Fratture ossee e terapie ipoglicemizzanti nei pazienti con diabete di tipo 2

di Matteo Monami; Barbara Cresci; Angela Colombini; Laura Pala; Daniela Balzi; Francesca Gori; Veronica Chiasserini; Niccolò Marchionni; Carlo Maria Rotella; Edoardo Mannucci.
(Azienda Ospedaliero-Universitaria di Careggi – Firenze)

Sommario

Obbiettivo: I trattamenti ipoglicemizzanti possono influire sul rischio di fratture in molti modi. Nella maggioranza degli studi su questo argomento non si è indagato l’effetto di specifici farmaci ipoglicemizzanti orali sull’incidenza di fratture, ma piuttosto quello delle cure antidiabetiche nell’insieme. Lo scopo del presente studio, con confronto retroattivo di gruppi di pazienti e di altri di controllo, è la valutazione del rischio di fratture associato all’uso di insulina o di diversi farmaci orali ipoglicemizzanti.

Progetto e metodi della ricerca: È stato effettuato uno studio, fra casi e controllo, entro un gruppo di 1945 pazienti diabetici con un follow-up di 4,1 ± 2,3 anni, confrontando 83 casi di fratture e 249 soggetti di controllo abbinabili per età, sesso, durata del diabete, BMI, A1c, altre malattie e uso di sigarette ed alcool. È stato valutato il grado di esposizione a farmaci ipoglicemizzanti nei 10 anni precedenti l’evento (o in un tempo indicizzato uguale per tutti).

Risultati: In un modello che includeva una terapia con secretagoghi (farmaci che stimolano la secrezione di insulina), metformina e insulina per almeno 36 mesi durante i 10 anni precedenti, non sono state osservate associazioni significative fra fratture e uso dei farmaci. In un modello alternativo, che prendeva in considerazione le terapie al momento della frattura, la terapia insulinica era invece associata in modo notevole con fratture negli uomini (OR 3.20 [95% CI 1.32 – 7,74]), ma non nelle donne (1,41 [0.73-2.73]).

Conclusioni: La terapia insulino-sensibilizzante con metformina non è associata ad una maggiore incidenza di fratture; se ne deduce che l’effetto negativo dei tiazolidinedioni sia dovuto ad un’azione specifica di questi farmaci sul metabolismo osseo piuttosto che su una riduzione dell’insulinemia. Viceversa, una terapia in corso con insulina aumenta il rischio di fratture; al tempo stesso, l’esposizione a tale sostanza nel lungo termine non sembra incidere sulla fragilità ossea.

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Introduzione

Il diabete di tipo 2 è associato con un maggiore rischio di fratture[1-10] senza riduzione della densità ossea;[10-13] all’aumento di questo rischio potrebbero contribuire vari fattori, fra cui la frequenza di cadute, le complicanze del diabete e altre malattie concomitanti.[5,7,14]
Le terapie ipoglicemizzanti possono influire sul rischio di fratture in molti modi. Fra i diabetici di tipo 2 è stata osservata una maggiore incidenza di fratture nei pazienti in terapia insulinica rispetto a quelli con terapie diverse, sebbene alcune altre ricerche mostrino risultati in disaccordo.[15] La causa potrebbe essere solo una più elevata probabilità di episodi ipoglicemici con conseguenti cadute.[5,6] Tuttavia, anche una maggiore diffusione delle complicanze del diabete e di altre condizioni patologiche potrebbero contribuire all’apparente aumento di fratture nei pazienti in terapia insulinica; infatti nella maggioranza degli studi disponibili non si è provveduto ad adattare i dati, tenendo conto delle malattie concomitanti.[1,4,6,15]
Testimonianze recenti da uno studio epidemiologico[16] e da una sperimentazione clinica esplorativa[17] fanno pensare che l’uso di tiazolidinedioni, sostanze sensibilizzanti all’insulina, sia associato ad una diminuzione della densità ossea nelle donne in menopausa; risultati simili sono stati osservati in uno studio retrospettivo che investigava le variazioni di densità ossea in uomini anziani con diabete di tipo 2.[18] Ciò potrebbe spiegare l’aumento di incidenza di fratture nei pazienti in terapia con rosiglitazone, osservato in una ampia sperimentazione randomizzata.[19]
I produttori di pioglitazone hanno anche informato per lettera i medici del rischio di fratture associato con questo farmaco. I tiazolidinedioni, che agiscono da stimolatori di un recettore nucleare (PPAR-y), potrebbero ridurre la densità ossea inibendo la differenziazione e l’attività degli osteoblasti; infatti, l’attivazione di PPAR-y induce la diversificazione delle multipotenti cellule mesenchimali in adipociti, invece che in osteoblasti, aumentando l’apoptosi di questi ultimi.[20.21] D’altra parte, l’effetto insulino-sensibilizzante dei tiazolidinedioni riduce i livelli di insulina in circolazione e quindi l’effetto anabolico dell’insulina sull’osso.[22] Se questa ipotesi fosse confermata, altre sostanze insulino-sensibilizzanti come la metformina potrebbero essere associate con un rischio aumentato di fratture. La maggior parte degli studi epidemiologici non hanno approfondito l’effetto dei singoli farmaci orali ipoglicemizzanti sull’incidenza di fratture, ma hanno eventualmente considerato tutte le terapie orali per il diabete nell’insieme.[2,4,6] Lo scopo di questo studio è la valutazione del rischio di fratture associato all’uso di insulina o di diversi farmaci orali ipoglicemizzanti.

