Il diabete di tipo 2 è una malattia progressiva e molti pazienti avranno infine bisogno dell’insulina per ottenere un buon equilibrio glicemico. Inoltre, i dati hanno dimostrato che un intervento precoce ed energico di abbassamento delle glicemie riduce il rischio delle complicanze della malattia.[1] Tuttavia, anche con la sempre più ricca scelta di nuovi farmaci a disposizione, può essere un compito difficile per i medici decidere quale terapia sia la più adatta ad un particolare paziente. Nuovi algoritmi e linee guida possono essere di aiuto a stabilire quali pazienti con diabete di tipo 2 debbano passare all’insulina e quando tale terapia debba essere iniziata.
Nei pazienti con un’iperglicemia molto elevata, la terapia insulinica dovrebbe essere iniziata immediatamente per abbassare le glicemie. Il paziente può presentare uno o più dei seguenti sintomi:
Livelli plasmatici a digiuno(FPG) >250mg/dL;
Glicemie casuali costantemente >300 mg/dL;
Emoglobina glicata (A1c) >10%;
Chetonuria;
Sintomi tipici del diabete con poliuria, polidipsia e perdita di peso.[2,3]
Anche i pazienti che già assumono le dosi massime dei farmaci antidiabetici orali nelle combinazioni disponibili e che non raggiungono gli obiettivi glicemici dovrebbero passare all’insulina. Nella maggioranza dei pazienti con diabete di tipo 2 conviene iniziare la terapia con farmaci per via orale. Si dovrebbero poi controllare ogni 2-3 mesi i livelli di A1c e la terapia dovrebbe essere cambiata nel caso che gli obiettivi glicemici non siano stati raggiunti. Può essere allora usata una combinazione di due farmaci orali e i livelli di A1c saranno valutati di nuovo dopo 2-3 mesi. Se le glicemie e la A1c non sono ancora soddisfacenti, è preferibile iniziare la terapia con insulina piuttosto che aggiungere un terzo farmaco per via orale.[2,3]
Gli obiettivi della terapia insulinica sono gli stessi di qualsiasi altra terapia per il trattamento del diabete: raggiungere un controllo glicemico ottimale senza causare ipoglicemie inopportune o eccessivo aumento di peso e ridurre al minimo l’impatto sullo stile di vita. Tenendo presente questo, è importante conoscere il soggetto: chi è il paziente? Come si svolge una giornata tipica di questa persona? La sua vita quotidiana ha un andamento relativamente costante o varia in modo notevole? È una persona che si alimenta in modo regolare e differenzia poco i suoi cibi? Quale età ha e quali sono le sue capacità cognitive? Ha delle limitazioni, per esempio nei movimenti per artrite o neuropatia? Tutte queste considerazioni influiscono sulla scelta del tipo di terapia che darà maggiori vantaggi.
Ugualmente importante è l’obiettivo terapeutico. L’American Diabetes Association[4] raccomanda un’A1c di non più di 7%, mentre l’American Association of Clinical Endocrinologists[5] consiglia che sia al massimo 6.5%. Queste differenze potrebbero causare incertezza, ma alla base di tali raccomandazioni è l’obiettivo importante di ottenere una A1c più vicina alla norma che sia possibile, senza causare ipoglicemie gravi.
Un altro fattore da prendere in considerazione è l’A1c che il paziente presenta al momento del controllo: quelli che hanno un’A1c di 10% (o più) avranno probabilmente bisogno immediato di insulina per abbassare tali valori, tenendo conto delle altre caratteristiche del paziente. Il livello di A1c, valutato insieme ai valori glicemici a digiuno e postprandiali, aiuterà a definire le necessità, in modo che il medico possa decidere se consigliare l’uso solamente di un insulina basale o di una combinazione di insulina lenta e rapida. È da tenere in considerazione anche il grado di insulino-resistenza, poiché i pazienti con una maggiore resistenza all’insulina avranno bisogno di più unità di insulina.[3,6]
La terapia con insulina non è priva di problemi.[7,8] Il rifiuto psicologico dell’insulina è un fenomeno reale. Le persone diabetiche hanno spesso la sensazione che l’insulina sia l’inizio della fine. Temono le iniezioni e pensano che l’insulina sia associata ad un marchio negativo. È una terapia intrusiva, che può limitare la spontaneità della vita quotidiana e interferire con le proprie attività. Di conseguenza, per molti pazienti è difficile aderire ad una terapia con insulina.
