Possono i nuovi farmaci rallentare l’evoluzione del diabete di tipo 2?

di Edward S. Horton, MD, FACE

Sommario

Obbiettivo: Esaminare la natura multifattoriale e progressiva del diabete di tipo 2, le conseguenze della sua evoluzione e la capacità potenziale delle terapie tradizionali e di quelle più recenti di rallentare l’evoluzione della malattia.
Metodi: È stata esaminata la letteratura pertinente e si è discusso dei meccanismi di azione dei nuovi farmaci per la terapia del diabete di tipo 2.
Risultati: La diffusione mondiale del diabete è aumentata nelle ultime decadi, raggiungendo proporzioni di quasi epidemia, e si prevede che raddoppi entro il 2030. Più che il 90% dei casi nella maggior parte dei paesi sono di diabete di tipo 2, ma molte persone non sanno di essere malate o ricevono la diagnosi solo quando la malattia è già notevolmente progredita. Il controllo glicemico inadeguato nella maggioranza dei pazienti con diabete di tipo 2 è dovuto alla natura progressiva della malattia, al ritardo nell’inizio della farmacoterapia e al non riuscire ad intensificare al momento giusto la terapia in coloro che non raggiungono gli obbiettivi glicemici. I farmaci orali tradizionali sono di solito efficaci nell’abbassare inizialmente l’iperglicemia, ma non impediscono l’evoluzione della malattia; molti pazienti, perciò, devono alla fine ricorrere all’insulina. Inoltre, dato che molte terapie antidiabetiche comportano un aumento di peso o il rischio di ipoglicemia (o di entrambe le cose), i pazienti tendono a non attenersi alle raccomandazioni dei medici.
Conclusione: Un nuovo approccio terapeutico è basato ora su di un ormone mimetico dell’incretina, il peptide-1 simil-glucagone. Analoghi di questo ormone rallentano il progresso della disfunzione delle cellule beta e aiutano la loro rigenerazione nei modelli animali. In sperimentazioni cliniche, si è provato che essi migliorano il controllo glicemico aumentando la secrezione insulinica stimolata da glucosio ed eliminando la secrezione di glucagone. In forti concentrazioni, essi rallentano anche lo svuotamento gastrico e aumentano il senso di sazietà, il che spesso favorisce la perdita di peso. Un altro approccio consiste nell’inibire l’enzima dipeptidil-peptidasi 4, che disattiva rapidamente il peptide-1 simil glucagone e il polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio, aumentando così i livelli endogeni di incretina.

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Introduzione

La diffusione globale del diabete è aumentata nelle ultime decadi, raggiungendo proporzioni quasi epidemiche. Il numero delle persone ammalate era valutato essere 171 milioni nell’anno 2000 e si calcola che sarà più del doppio, fino a superare 366 milioni, entro il 2030.(1) Il diabete di tipo 2 costituisce il 90% (fino al 95%) di tutti i casi di diabete negli U.S.A.(2) È una malattia progressiva che è quasi sempre associata con una condizione di sovrappeso o di obesità.(3,4) L’evoluzione della malattia è caratterizzata da un’ iperglicemia in peggioramento, attribuibile ad un cattivo funzionamento e più tardi a insufficienza e perdita delle cellule beta pancreatiche. Ciò porta, a sua volta, a complicanze microvascolari e macrovascolari, come retinopatia, neuropatia, nefropatia e aterosclerosi, con rischio di malattie cardiovascolari, ictus e danni vascolari periferici. L’insorgenza dell’aumento abbinato di obesità e diabete di tipo2 si sta trasformando in un problema sempre più grave di salute pubblica ed è associato con un notevole onere sia per quanto riguarda lo stato di salute delle persone colpite, sia per il sistema di sanità pubblica e per la società nel suo insieme.(2,5)
Gli aspetti patofisiologici del diabete di tipo 2 includono varie componenti oltre all’obesità, che contribuiscono ad un peggioramento del controllo glicemico e col tempo alla perdita di funzionalità delle cellule beta. Fra queste anormalità metaboliche vi sono l’indebolimento della normale risposta biologica all’insulina nel fegato e nei tessuti periferici (resistenza all’insulina), i difetti nella regolazione del glucagone e la diminuzione della massa delle cellule beta.(6) L’iperglicemia incontrollata, la dislipidemia e l’ipertensione sono tutte condizioni che contribuiscono all’accelerazione e all’evoluzione del diabete di tipo 2, rendendo indispensabile una gestione che affronti tutti questi aggravanti fattori di rischio.
Una terapia che tenga costante il controllo glicemico può limitare l’evoluzione del diabete di tipo 2 e l’insorgenza delle complicanze comunemente associate ad esso.(7-11) Sebbene la terapia intensiva (specialmente con insulina) sia efficace, molti pazienti e sanitari possono essere poco propensi ad iniziare e a seguire rigorosamente un regime terapeutico intensivo per i rischi associati di aumento di peso e di ipoglicemia, per la necessità di un frequente autocontrollo della glicemia e per gli effetti considerati negativi sullo stile di vita o per altre preoccupazioni.
Le ultime terapie più semplici e mirate al sistema dell’incretina sono efficaci nel migliorare il controllo delle glicemie con rischio minimo di ipoglicemia. Inoltre, gli analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) aiutano a perdere peso e possono avere effetti positivi anche su altri fattori (come la pressione sanguigna). Tali terapie possono quindi costituire un’eccellente opzione per la gestione del diabete di tipo 2, migliorando l’adesione del paziente e limitando l’evoluzione della malattia.
Nel materiale esposto sono esaminate la natura multifattoriale e progressiva del diabete di tipo 2, le conseguenze della sua evoluzione, le terapie tradizionali e più recenti e la loro potenzialità nel rallentare l'avanzamento della malattia.