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Progetto e metodi della ricerca

Raccolta dei dati

Lo studio è stato effettuato su serie consecutive di 1945 pazienti diabetici della regione toscana, che hanno cominciato a frequentare gli ambulatori di Diabetologia dell’Università di Firenze fra il 1 gennaio 1998 e il 31 dicembre 2004. Sono stati raccolti i dati demografici e clinici, compresi i precedenti farmaci ipoglicemizzanti, e informazioni sull’uso di sigarette e di alcool. Il consumo di due bevande alcoliche al giorno è stato usato come soglia per definire l’eccesso di alcool. Durante la prima visita, seguendo la procedura standard dell’ambulatorio, tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un esame generale, che includeva le misurazioni di peso, altezza e pressione del sangue, secondo le raccomandazioni della World Health Organisation.[23,24] Un campione di sangue a digiuno è stato usato per determinare la A1c (limite superiore di norma 6,2%; Menarini-Diagnostici, Firenze) e la creatinina (con metodo automatizzato; Aeroset; Abbott Laboratories). Le malattie concomitanti sono state valutate con il calcolo del grado di comorbilità di Charlson, includendo il diabete e le sue complicanze, problemi cardiovascolari, ulcere croniche della pelle, insufficienza renale, malattie del fegato, malattia ostruttiva cronica polmonare, tumori maligni, artrite/artrosi, infezioni da HIV.[25]
È stata poi valutata l’esposizione a farmaci ipoglicemizzanti nei dieci anni prima dell’evento nei soggetti studiati come casi e prima delle date prese come indice corrispondente nei soggetti di controllo. La durata di uso del farmaco è stata ottenuta dalla documentazione clinica degli ambulatori, dove erano registrate le terapie ipoglicemizzanti precedenti al primo contatto con l’ambulatorio e tutte le prescrizioni di farmaci durante il follow-up. Se l’ultima visita disponibile era avvenuta più di tre mesi prima dell’evento (o della data corrispondente), si effettuava una telefonata con i pazienti o i loro famigliari per raccogliere ulteriori informazioni sull’uso successivo del farmaco. Se non si potevano ottenere altre informazioni, si supponeva che il paziente avesse continuato l’ultima terapia ipoglicemizzante.

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Identificazione dei soggetti studiati come casi e dei soggetti di controllo

I nuovi casi di frattura diagnosticati dalla registrazione fino al 31 dicembre 2005, sono stati identificati o attraverso la diagnosi al momento dell’entrata in ospedale o dalle cause di decesso (codici ICD-9 800-829).
Si sono ottenute le informazioni sulle ospedalizzazioni attraverso il sistema regionale di dimissioni ospedaliere, che riporta i codici ICD delle diagnosi. L’identificazione dei casi, quindi, ha riguardato 1945 pazienti (1102 donne e 843 uomini) di età media di 63,9 anni (± 12,8) con una durata media del diabete di 10,7 anni (± 10,5).
Gli 83 casi di fratture ossee sono stati confrontati con i soggetti di controllo scelti nello stesso gruppo di pazienti, con un rapporto di 1:3. Per ogni caso, sono stati presi come soggetti di controllo i primi tre pazienti di seguito nella stessa serie, di pari sesso, età (±2 anni), durata del diabete (±2 anni), A1c (±1%), BMI (±2 kg/m²), punteggio di comorbilità di Charlson (±1 punto), stato di fumatore (attuale/passato/ mai) e uso di alcool (si/no).