Dato che l’evidenza dei sintomi non è collegata alla gravità della malattia, molte persone non capiscono la necessità di un controllo glicemico ottimale.[9,10] Questa difficoltà di comprensione può causare una notevole resistenza ad accettare l’insulina o una decrescente adesione alla terapia, una volta che il paziente l’abbia iniziata. Tale cattiva adesione si estenderà probabilmente anche ad altre parti della gestione del diabete, come il controllo delle glicemie. In più, molti temono le ipoglicemie e l’aumento di peso, oltre al disagio e al cambiamento della routine giornaliera e della vita personale.
Anche i medici, d’altra parte, provano a volte un blocco psicologico a prescrivere l’insulina. Temono che i loro pazienti abbiano ipoglicemie gravi e, per quelli che già hanno un problema di peso eccessivo, il rischio di un ulteriore aumento di peso rende più difficile la decisione di iniziare l’insulina. Considerando poi il tempo necessario per educare il paziente e trovare la dose giusta, il medico deve fronteggiare un cumulo di lavoro. La presenza nel team sanitario di un educatore esperto di diabete e di gestione dell’insulina può aiutare ad alleggerire l’impegno. Tuttavia, se tale risorsa non è disponibile, dei semplici algoritmi e dei programmi di dosaggio rendono più facili l’inizio ed il dosaggio dell’insulina.
Non esiste una formula universale per iniziare l’uso dell’insulina, ma vi sono alcune raccomandazioni di base:
Se le glicemie a digiuno (FPG) sono troppo elevate, iniziare con un’insulina ad azione prolungata (basale);
Se è troppo alta la glicemia dopo i pasti (PPG), si può usare un’insulina rapida;
Se sono troppo alte entrambe (FPG e PPG), si potrà scegliere una delle seguenti terapie:
Farmaci orali associati a insulina basale
Analoghi dell’insulina premiscelati
Insulina lenta e rapida in iniezioni multiple o un microinfusore.
Gli analoghi dell’insulina hanno aumentato la flessibilità e ridotto le variazioni glicemiche e dovrebbero essere usati quanto più spesso sia possibile, tenendo conto non solo dell’aspetto clinico ma anche della situazione finanziaria del paziente e della sua copertura assicurativa. In genere, come iniziare dipende sempre dal paziente.
Esempi di alternative possibili per una terapia insulinica in persone con diabete di tipo 2:[11,12]
Una sola iniezione:
Insulina ad azione intermedia o analogo ad azione lenta la sera prima di dormire
Formula premiscelata prima di cena
Due iniezioni:
Formula premiscelata a colazione e cena
A colazione e cena: insulina rapida (o ultrarapida) e lenta (o analogo ad azione prolungata)
Tre iniezioni:
Aggiungere al regime con premiscelata un’iniezione di rapida (o ultrarapida) a pranzo
Aggiungere una terza iniezione di insulina premiscelata a pranzo
Iniettare più tardi, all’ora di coricarsi, l’insulina ad azione prolungata, mantenendo l’analogo rapido (o ultrarapido) a colazione e cena.
Iniezioni multiple:
Analogo rapido (o ultrarapido) ad ogni pasto, più uno ad azione prolungata all’ora di coricarsi.
Microinfusore (alternativa alle iniezioni multiple)
Non ogni alternativa è adatta ad ogni paziente: la scelta dipende dalla quantità di insulina endogena rimasta, dal grado di controllo glicemico e dalle attività quotidiane della persona.
Non esiste un “modo giusto” di iniziare la terapia insulinica, ma ci sono varie possibilità e le precedenti linee guida vaghe sono state ormai sostituite da indicazioni più precise, derivate da sperimentazioni cliniche.
Un’unica iniezione di insulina lenta o di un analogo ad azione prolungata, all’ora di coricarsi, può essere usata per integrare la secrezione basale endogena e l’azione dei farmaci antidiabetici per via orale, nel correggere glicemie troppo elevate a digiuno. La sperimentazione Treat-to-Target (Tabella1) fornisce le linee guida per tale tipo di approccio, usando un analogo di insulina basale (glargine).[13] In genere, la dose iniziale è di 10 unità al giorno, di solito al momento di coricarsi e la glicemia a digiuno è controllata quotidianamente. Il dosaggio è adattato una volta a settimana, basandosi sulle glicemie a digiuno dei due giorni precedenti.