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Natura multifattoriale e progressiva del diabete di tipo 2

Nelle sue prime fasi, il diabete di tipo 2 assume la forma di una peggiore tolleranza al glucosio o di una reazione indebolita al glucosio a digiuno (prediabete) o di entrambe tali condizioni, generalmente associate con resistenza all’insulina collegata alla perdita di sensibilità delle cellule beta e di rispondenza al glucosio. Più tardi, la tossicità di glucosio e di lipidi, come l’accumulo di amiloide, contribuiscono alla distruzione delle cellule beta e insorge il diabete conclamato.(12) In genere, al momento della diagnosi è già andato perso il 50 % della funzionalità delle cellule beta del paziente.(9,10)
La massa tissutale di cellule beta non è sempre costante e dipende dagli indici di proliferazione delle cellule esistenti: cioè dalla nuova genesi e dall’apoptosi [morte cellulare]. Nei pazienti diabetici di tipo 2 si riscontra nel tempo una netta perdita di massa delle cellule beta.(6) In uno studio recente, tale perdita è stata reputata consistere in un aumento fra 3 e 10 volte dell’apoptosi, nonostante rimanga intatto in questi pazienti il processo di formazione di nuove cellule delle isole pancreatiche.(13) Dato che nelle persone con indebolita reazione al glucosio a digiuno appare già una diminuzione del 40% del volume di cellule beta, la perdita di tali cellule sembra iniziare presto nello sviluppo del diabete di tipo 2. Inoltre, le cellule rimaste in vita sono meno sensibili e non reagiscono all’iperglicemia.(6) Ne risulta che le ?-cellule che sopravvivono non sono in grado di far aumentare la secrezione di insulina, nonostante la crescita dei livelli di glucosio nel plasma.
La prima fase della secrezione insulinica - la risposta usualmente rapida all’aumento dei livelli glicemici dopo il consumo di alimenti - nei pazienti diabetici di tipo 2 è ridotta o praticamente assente: questa è una delle prime anormalità del diabete di tipo 2.(14) Questa diminuita reazione dell’insulina nella prima fase peggiora via via che la malattia progredisce. Nelle persone sane, la risposta dell’insulina alla somministrazione di glucosio per bocca è notevolmente più decisa che quella ad una infusione endovenosa. Questa differenza – nota come “effetto dell’incretina” – è dovuta al rilascio di GLP-1 e, in misura minore, di polipeptide insulinotropico da glucosio (GIP), che accresce la secrezione di insulina quando la concentrazione di glucosio nel sangue è più elevata dei livelli di base. L’effetto dell’incretina è responsabile di metà / due terzi dell’insulina secreta in reazione ad un pasto. In aggiunta sia il GLP-1 sia il GIP endogeni influiscono notevolmente sugli aspetti immediati del funzionamento delle isole, compresa la secrezione di insulina nella prima fase.(6-15) Nei pazienti con diabete di tipo 2, la diminuita secrezione di GLP-1, insieme ad un’ indebolita sensibilità al GIP delle cellule beta, causano un minore effetto dell’incretina, che contribuisce all’iperglicemia postprandiale.
La continua esposizione delle cellule beta all’iperglicemia causa un danno che può provocare una disfunzione cellulare progressiva, un processo detto “glucotossicità”, e contribuire all’aumento dell’apoptosi.(16) Oltre alla glucotossicità, possono avere un ruolo nella patogenesi del diabete di tipo 2 anche alterazioni nel metabolismo dei grassi. La maggioranza dei diabetici di tipo 2 sono sovrappeso e la loro maggiore adiposità porta alla dislipidemia e fa aumentare col tempo i livelli di acidi grassi liberi (FFA) nel plasma, che a loro volta stimolano la gluconeogenesi, provocano ulteriore resistenza all’insulina nel fegato e nei muscoli e diminuiscono la secrezione insulinica.(17) Tali cambiamenti indotti dai FFA hanno come conseguenza la “lipotossicità”. I ricercatori hanno ipotizzato che la combinazione di FFA e di livelli glicemici elevati dia come risultato uno stress ossidativo, che è un fattore importante nella perdita progressiva di funzionalità e di massa delle cellule beta nel diabete di tipo 2. Anche l’obesità causa aumenti di leptina e di citochine infiammatorie in circolazione ed è stato dimostrato che esse danneggiano il funzionamento e la sopravvivenza delle cellule beta.(18)
Molte prove ora indicano che la formazione di polipeptide amiloide cellulare (IAPP) all’interno delle isole pancreatiche può essere una delle cause più importanti di apoptosi e insufficienza delle cellule beta.(12) Durante le autopsie è stato riscontrato un aumento di IAPP nelle cellule delle isole fra il 50% e il 100% dei pazienti diabetici di tipo 2 – la percentuale effettiva dipende dal gruppo etnico.(19-25) La secrezione di IAPP e insulina coesiste nelle cellule beta,(26) e l’aumento di quest’ultima in risposta a insulinoresistenza è accompagnato dall’aumento dell’altra.(27) In concentrazioni elevate, le proteine di IAPP si ammassano formando piccole fibre di amiloide; in tal modo viene favorita l’amiloidosi delle isole. Studi effettuati su topi hanno provato che la formazione di queste fibre è citotossica per le cellule delle isole pancreatiche (28) e che la conoscenza di tale formazione in vivo conferma il ruolo patogenico dell’amiloidosi delle isole nello sviluppo dell’insufficienza delle cellule beta nel diabete di tipo 2.(12)
Le cellule alfa pancreatiche regolano la secrezione del glucagone relativa ai livelli di glucosio nel plasma. Nel diabete di tipo 2, la normale soppressione del glucagone in risposta all’aumento del glucosio nel plasma è attutita ed esso si accumula in eccesso. Quando il fegato, già resistente all’insulina, è esposto a quantità eccessive di glucagone e a bassi livelli di insulina, produce troppo glucosio, che insieme alla resistenza periferica all’insulina porta a iperglicemia. Ciò provoca a sua volta ulteriore glucotossicità, in un ciclo di continuo peggioramento.
Nonostante vi sia consapevolezza della natura progressiva e degenerativa del funzionamento delle cellule beta nel diabete di tipo 2 e delle complicanze collegate micro/macro vascolari, l’esame dei dati effettuato nelle National Health and Nutrition Examination Surveys fa pensare che molti pazienti abbiano ancora uno scarso controllo glicemico. Secondo le indagini svolte nel 2003 e 2004 infatti solo il 56,8% degli adulti con diabete di tipo 2 ha raggiunto l’obbiettivo consigliato dall’American Diabetes Association di un emoglobina glicata (A1c) inferiore a 7%.(29)
L’insuccesso nel raggiungere e nel mantenere livelli glicemici normali nel diabete di tipo 2 è dovuto, in parte, alla resistenza dei pazienti a cambiare stile di vita, a terapie inadeguate o a scarsa fedeltà alla terapia. In uno studio sulle ragioni di tale insuccesso, Brown e altri(30) hanno concluso che esso aveva come motivo principale l’inerzia dei medici e cioè il ritardo nell’iniziare il trattamento farmacologico e nell’intensificare la terapia quando gli obbiettivi non erano raggiunti. In questo studio si è constatato che i valori di A1c prima di aumentare la terapia (o dopo una diagnosi, se la terapia iniziale non era farmacologica) era 9,6%, e che il tempo trascorso prima dell’intensificazione della terapia era di 2 – 3 anni. I ricercatori hanno concluso che questo tipo di ripetute negligenze terapeutiche espone il paziente con diabete di tipo 2 a periodi estesi e nocivi di iperglicemia incontrollata.(30)
Gli effetti negativi delle terapie tradizionali per il diabete, fra cui ipoglicemia, aumento di peso e intollerabilità al farmaco, costituiscono un altro motivo di scarsa aderenza alla terapia fra i pazienti.(31) Molti di essi inoltre hanno dato come spiegazione per la loro cattiva adesione ai regimi mirati all’abbassamento del glucosio la complessità e molteplicità delle terapie.(32) In uno studio di Boccuzzi ed altri,(33) gli indici di perseveranza durante 12 mesi per sulfoniluree, troglitazone e inibitori di α-glucosidasi erano rispettivamente del 56%, 42% e 31% e altri studi hanno mostrato che la fedeltà ai regimi ipoglicemici somministrati per bocca in parecchi gruppi di pazienti variava fra il 36% e il 54%.(31)
In uno sforzo di combattere l’inerzia dei medici e di minimizzare le complicanze della malattia, due nuove serie di linee guida per la gestione del diabete di tipo 2 raccomandano una più rapida intensificazione della terapia, con combinazione di farmaci, se il controllo glicemico non è raggiunto o mantenuto. L’algoritmo per la terapia dell’ADA e della European Association for the Study of Diabetes fissa il controllo glicemico ad una A1c inferiore a 7% e idealmente più vicina possibile alla norma (A1c ≤ 6%), se non provoca ipoglicemie. L’algoritmo favorisce l’inizio della terapia con interventi sullo stile di vita, purché non da soli ma abbinati a metformina, aggiungendo rapidamente altri farmaci per raggiungere e mantenere i livelli glicemici desiderati, nel caso non si ottengano gli obbiettivi richiesti. L’algoritmo tuttavia non offre un accordo sul secondo grado della terapia, che potrebbe includere altri farmaci antidiabetici per via orale o insulina.(34)
Le linee guida per la terapia pubblicate dall’American College of Endocrinology (ACE) e dalla American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) sono più esaurienti e fissano l’obbiettivo del controllo glicemico per tutti i pazienti diabetici ad una A1c ≤ 6,5%.(35,36) La “road map” per il diabete di queste associazioni mette in rilievo la necessità di iniziare la terapia più presto ed in modo più deciso per raggiungere e mantenere l’obbiettivo prescritto, evitando l’insorgenza di complicanze vascolari. Se i pazienti non raggiungono entro 2 o 3 mesi l’A1c richiesta, le raccomandazioni prevedono che si intensifichi la terapia in corso o se ne inizi una combinata, aggiungendo mimetici dell’incretina a sulfonilurea, metformina o a entrambi questi farmaci.(36)
Mentre l’aumento di peso e l’obesità sono associati con l’insorgenza del diabete di tipo 2, la perdita di peso può migliorare la sensibilità all’insulina e il funzionamento delle cellule beta, così come il controllo glicemico e la pressione del sangue, sia nei soggetti sani, sia nei diabetici di tipo 2.(37-44) Il calo di peso ha dimostrato di migliorare la sensibilità all’insulina legata alla diminuzione dell’adiposità viscerale(45) e di conservare per circa due anni i miglioramenti dell’azione insulinica e della tolleranza al glucosio in pazienti obesi con diabete di tipo 2, purché la perdita di peso sia mantenuta.(46) Un intervento sullo stile di vita, con calo di peso e aumento dell’attività fisica, ha mostrato di poter ridurre del 58% l’incidenza del diabete di tipo 2 in persone obese ad alto rischio di ammalarsi.(38-47) Alla luce di queste scoperte, sembra ragionevole affermare che i farmaci che impediscono l’aumento di peso o che lo riducono, mantenendo un migliore controllo glicemico, sarebbero utili aggiunte all’armamentario terapeutico per il diabete di tipo 2 e potrebbero aiutare a ridurre l’evoluzione della malattia. Tuttavia, la maggioranza delle terapie antidiabetiche è associata ad un aumento di peso ed alcune aumentano anche il rischio di ipoglicemia, cose che possono costituire un fattore limitante per il raggiungimento di un buon controllo glicemico. Tali caratteristiche possono indurre a scarsa adesione alla terapia i pazienti che cercano di perdere peso.

