato che, benché i valori di trigliceridi nel siero a digiuno siano associati con certezza a quelli di HbA1c indipendentemente dal tipo di dieta seguito, questo rapporto non è più significativo se si controlla il dosaggio di insulina e i valori iniziali di HbA1c, probabilmente perché un aumento dei trigliceridi è collegato anche a insufficienza di insulina. Il modello di densità dei nutrienti sostituisce complessivamente i grassi con carboidrati. Tale modello, insieme all’osservazione che le diete più povere di grassi (saturi e totali) sono associate a valori medi di HbA1c di (rispettivamente) 7,05% e 7,14%, rappresenta un chiaro segno che le diete ricche di grassi saturi non corrispondono ad un buon controllo glicemico. La stessa tendenza riguardo ai grassi monoinsaturi riflette il fatto che alimenti usati comunemente, come le carni rosse, contengono elevate quantità di grassi sia saturi che monoinsaturi. E’ da notare che il consumo dei più sani grassi polinsaturi non è associato con un peggiore controllo glicemico.
Il rapporto fra dieta e HbA1c ha perso di significato quando sono state controllate l’HbA1c iniziale e la dose di insulina coesistente. Questo fatto può essere messo in relazione con vari fattori. Come prima cosa, i partecipanti al DCCT nel gruppo a terapia intensiva, che avevano più C-peptide residuo, avevano valori più bassi di HbA1c sia all’inizio che durante il follow-up e un minore rischio di complicanze e di ipoglicemia (35); è possibile che anche un minimo grado di secrezione di insulina endogena permetta un migliore metabolismo in diverse diete. Inoltre, i soggetti con un migliore controllo glicemico iniziale potrebbero essere stati più motivati o avere avuto maggiori capacità di autocontrollo durante il periodo di studio, cosa che avrebbe potuto mascherare i collegamenti fra glicemia e variazioni dietetiche. Potremmo aver individuato qui un certo numero di elementi di disturbo, non riconosciuti precedentemente, poiché l’analisi epidemiologica dell’assunzione dietetica non teneva conto del fattore più importante nel rapporto fra dieta e controllo glicemico – l’abilità di adeguare la dose di insulina ai pasti individuali. I risultati precedenti del gruppo a terapia intensiva nel DCCT hanno mostrato che la fedeltà a comportamenti sani e alla dieta era associata ad un miglioramento dell’1% della HbA1c e che anche l’adattamento delle dosi di insulina all’assunzione prevista di cibo era legato ad una HbA1c più bassa (17). Il DCCT è uno studio eseguito prima che fossero disponibili gli analoghi di insulina ad azione rapida, che possono migliorare l’armonizzazione del dosaggio dell’insulina alle scelte individuali nei pasti. Dato però che il rapporto con la dieta non è più risultato significativo dopo che sono state controllate glicemia iniziale e dose complessiva di insulina, non pensiamo che la disponibilità degli analoghi di insulina avrebbe creato una differenza tale da cambiare questi risultati.
Infine alcune altre conclusioni meritano un commento. Un tipo di esercizio più intenso o un’attività lavorativa più stancante erano associati con una glicemia peggiore: ciò sembrerebbe una contraddizione, dato che l’esercizio fisico abbassa la glicemia. E’ possibile tuttavia che le persone sottoposte a esercizi o lavori faticosi abbiano valori glicemici più alti per uno sforzo dell’organismo a prevenire ipoglicemie legate all’esercizio fisico. Una scoperta sorprendente durante i 5 anni dello studio è stata, inoltre, l’aumento di peso con contemporanea diminuzione delle calorie consumate, cosa che ha messo in rilievo l’effetto di concentrazioni adeguate di insulina nell’invertire il catabolismo in un diabete mal controllato. Questo aumento di peso non è avvenuto senza un costo, per il collegamento fra eccessivo aumento ponderale e valori elevati di HbA1c, messo in evidenza in questo studio, e per l’alto numero di markers infiammatori associati, in un altro studio, ad un peso più elevato (36). Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare in quale misura la resistenza all’insulina possa spiegare la relazione osservata fra valori troppo alti di BMI e di HbA1c.
Riassumendo, questa analisi dei partecipanti al DCCT, assegnati a caso ad una terapia intensiva, ha scoperto che le diete più ricche di grassi e povere di carboidrati erano associate ad un controllo glicemico peggiore, indipendentemente dall’esercizio fisico, dalla concentrazione di trigliceridi e dal BMI, ma non dopo una verifica del grado di controllo glicemico e di dosaggio di insulina iniziali.. Contrariamente alle pratiche dietetiche seguite in genere dalle persone con diabete, che tendono a ridurre l’assunzione di carboidrati, tali risultati danno appoggio alle più recenti raccomandazioni che consigliano di limitare l’apporto di grassi saturi e di favorire il consumo di carboidrati ricchi di sostanze nutrienti come la frutta, i cereali integrali e le verdure, con dosi di insulina adeguate ai bisogni. Occorre poi che una ricerca futura accerti se le persone diabetiche tendono ad aumentare involontariamente i loro consumi di grassi saturi nel tentativo di controllare il consumo di carboidrati e la glicemia.

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Tratto da American Journal of Clinical Nutrition 2009, 89:518 – 24
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti

Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 11 Marzo 2009 6:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_288.html


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