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Analisi statistica

Sono stati usati il test t Unpaired Student e quello U Mann-Whitney per paragonare le variabili continue, nei casi appropriati; il test ?² nei confronti di variabili categoriche fra gruppi, calcolando il rapporto di probabilità (OR) con 95% Cls. La regressione logistica condizionale è stata impiegata per le analisi a variazione multipla per adattarla a terapie ipoglicemiche concomitanti. Tutte le analisi sono state effettuate con il metodo statistico SPSS 12.0.1 e un P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

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Risultati

La durata media del follow-up nel gruppo di riferimento era di 4,1 anni (± 2,3), durante i quali sono stati identificati 83 nuovi casi di fratture con un’incidenza di 1,03 per 100 persone/anni. 46 (55%) delle fratture osservate riguardavano gli arti inferiori, 13 (16%) gli arti superiori e 9 (11%) la spina dorsale. I cinque siti più frequentemente esposti a fratture erano il femore (31), la colonna vertebrale (9), l’omero (7), le ossa pelviche (7) e il cranio (4).
Le caratteristiche dei casi clinici e dei soggetti di controllo, al momento della prima visita all’ambulatorio, sono riassunte nella Tabella 1. Non sono state notate differenze sostanziali fra i due gruppi.
Le informazioni sul follow-up ottenute dalla documentazione clinica erano incomplete in 8 dei casi e in 16 dei soggetti di controllo. I dati sulla terapia sono stati raccolti per contatto telefonico per la maggior parte dei soggetti. In tre (3,6%) dei casi e in otto (3,2%) soggetti di controllo, non si è potuta stabilire la terapia ipoglicemizzante effettuata dopo l’ultimo contatto con l’ambulatorio; si è supposto che questi pazienti abbiano continuato l’ultima terapia di cui si aveva notizia. La stima dell’esposizione al farmaco, calcolata per pazienti/anni, è stata ottenuta da resoconti dei soggetti stessi (1135) e dalle prescrizioni (1654); per gli altri 521 pazienti/anni, in cui le fratture erano avvenute prima della diagnosi di diabete (in pazienti con meno di 10 anni di durata del diabete alla data prescelta), si è presupposto che non vi fosse stata alcuna esposizione a farmaci ipoglicemizzanti.
Esaminando questo tipo di terapie nei precedenti 10 anni, una proporzione meno elevata di soggetti con fratture avevano assunto secretagoghi dell’insulina per più di 36 mesi rispetto ai soggetti di controllo (Tabella 2). Diciotto casi (21,7%) e 63 soggetti di controllo (29,3%) non avevano ricevuto alcun trattamento ipoglicemizzante nei dieci anni precedenti la data prescelta.
Al momento della frattura, o alla data corrispondente nei soggetti di controllo, la terapia insulinica era notevolmente più frequente nei casi con fratture. Nessun altra differenza significativa è stata osservata fra i due gruppi (Tabella 3)
Considerando che una grande proporzione di pazienti aveva ricevuto allo stesso tempo più di un farmaco ipoglicemizzante, è stata eseguita un’analisi con variazioni multiple per valutare l’effetto di ogni terapia, tenendo conto delle medicine usate contemporaneamente. In un modello che includeva terapie con secretagoghi, metformina e insulina per almeno 36 mesi durante i dieci anni precedenti, non è stata osservata alcuna associazione significativa fra farmaci e fratture (Fig. 1). Si sono ottenuti risultati simili anche quando i pazienti dei due sessi sono stati analizzati separatamente.
In un modello alternativo che prendeva in considerazione le terapie al momento della frattura (o ad una data indicizzata corrispondente) la terapia insulinica era associata in modo significativo con fratture ossee (Fig. 1). Tale associazione era però evidente negli uomini (OR 3.20) ma non nelle donne (1.41).