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Riduzione delle complicanze con il controllo glicemico intensivo

Uno studio inglese (The United Kingdon Prospective Diabetes Study) ha dimostrato che un controllo glicemico intensivo con sulfoniluree o insulina – e un diminuzione media di 0,9% dell’A1c, a confronto con i pazienti in terapie convenzionali – ha diminuito notevolmente la frequenza di complicanze microvascolari nei diabetici di tipo 2: in un periodo di dieci anni, l’evoluzione della retinopatia si è ridotta del 21% e l’albuminuria del 34%.(9) L’abbassamento intensivo dei livelli glicemici nel plasma con una terapia di metformina in pazienti sovrappeso, già tenuti a dieta, ha ridotto il rischio di tutti i problemi terminali legati al diabete (riduzione netta 19%; P=.033) e la mortalità connessa al diabete, come quella per altri motivi.(10) Un’analisi dei risultati di questo studio ha rivelato che i miglioramenti del controllo glicemico avevano causato una diminuzione significativa del rischio di problemi microvascolari, di amputazioni o di decessi per malattie vascolari periferiche (del 37% e 43%) per ogni punto percentuale di diminuzione di A1c; anche i problemi cardiovascolari sono stati ridotti: del 16% per l’insufficienza cardiaca, 14% per l’infarto del miocardio e 12% per l’ictus.(48)
In altre due ricerche sul diabete e le sue complicanze (DCCT e EDIC), la terapia intensiva nei pazienti con diabete di tipo 1 ha dimostrato di ridurre il rischio di insorgenza o evoluzione di retinopatia e nefropatia. Tale riduzione è rimasta per almeno quattro anni dopo il completamento dello studio DCCT, pur in presenza di un aumento dell’iperglicemia. Analisi successive sull’effetto della terapia intensiva per il diabete hanno mostrato un andamento simile. Il rischio di eventi cardiovascolari si è ridotto del 42% e quello di casi gravi, compreso l’infarto miocardico non mortale o il decesso per malattie cardiovascolari, del 57%. Quindi, come mostrano chiaramente i risultati di tutti gli studi citati, un migliore controllo glicemico può ridurre il rischio e rallentare l’evoluzione delle complicanze micro/macrovascolari.