Tabella 1. La sperimentazione Treat-to-Target
Glicemie monitorate nei due giorni precedenti senza ipoglicemie gravi o glicemie ≤ 72 mg/dL
Aumento della dose di insulina (IU/d)
100 -120 mg/dL
2
120 –140 mg/dL
4
140 – 180 mg/dL
6
≥ 180 mg/dL
8
In alternativa, una formula premiscelata (insulina o analogo) può essere usata prima di cena per fornire una copertura sia basale, sia dopo il pasto. Se i pazienti non raggiungono gli obiettivi glicemici con queste terapie, sarà necessario passare a due iniezioni. In tal caso, l’approccio più comune è quello di usare formule premiscelate di insulina (o analogo) rapida e intermedia prima di colazione e di cena.
Ai pazienti che ancora non arrivano alla glicemia desiderata si può aggiungere all’ora di pranzo una terza iniezione di insulina (o analogo) rapida o ultrarapida. Anche i pazienti che, con un regime di due iniezioni, hanno episodi di ipoglicemia notturna o iperglicemia mattutina potrebbero aver bisogno di tre somministrazioni. Questi rischi possono essere ridotti, prescrivendo un’insulina intermedia o ad azione prolungata al momento di coricarsi, un’ultrarapida a cena e una formula premiscelata a colazione.
Due studi forniscono linee guida per una terapia con insuline (o analoghi) premiscelate. Lo studio 1-2-3[14] sostiene l’uso di una miscela 70/30 Aspart una volta al giorno per raggiungere gli obiettivi di A1c, con la possibilità di aumentare il numero di dosi nei pazienti che hanno bisogno di più insulina per conseguire i valori richiesti (Figura 1). Si inizia con 12 unità di analogo premiscelato all’ora di cena (o del pasto più importante della giornata). Se non si ottiene la glicemia richiesta, si aggiunge una seconda iniezione prima di colazione. Se ancora l’obiettivo non è conseguito, si aggiungerà una terza iniezione al terzo pasto. Questo programma di dosaggio ha dato prova della sua efficacia fino al 77% dei pazienti e offre un regime semplice e conveniente per pazienti con un tipo di vita e di pasti regolare.
Figura 1 - Studio 1-2-3 (Dosaggi di Aspart 70/30 e percentuali di pazienti che, con i diversi dosaggi, raggiungono una A1c minore di 7%)
Anche lo studio INITIATE (Figura 2) fornisce linee guida per iniziare una terapia con un analogo premiscelato dell’insulina (Aspart 70/30) due volte al giorno.[15] Si comincia con 6 unità due volte al giorno se le glicemie a digiuno sono di 180 mg 7dL o più, e con 5 unità (due volte al giorno) se sono invece più basse di 180mg/dL. Il programma di dosaggio mostra come aumentare o diminuire le dosi, a seconda dei valori glicemici rilevati con l’autocontrollo.
Figura 2 - Lo Studio INITIATE
Un certo numero di persone infine avrà bisogno di 4 o più iniezioni per coprire le necessità sia basali sia dei pasti. Pur richiedendo più iniezioni, questo programma permette un alto grado di flessibilità. La persona può scegliere quando mangiare e armonizzare la copertura insulinica all’assunzione di cibo. I microinfusori, infine, in sostituzione delle iniezioni multiple, possono essere usati dai candidati adatti.
Qualsiasi sia il programma di terapia, è necessaria l’educazione del paziente. La persona deve essere informata sull’azione dell’insulina, sull’impatto degli alimenti e dell’attività fisica sulla glicemia e sull’importanza dell’autocontrollo glicemico e del controllo generale delle glicemie.
Per superare la resistenza psicologica all’insulina a cui il paziente potrebbe andare incontro, è importante affrontare presto l’argomento: spiegare che il diabete può essere una malattia progressiva e che alla fine molti pazienti con diabete di tipo 2 avranno bisogno dell’insulina per ottenere glicemie normali; sottolineare che l’obiettivo non è di riuscire ad evitare l’insulina, ma di avere livelli glicemici il più possibile vicini alla norma.
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