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Conclusioni

Le terapie con tiazolidinedioni, insulino-sensibilizzanti, hanno mostrato di ridurre la densità ossea, aumentando il rischio di fratture nei diabetici di tipo 2.[16,19,26] Questo studio non intende aggiungere nuovi dati sull’incidenza di fratture associata con i tiazolidinedioni; infatti, dato il ritardo nella diffusione di tali farmaci, che sono stati approvati in Italia solo nel settembre 2002 e con molte limitazioni di prescrizione, ben pochi pazienti nel campione studiato li avevano usati; non sono quindi state possibili analisi separate su queste sostanze.
L’effetto dei tiazolidinedioni sulle fratture potrebbe dipendere da un’inibizione specifica dell’osteogenesi[20,21] o da una riduzione dell’azione anabolica dell’insulina sull’osso.[22] Questa ultima ipotesi non è sostenuta dai risultati di questo studio. Infatti, non è stata osservata alcuna associazione fra la terapia con metformina, altro farmaco insulino-sensibilizzante, e l’incidenza di fratture nei pazienti con diabete di tipo 2. Nei nostri dati, però, non vi è conferma di un effetto protettivo della metformina rispetto alle fratture, suggerito da uno studio precedente.[15] Tuttavia, tenendo conto che il rapporto di probabilità associato con la metformina è simile a quello riferito precedentemente in un’indagine più ampia, la mancanza di un effetto statisticamente significativo per la metformina nel presente studio potrebbe essere dovuto ad un campione insufficiente. Bisogna inoltre considerare che la terapia con metformina ha diverse controindicazioni, fra cui insufficienza renale, epatopatia grave e collasso cardiaco. Di conseguenza, i pazienti trattati con metformina potrebbero mostrare una minore incidenza di fratture come risultato di un minor grado di malattie concomitanti.[7,10,14] Il progetto di questo studio, con un attento accoppiamento fra casi di fratture e soggetti di controllo, supera tale limitazione.
La terapia con secretagoghi dell’insulina per almeno 36 mesi durante i dieci anni precedenti era meno frequente nel gruppo con casi di fratture che in quello dei soggetti di controllo: ciò farebbe pensare ad un possibile effetto protettivo di tali farmaci, in concordanza con i risultati di uno studio precedente, basato su un ampio campione di popolazione.[15] Tuttavia tale differenza, dopo un aggiustamento per altri farmaci ipoglicemizzanti presi contemporaneamente, non conservava rilevanza statistica. Si può pensare che l’apparente effetto protettivo dei secretagoghi potrebbe essere dovuto ad un proporzione minore di pazienti anche in terapia insulinica, fra quelli che ricevono farmaci orali.
La maggior parte degli studi disponibili riporta un’incidenza più elevata di fratture nei pazienti curati con insulina, rispetto ai diabetici di tipo 2 che non ne ricevono. Nel nostro studio, la differenza fra i soggetti con fratture e quelli di controllo, nella proporzione di pazienti sottoposti a terapia insulinica a lungo termine, non ha raggiunto rilevanza statistica, anche considerando l’effetto delle medicine ipoglicemizzanti contemporaneamente assunte. I pazienti trattati con insulina rivelano in genere una durata del diabete più lunga e una maggior prevalenza di complicanze e di altre malattie concomitanti; è possibile che alcuni studi, in cui non si è provveduto a fare i necessari adattamenti per tali elementi di turbamento, possano avere valutato in eccesso l’impatto negativo della terapia insulinica[7,10,14]
Al tempo stesso, questo tipo di terapia alla data indicizzata ha mostrato un’associazione notevole con fratture ossee, pur dopo l’aggiustamento alle sostanze ipoglicemizzanti assunte contemporaneamente. Tali risultati sono coerenti con l’ipotesi che l’insulina potrebbe aumentare il rischio di fratture a causa delle cadute provocate da episodi di ipoglicemia., senza effetti negativi sul metabolismo osseo.[22] È interessante notare che l’effetto di una terapia insulinica in atto sulle fratture era evidente negli uomini, che hanno una minore incidenza di fratture spontanee per osteoporosi, e non nelle donne.
Bisogna però riconoscere alcune limitazioni al presente studio. Le diagnosi di frattura ossea erano ricavate dalle dimissioni ospedaliere; di conseguenza potrebbero non essere state osservate le fratture che non avevano ricevuto trattamento ospedaliero. Non è stata presa in considerazione la distinzione fra fratture spontanee, traumatiche ed indeterminate, sebbene disponibile, a causa della scarsa affidabilità della classificazione. Inoltre, non sono stati raccolti dati sulla densità ossea e sulla frequenza delle cadute, per cui rimangono a livello di congetture i meccanismi alla base dell’associazione fra medicinali e fratture. Un’altra limitazione importante è dovuta al fatto che non si sono studiate le terapie riguardanti il metabolismo osseo (come i bifosfonati, la vitamina D e l’integrazione di calcio). Sembra, tuttavia, remota l’ipotesi di un uso diverso di tali terapie nei pazienti che assumono diversi farmaci ipoglicemizzanti. Infine, è possibile una classificazione errata delle terapie: alcuni pazienti potrebbero aver riferito una quantità di farmaci minore della realtà durante gli anni precedenti o dall’esame delle prescrizioni si potrebbe aver sopravvalutato le quantità reali dei farmaci usati, a causa della scarsa osservanza della cura da parte del paziente.
In conclusione, la terapia insulino-sensibilizzante con metformina non è associata con una maggiore incidenza di fratture, facendo pensare che l’effetto negativo dei tiazolidinedioni sia dovuto ad una specifica azione sul metabolismo osseo piuttosto che ad una riduzione dell’insulinemia. Viceversa, la terapia con insulina aumenta il rischio di fratture, anche se l’esposizione a questa sostanza nel lungo termine non sembra incidere sulla fragilità dell’osso. È bene comunque considerare anche le fratture fra gli effetti collaterali della terapia, quando si sceglie una cura ipoglicemizzante, soprattutto nei pazienti più anziani con diabete di tipo 2.

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Tratto da Medscape - Fonte: Diabetes Care, 2008;31(2):199-203
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti

Data ultimo aggiornamento: Martedì, 17 Giugno 2008 6:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_283.html

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