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Limiti degli attuali farmaci antidiabetici orali

Il deterioramento graduale del controllo glicemico nel tempo, attribuibile alla perdita progressiva di funzionalità e di massa delle cellule beta, resta la principale sfida nella gestione del diabete di tipo 2. I meccanismi alla base di questi difetti includono una minore secrezione di insulina, una maggiore resistenza all’insulina nelle cellule muscolari e nel fegato e livelli glicemici più elevati nel plasma (Figura 1).(49,50) Sebbene gli attuali farmaci antidiabetici orali siano efficaci nei primi stadi del diabete di tipo 2, alla fine molti pazienti devono ricorrere all’insulina a causa della progressiva insufficienza delle cellule beta.
Le linee guida per la terapia delle associazioni degli endocrinologi ACE e AACE riesaminano i benefici e i limiti delle medicine usate attualmente come terapia unica, riassunte nella Tabella 1.(34,35) Questi farmaci sono tutti efficaci nell’abbassare le concentrazioni di glucosio e quasi sempre fanno diminuire i valori di A1c dell’1% - 2%: i miglioramenti più evidenti si verificano quando i livelli iniziali di A1c sono più alti. Gli effetti negativi constatati più frequentemente, in associazione a questi farmaci, sono ipoglicemia (sulfoniluree, glinide), effetti collaterali gastrointestinali (GI) (biguanidi e inibitori dell’α-glucosidasi), aumento di peso (sulfoniluree, tiazolidinedioni) e ritenzione di fluidi (tiazolidinedioni).(35)
Nonostante la loro efficacia nel contrastare l’iperglicemia, nessuna di queste sostanze (comprese le più recenti) ha dimostrato di riuscire a prevenire l’evoluzione della malattia. Numerosi studi pubblicati hanno suggerito che alcuni farmaci ipoglicemizzanti orali potrebbero rallentare l’evoluzione del prediabete in diabete conclamato.(51-54) Lo studio Adult Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) ha inoltre dimostrato che la durata del controllo glicemico con questo tipo di farmaci è limitata: fra essi il rosiglitazone (un tiazolidinedione) avrebbe un effetto più prolungato della metformina o di una sulfonilurea.(55) In un altro studio con pazienti diabetici di tipo 2 randomizzati nel ricevere o pioglitazone (45 mg/d) o rosiglitazone (8 mg/d), entrambi questi farmaci hanno dato miglioramenti nel funzionamento delle cellule beta, misurato secondo l’indice di secrezione di insulina/ insulinoresistenza,(49), collegati al migliore controllo glicemico. L’uso di queste sostanze però è limitato dai loro effetti collaterali. Per esempio, in uno studio che valutava esperienze di vita con l’uso di pioglitazone e rosiglitazone, entrambi i farmaci erano associati con più alti indici di ipoglicemia (rispettivamente il 17% e 11% dei pazienti), aumento di peso (48% e 58%), edema (33% e 21%) e perfino insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione epatica.(56) Una recente meta-analisi su dati di sperimentazioni cliniche ha suggerito che il rosiglitazone possa essere associato a un maggiore rischio di infarto miocardico e di decesso per cause cardiovascolari,(57) ma altri studi non appoggiano questo collegamento.(58) Tuttavia la dichiarazione di accordo dell’ADA e dell’ASD sulla gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2 è stata aggiornata per includere un avvertimento sul rischio di insufficienza cardiaca congestizia e la possibilità di infarto miocardico con l’uso di rosiglitazone in pazienti con problemi cardiovascolari ed anche per consigliare l’uso di inibitori di dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4) come efficace seconda scelta per una terapia orale.(59)

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Possibilità di risultati migliori con i nuovi farmaci

La principale esigenza insoddisfatta nella gestione del diabete di tipo 2 è quella di farmaci più efficaci non solo a controllare la malattia ma anche la sua evoluzione e le complicanze associate. Tali terapie dovrebbero essere più soddisfacenti per i pazienti anche per quanto riguarda gli effetti collaterali, i rischi (ipoglicemia e aumento di peso) e la comodità. Un nuovo approccio per cambiare il corso del diabete di tipo 2 e per ottenere un’efficacia a lungo termine si concentra sugli effetti del GLP-1, che riesce a conservare la capacità delle cellule beta di sintetizzare e secernere insulina in risposta al glucosio, può aumentare la massa di queste cellule (effetto dimostrato solo negli animali) e sopprime la secrezione di glucagone, tutte cose che aiutano a diminuire i livelli glicemici.(60) Inoltre, vi sono prove che gli analoghi di GLP-1 possono avere l’effetto aggiuntivo di ridurre la pressione sistolica e i livelli di trigliceridi.(61) In modelli sperimentali di danno o insufficienza cardiaci, il GLP-1 umano ha anche dimostrato di migliorare la funzione miocardica e la potenza del cuore.(62)

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Gli agonisti del recettore GLP-1

Exenatide. Gli agonisti del GLP-1 forniscono una fonte esogena e ad azione prolungata degli effetti del GLP-1, aiutando a estendere le sue diverse azioni nel diabete di tipo 2. Nel 2005, la prima disponibile fra queste sostanze è stata l’exenatide, un mimetico dell’incretina, attivo come il GLP-1. Isolato in origine dalla saliva di una lucertola (Gila Monster) col nome di exendin-4 e avendo un’omologia del 53% al GLP-1 umano, l’exenatide nei mammiferi è resistente agli attacchi del DPP-4.(63) Deve essere iniettato due volte al giorno e ha una emivita media di 2,4 ore e livelli misurabili nel plasma per circa 10 ore. Dato che è eliminato primariamente per filtrazione glomerulare, l’uso di exenatide non è consigliabile nei pazienti con malattie renali all’ultimo stadio o con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Negli studi su ratti diabetici con insulinoresistenza, l’exenatide ha dimostrato di aumentare la secrezione di insulina dopo assunzione di glucosio e la massa delle cellule beta,(63,64) stimolando sia la riproduzione sia la neogenesi di tali cellule. Il farmaco ha anche migliorato la tolleranza al glucosio, perfino dopo la sospensione della terapia,(64) e la sensibilità all’insulina del 224%, secondo le misure degli indici di infusione di glucosio necessaria per mantenere una glicemia corretta, divisa per la concentrazione costante di insulina nel plasma.
Tre sperimentazioni cliniche di 30 settimane su una terapia con aggiunta di exenatide hanno dimostrato effetti benefici nel controllo glicemico e nella riduzione di peso. Con tale terapia, l’A1c è diminuita fra 0,4% e 0,6% con un dosaggio di 5 microgrammi due volte al giorno e di 0,8% - 0,9% con un dosaggio doppio, mentre il peso corporeo si è ridotto di 0,9 - 1,6 kg. con la dose minore e di 1,6 – 2,8 kg. con la dose maggiore (Tabella 2).(39-41) L’incidenza di ipoglicemia variava fra 4,5% e 19,2% con il dosaggio più basso e 5,3% fino a 36% con quello più alto.
Un’analisi con prolungamento in aperto, che includeva 314 pazienti sovrappeso (indice di massa corporea: da 27 a 45 kg/m2) coinvolti nelle sperimentazioni già menzionate, ai quali sono stati somministrati 10 μg di exenatide per ulteriori 52 settimane, ha constatato riduzioni a lungo termine (fra 0,9% e 1,1%) dell’A1c media e diminuzioni progressive del peso corporeo (fra 2,1 e 4,4 kg.) dopo una terapia durata rispettivamente 30 e 82 settimane.(71,72)
In queste tre sperimentazioni, oltre ai problemi di ipoglicemia, gli effetti collaterali più comuni riferiti dai pazienti dei gruppi in terapia con exenatide, rispetto a quelli con placebo, sono stati nausea, diarrea e vomito, generalmente temporanei e di gravità leggera o moderata (39 – 41). Inoltre, circa il 40% dei pazienti alla fine del periodo di trattamento aveva valori individuabili di anticorpi contro l’exenatide, che riflettevano la differenza di struttura molecolare a confronto con GLP-1 umano. Il 6% di tali pazienti aveva valori alti e in circa la metà di essi la risposta glicemica era indebolita.(73) La presenza di anticorpi, tuttavia, non ha mostrato effetti di prevedibilità sulle risposte glicemiche o casi negativi nella popolazione in generale.(40,41)
Exenatide ha dimostrato di migliorare l’andamento di secrezione dell’insulina e la funzionalità delle cellule beta nei pazienti con diabete di tipo 2. In una sperimentazione pubblicata da DeFronzo e altri,(39) è stato osservato un significativo miglioramento nel rapporto da proinsulina a insulina nel gruppo a cui è stato somministrato exenatide (10 microgrammi due volte al giorno). In uno studio di Mari e altri,(74) è stata valutata la funzionalità postprandiale delle cellule beta secondo un modello matematico in un gruppo di pazienti con diabete di tipo 2 insufficientemente controllato con metformina, con o senza aggiunta di sulfonilurea (A1c di base = 8,1%). I pazienti sono stati assegnati a caso a una terapia con 5 μg di exenatide 2 volte al giorno o ad un placebo per 4 settimane, seguiti da assunzione di 10 μg 2 volte al giorno in una parte del gruppo in terapia di exenatide. Dopo 30 giorni di trattamento, gli indici di secrezione di insulina sono aumentati del 72% e 40% rispettivamente nei gruppi in terapia di 5 e 10 μg di exenatide a confronto con una riduzione del 21% nel gruppo con placebo. L’exenatide in ambedue i dosaggi, dunque, ha potenziato la secrezione di insulina a paragone con il placebo, migliorando la funzionalità delle cellule beta.(74) In un altro studio di Zinman e altri,(75) la terapia di exenatide, a 10 μg due volte al giorno, ha aumentato del 19% i risultati del modello di valutazione dell’omeostasi (HOMA) della funzionalità delle cellule beta, dopo 16 settimane, mentre nel gruppo con placebo si è riscontrata una diminuzione del 6%. Inoltre, la HOMA della sensibilità all’insulina aumentava con exenatide del 23% e solo del 10% con placebo. L’analisi in comune di due anni di risultati dei pazienti in terapia con exenatide nelle tre sperimentazioni menzionate di 30 settimane e nel loro prolungamento ha riscontrato miglioramenti significativi sia nell’HOMA della funzionalità delle cellule beta sia in quella della sensibilità all’insulina.(76)
Una formulazione dell’exenatide a rilascio lento, una volta a settimana (exenatide LAR) è in fase 3 di sviluppo con disponibilità pianificata per il 2010. Sebbene i dati siano limitati, le sperimentazioni cliniche della durata di 15 settimane della fase 2 mostrano che exenatide LAR in dosi da 0,8 a 2 mg. ha ridotto in media i livelli di A1c di 1,4% e 1,7%, rispettivamente. Tale risultato è associato con più bassi livelli glicemici sia a digiuno che dopo i pasti. L’effetto collaterale più diffuso era una leggera nausea (in circa il 27% dei casi), ma sono stati riferiti relativamente bassi indici di ipoglicemia e frequenti lividi nel sito dell’iniezione.(77) Il significato clinico degli anticorpi anti-exenatide, rilevati nel 67% dei pazienti diabetici di tipo 2 in cura con exenatide LAR, giustifica ulteriori ricerche.
Liraglutide. Questa sostanza è un analogo del GLP-1 umano con un’emivita di 13 ore e una durata di più di 24 ore, che permette una sola somministrazione giornaliera. L’aggiunta di lipidi in catena acilica al GLP-1 aumenta il fissaggio dell’albumina e ne rallenta l’assorbimento e la degradazione, agendo quindi a lungo.(78) La struttura del liraglutide, al contrario di quella dell’exenatide, è basata sul GLP-1 umano ed è omologa al 97% a questo ormone.
Negli studi preclinici, il liraglutide ha dimostrato effetti positivi sulla massa e funzionalità delle cellule beta. In esperimenti sui topi, esso ha aumentato la massa cellulare in animali con insufficienza di cellule beta e ha ridotto lo sviluppo del diabete in animali prediabetici.(79) In due studi in vitro, questa sostanza ha diminuito l’apoptosi indotta da FFA della cellula beta(80) e aumentato la differenziazione di queste cellule in una preparazione di cellule pancreatiche umane immature, con un aumento di 1,95 volte di cellule positive all’insulina.(91) Il liraglutide ha anche provocato una riduzione del peso corporeo e di massa grassa in ratti obesi dopo 12 settimane di trattamento.
In una sperimentazione di 14 settimane con terapia unica, il trattamento con liraglutide in dosaggi da 0,65 a 1,9 mg al giorno ha mostrato di effettuare significative diminuzioni della A1c, a seconda della dose, da 0,98% a 1,45% a confronto con un +0,29 per il placebo. Inoltre la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una A1c inferiore a 7% è stata di 38% per dosi di 0,65 mg/g, 48% per 1,25 mg/g e 46% per 1,9 mg/g a paragone del 5% con il placebo. La terapia con liraglutide è associata anche con una perdita di peso massima di 2,99 kg. nel gruppo con dosaggio di 1,9 mg/g e non si sono verificate ipoglicemie (Tabella 2). I ricercatori hanno osservato anche una leggera diminuzione dei trigliceridi e un notevole abbassamento della pressione sistolica (- 7,9 mm Hg con la dose di 1,9) oltre al significativo calo ponderale.(44) Una precedente sperimentazione di 12 settimane con dosi più basse di liraglutide in terapia unica (0.45, 0.6,o 0.75 mg/g) in pazienti diabetici di tipo 2 ha dimostrato un miglioramento prolungato del controllo glicemico: sia l’A1c che il glucosio nel plasma a digiuno erano notevolmente diminuiti nei due gruppi a dosaggio più alto (Tabella 2). Al dosaggio di 0.45, i pazienti hanno mostrato una notevole perdita di peso rispetto a quelli con placebo.(42)
In queste sperimentazioni non sono stati constatati episodi né gravi né leggeri di ipoglicemia. Gli effetti negativi più comuni nei pazienti in terapia con liraglutide, rispetto a quelli con placebo, erano soprattutto relativi al sistema gastrointestinale. Nella sperimentazione con dosi basse, si sono verificati episodi di nausea nel 7% dei pazienti, di diarrea nel 4% e vomito nel 2% nel gruppo trattato con liraglutide, mentre in quello con placebo solo il 3% di nausea e nessun caso di altri sintomi gastrointestinali. Nella sperimentazione di 14 settimane di terapia unica, la nausea è apparsa nel 7% dei pazienti con liraglutide e nel 2% di quelli con placebo, la diarrea nel 21% rispetto al 12% e il vomito nel 3%rispetto a 0%. Inoltre, in nessuna di tali sperimentazioni si è verificata produzione di anticorpi legata alla terapia.
In due relazioni recenti sono stati valutati l’effetto di danni renali(82) ed epatici(83) sul profilo farmacocinetico e la sicurezza del liraglutide. In entrambi gli studi ai pazienti coinvolti è stato somministrato liraglutide sottocute, 0.75 mg. una volta al giorno, ed è stato stabilito il profilo farmacocinetico per 72 ore dopo la somministrazione. Questi studi hanno dimostrato che alcun danno renale né epatico ha interferito con la farmacocinetica del liraglutide e che il farmaco non era associato a maggiori rischi di effetti negativi. Quindi i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale o epatica potrebbero fare uso della terapia standard con liraglutide e ricevere dosi basate sul loro livello di controllo glicemico.(82,83)
Nel programma di sperimentazione clinica del liraglutide, sono stati usati due metodi per determinare gli effetti del farmaco sulla funzionalità delle cellule beta e sulla resistenza all’insulina nei pazienti diabetici di tipo 2: i cambiamenti nel rapporto da proinsulina a insulina e l’analisi dell’HOMA. Nel primo caso, diminuzioni notevoli nel rapporto fra proinsulina e insulina con la suddetta terapia dimostravano un miglioramento della funzionalità delle cellule beta.(42,84) Nel secondo caso, l’analisi dell’HOMA nei pazienti è stata usata da Harder e colleghi dopo 8 settimane di terapia con liraglutide: i ricercatori hanno osservato valori più elevati di HOMA, che suggeriscono una migliore funzionalità delle cellule beta. In questi pazienti sono stati notati anche una soppressione dei livelli di glucagone dopo i pasti e un significativo miglioramento del controllo glicemico senza aumento di peso (Tabella 2).
Il liraglutide ha dimostrato di migliorare l’andamento della secrezione sia delle cellule alfa che beta nei pazienti diabetici di tipo 2. Una singola dose di questo farmaco ha migliorato la secrezione di insulina, diminuito i livelli glicemici a digiuno e dopo i pasti e la secrezione di glucagone durante il pasto.(85) Dopo otto giorni di terapia, si è constatata in questi pazienti una notevole inibizione della secrezione di glucagone e una diminuzione di circa il 20% dei livelli glicemici dopo i pasti.(84) In uno studio di 14 settimane, 39 pazienti diabetici di tipo 2 sono stati assegnati a caso a terapie con 0,65, 1,25 o 1,9 mg/g di liraglutide o di placebo per valutare l’effetto del farmaco sulla funzionalità delle cellule beta e sulla secrezione di insulina sotto stimolo di arginina.(61) Le dosi di 1,25 e 1,9 mg/g di liraglutide hanno aumentato notevolmente la prima fase di secrezione di insulina del 118% e 103% e quella sotto lo stimolo di arginina del 114% e 94% a paragone col placebo. Inoltre, in un altro studio, che ha usato un modello ratificato di cellule beta per valutare il liraglutide (6 μg per ogni chilo di peso) in condizioni di vita normale con tre pasti, la secrezione di insulina per 9 mmol/L di glucosio è risultata notevolmente aumentata nel gruppo a liraglutide rispetto al gruppo di controllo.(86)
Vari altri agonisti di GLP-1 a lunga azione sono attualmente in sperimentazione e appaiono molto promettenti. I dati pubblicati tuttavia sono ancora limitati e sono necessari ulteriori studi per valutare la loro efficacia e sicurezza per un uso clinico.

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Inibitori di dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4)

A differenza degli antagonisti di GLP-1, gli inibitori di DPP-4 prolungano l’attività del GLP-1 e del GIP (polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio) ostacolando il loro degrado; per questo dipendono per il loro effetto dai livelli di GLP-1 e GIP endogeni e in genere danno livelli di incretina fisiologici piuttosto che farmacologici. In modelli animali con diabete di tipo 2, gli inibitori di DPP-4 hanno mostrato di aumentare la secrezione insulinica stimolata dal glucosio e di abbassare i livelli glicemici nel plasma. In ratti con insulino-resistenza, la somministrazione orale di un inibitore di DDP-4 ha aumentato la risposta insulinica del 150% negli animali obesi e del 27% in quelli magri e ha anche migliorato la tolleranza al glucosio del 39% negli obesi e del 22% nei magri, a confronto con animali di controllo trattati con placebo.(87) Similmente, la somministrazione gastrica di un inibitore di DPP-4 a topi con intolleranza al glucosio ha provocato un aumento di 4,2 volte dei livelli di insulina e una crescita notevole dei livelli di GLP-1, cosicché i livelli glicemici si sono ridotti del 31% rispetto a quelli degli animali di controllo.(88)
Queste sostanze hanno anche dimostrato di conservare, o aumentare, la massa delle cellule beta nei modelli animali in modo simile agli agonisti di GLP-1. In uno studio su topi diabetici trattati con streptozocina, i ricercatori hanno notato un aumento sostanziale del numero delle cellule beta apparentemente per differenziazione e neogenesi, oltre che accresciuta capacità pancreatica di insulina, da cui si ha prova di un effetto citoprotettivo.(89) Sempre in modelli animali, una terapia a lungo termine ha avuto come risultati miglioramenti notevoli del controllo glicemico e dell’omeostasi del glucosio oltre ad aumenti, legati alla dose, della massa delle cellule beta con il ristabilimento della normale struttura delle isole pancreatiche.(90)
Un grande numero di inibitori di DPP-4 sono ora in sperimentazione. Solo uno, la sitagliptina, è attualmente in uso negli U.S.A. per la terapia del diabete di tipo 2, avendo avuto l’approvazione dell’US Food and Drug Administration nell’ottobre 2006. Un altro farmaco, la vildagliptina, è stato approvato per l’uso in Europa.
Sitagliptina. Nelle sperimentazioni cliniche, la sitagliptina usata come unica terapia o combinata con altre sostanze ipoglicemiche per via orale, ha dimostrato efficacia nel far diminuire l’A1c e i livelli glicemici sia a digiuno che dopo i pasti. In uno studio di 18 settimane, con 100 o 200 mg/g di tale farmaco somministrati per bocca, Raz e colleghi hanno constatato riduzioni di A1c rispettivamente dello 0,60% e 0,48%. I pazienti con A1c iniziale più alta (≥ 9%) hanno avuto riduzioni di 1,2% e 1,04%, mentre quelli con A1c < 8% di 0,44% e 0,33% rispettivamente. Con la terapia di sitagliptina, l’HOMA della funzionalità delle cellule beta e il rapporto da proinsulina a insulina a digiuno sono migliorati notevolmente. L’incidenza di ipoglicemia e gli effetti collaterali gastrointestinali non erano diversi da quelli del placebo e non si è riscontrato cambiamento nel peso corporeo.(85)
Un altro studio di 24 settimane sulla sitagliptina, in dose di 100 mg/g per via orale, ha esaminato pazienti diabetici di tipo 2 con controllo inadeguato in terapia di sola metformina. Si è riscontrata una riduzione (-0,65%) della A1c in confronto con i pazienti trattati con placebo, oltre a un miglioramento dei livelli glicemici a digiuno (-1,4 mmol/L) e del rapporto fra proinsulina e insulina (0,03). La terapia con sitagliptina non ha mostrato di essere associata con cambiamenti del peso, rallentamento dello svuotamento gastrico o ipoglicemia.(66)
In un altro studio sullo stesso tipo di pazienti, la sitagliptina è stata messa a confronto con la sulfonilurea glipizide, con titolazione intensificata da 5 mg/g fino ad un massimo di 20 mg/g. Da una A1c di base di 7,5%, entrambi i gruppi hanno avuto una diminuzione di 0,67% dopo 52 settimane, dimostrando che l’effetto della sitagliptina non era inferiore a quello del glipizide. Tuttavia, un notevole maggior numero di pazienti in terapia con glipizide (32% invece che 5%) ha avuto ipoglicemie e il totale dei casi di ipoglicemia è stato di 657 con glipizide a confronto con solo 50 con sitagliptina. Quest’ultima terapia inoltre era associata con una modesta perdita di peso (1,5 kg.), rispetto all’aumento di peso (1,1 kg.) riscontrato con la terapia di glipizide.(67)
L’efficacia e la sicurezza di sitagliptina sono anche state studiate da Hermansen e altri (68) in diabetici di tipo 2 non ben controllati con terapia unica di glimepiride o in associazione con metformina. In questo studio di 24 settimane, sono stati aggiunti alla terapia già in corso o 100 mg/g di sitagliptina o un placebo. Alla fine dello studio, la sitagliptina aveva provocato una riduzione della A1c di 0,74%, da un livello medio iniziale di 8,34%, in confronto al placebo, mentre la concentrazione del glucosio nel plasma a digiuno era diminuita di 1,1 mmol/L e il livello glicemico postprandiale si era abbassato di 2 mmol/L; anche la HOMA della funzionalità delle cellule beta era aumentata del 12% a paragone del gruppo con placebo. Il farmaco era stato tollerato bene e il suo effetto collaterale più comune era un aumento di episodi di ipoglicemia (12% in confronto con il 2% col placebo).(68)
Un’altra ricerca di Goldstein e altri ha valutato una terapia combinata di sitagliptina più metformina in diabetici di tipo 2 con una A1c iniziale fra 7,5% e 11%. I pazienti sono stati randomizzati fra sei tipi di terapia giornaliera: 100 mg/g di sitagliptina; 1000 mg/g di metformina; 2000 mg. di metformina; 100 mg/g di sitagliptina più 1000 di metformina; 100 mg/g di sitagliptina più 2000 di metformina o un placebo. I risultati migliori sono stati ottenuti nel gruppo che aveva ricevuto 100 mg/g di sitagliptina più 2000 di metformina, con 66% dei pazienti che avevano raggiunto una A1c <7% e 44% <6,5%. L’incidenza di ipoglicemia era bassa e quella di effetti collaterali gastrointestinali non maggiore che nella terapia con sola metformina.(69)
Dato che la sitagliptina è eliminata in primo luogo dai reni, è raccomandato un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con moderata o grave insufficienza renale e in quelli con malattie renali all’ultimo stadio, che necessitano di emodialisi o di dialisi peritoneale.(91)
Vildagliptina. In una sperimentazione della vildagliptina, in dose di 100 mg/g, su pazienti con diabete di gravità moderata, le medie dei livelli glicemici a digiuno, dopo 4 ore dal pasto, e quelle delle 24 ore si sono notevolmente ridotte, sebbene i livelli di insulina delle 24 ore e dopo i pasti non abbiano subito cambiamenti significativi.(70) I ricercatori hanno constatato una riduzione della risposta del glucagone, minimi cambiamenti del peso corporeo e pochi effetti collaterali. In uno studio della durata di 28 giorni su pazienti diabetici di tipo 2, 100 mg. di vildagliptina due volte al giorno hanno aumentato notevolmente l’indice di secrezione di insulina (101 pmol/min per mē), i livelli di GLP-1 nel plasma (di 10,8 pmol/L) e diminuito i livelli glicemici giornalieri (di 1,2 mmol/L) e il glucagone (di 1,2 mmol/L).(92)
In aggiunta, gli inibitori di DPP-4 hanno il potenziale per migliorare la funzionalità delle cellule beta e la sensibilità all’insulina. Uno studio condotto da Ahrén e altri(93) ha esaminato gli effetti della vildagliptina sulla funzionalità delle cellule beta e la sensibilità all’insulina in relazione ai pasti durante un periodo di 52 settimane in pazienti diabetici già in terapia con metformina. La sensibilità all’insulina durante il pasto è aumentata nei pazienti che hanno assunto vildagliptina oltre alla metformina, ma non in quelli che si curavano solo con metformina. La secrezione insulinica collegata alla sensibilità all’insulina (indice di adattamento) è cresciuta con la terapia combinata, ma diminuita con la sola metformina. Il cambiamento dell’indice di adattamento era nettamente associato ad un cambiamento in A1c.(93)
Benché sia gli analoghi di GLP-1 che gli inibitori di DPP-4 producano un aumento dei livelli di GLP-1, vi sono alcune differenze caratteristiche fra i due tipi di farmaci, riassunte nella Tabella 3.(60,94) La differenza più importante è il modo di somministrazione: gli inibitori di DPP-4 sono assunti per via orale, mentre gli analoghi di GLP-1 sono somministrati per via parenterale. La necessità di iniezioni una o due volte al giorno con gli analoghi di GLP-1 solleva la possibilità di problemi di accettazione e adesione a lungo termine da parte dei pazienti. Non sappiamo ancora se la nuova generazione di analoghi di GLP-1 ad azione prolungata, ora in sperimentazione, sarà ugualmente efficace e sicura come quelli somministrati una o due volte al giorno.
Nonostante il dosaggio più conveniente degli inibitori di DPP-4 e i loro scarsi effetti collaterali, la loro dipendenza dai livelli endogeni di GPL-1 e di GIP, da cui derivano come conseguenza concentrazioni più basse di queste incretine, può spiegare la loro apparente minore efficacia a confronto con gli agonisti di GLP-1 nel migliorare il controllo glicemico. Tuttavia non sono state effettuate sperimentazioni sovrapponibili degli agonisti di GLP-1 e degli inibitori di DPP-4.
Nei pazienti diabetici di tipo 2, gli analoghi di GLP-1 hanno favorito la perdita di peso, mentre gli inibitori di DPP-4 non hanno influito in alcun modo su questo. I più comuni effetti collaterali dei primi sono sintomi gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito), ma leggeri o moderati e di natura temporanea. Sebbene i secondi abbiano pochi effetti negativi evidenti, potrebbe accadere che altri sostrati dei DPP-4 siano colpiti, provocando nel tempo effetti collaterali imprevisti.
In una meta-analisi recente dell’efficacia e sicurezza delle terapie con incretine, Amori e altri(95) hanno concluso che entrambi i gruppi di farmaci hanno dimostrato efficacia ipoglicemica e un “profilo favorevole al cambiamento di peso”. Gli autori, però, consigliano di continuare la valutazione dei casi negativi dopo la commercializzazione, specialmente per gli inibitori di DPP-4, dato che rimane qualche preoccupazione sul rischio relativo di infezioni del tratto urinario, nasofaringiti e mal di testa. Quando saranno disponibili i risultati di questi studi a lungo termine potrà essere chiarito meglio il ruolo di queste terapie a base di incretine per i diabetici di tipo 2.

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Conclusione

La natura multifattoriale del diabete di tipo 2 presenta un difficile puzzle a coloro che devono gestire questa malattia e le complicanze micro e macrovascolari associate generalmente con essa. La maggioranza degli approcci terapeutici attuali mira a colpire l’iperglicemia evidente ed essi sono iniziati relativamente tardi nel processo di disfunzione delle cellule beta: possono quindi avere un effetto limitato sull’evoluzione della malattia. Recentemente, vaste sperimentazioni hanno messo in evidenza l’importanza di cominciare le terapie più precocemente e in modo più energico, tanto più che uno stretto controllo glicemico è associato nettamente con la prevenzione e la riduzione delle complicanze più comuni del diabete, compresi i problemi cardiovascolari. Le associazioni professionali hanno reagito a questi risultati emettendo nuove e più rigorose linee guida per combattere questa inerzia clinica. Le terapie con ormoni di incretina offrono una varietà di opzioni che contribuiscono ad un migliore controllo glicemico e alla conservazione della funzionalità delle cellule beta: lo sviluppo di analoghi di GLP-1 e di inibitori di DPP-4 promette migliori terapie per il diabete. L’accresciuta comprensione degli aspetti patofisiologici del diabete di tipo 2, che si è sviluppata negli ultimi anni, sarà essenziale nel progettare nuove sostanze farmacologiche che aiuteranno i pazienti a raggiungere e mantenere un controllo glicemico ottimale e che potrebbero perfino riuscire a rallentare l’evoluzione della malattia o addirittura ad evitarla.

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Abbreviazioni nel testo:

AACE = American Association of Clinical Endocrinologist; A1c = emoglobina glicata; ACE = American College of Endocrinology; ADA = American Diabetes Association; CVD 0 malattia cardiovascolare; DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; DPP-4 = dipeptidilpeptidase 4; EASD = European Association for the Study of Diabetes; EDIC = Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications; FFA = acidi grassi liberi; GI = gastrointestinale; GIP = polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio; GLP-1 = peptide simil-glucagone; HOMA = modello di valutazione dell’omeostasi; IAPP = amiloid-polipeptide delle isole pancreatiche; NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.

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Tratto da Medscape - Fonte: Endocrin Pract, 2008;14(5):625-638
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti

Data ultimo aggiornamento: Martedì, 16 Dicembre 2008 6:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_286.html

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