Vicini al Pancreas Artificiale: un aggiornamento sui microinfusori e sui sensori glicemici continui

di Andrew B. Muir, MD

Introduzione

L’impulso per una soluzione di tipo tecnologico al diabete di tipo 1 sta superando la ricerca per una cura biologica. Inoltre, l’importanza della terapia insulinica per il diabete di tipo 2, sta diventando sempre più evidente. Perciò non sorprende che il monitoraggio glicemico continuo e la terapia insulinica con microinfusore siano stati gli argomenti di primo piano alle 66^ Sessioni Scientifiche dell’American Diabetes Association (ADA).
Un reale pancreas artificiale richiede un sistema “ad ansa chiusa” che associ la misurazione della glicemia ad un’infusione insulinica computerizzata affinchè non ci sia alcun intervento esterno. Le attuali pompe insuliniche “ad ansa aperta” rimpiazzano costantemente il fabbisogno basale secondo velocità programmate di infusione che devono essere modificate manualmente quando necessario. L’infusione di boli insulinici prima dei pasti, richiede l’immissione di dati o una serie di calcoli prima della somministrazione della dose appropriata. La fiducia negli attuali microinfusori e sensori per la glicemia non è tale da automatizzarne completamente le funzioni, sebbene si siano registrati enormi progressi dalla fine degli anni ’90.

[Torna a inizio pagina]

Monitoraggio glicemico continuo: i nuovi prodotti sul mercato

Il monitoraggio glicemico continuo rappresenta la più moderna rivoluzione nella crociata tecnologica che ha portato all’allettante chiusura di un “pancreas artificiale”. Attualmente sono venduti due sensori, di DexCom e Medtronic e, la richiesta di commercializzazione di un terzo sensore di Abbott è sotto esame da parte della Food and Drug Administration statunitense (FDA). Questi 3 sensori hanno in comune molte caratteristiche fondamentali: un sensore monouso viene inserito nel tessuto sottocutaneo e quindi connesso ad un trasmettitore alimentato a batteria. Tale trasmettitore invia un segnale radio ad un ricevitore che visualizza la concentrazione di glucosio nel liquido interstiziale sottocutaneo ad intervalli di 1 o 5 minuti. Trasmettitore e ricevitore durano un anno o più. Tuttavia, nel modello Medtronic, il ricevitore può anche essere integrato in un microinfusore potenziato. I sensori monouso in dotazione ai modelli DexCom e Medtronic possono essere usati per 3 giorni, mentre Abbott ha messo a punto un sensore della durata di 5 giorni per il proprio sistema. Ogni sistema ha un dispositivo di iniezione che inserisce il sensore nel tessuto sottocutaneo (nel braccio o nell’addome). I sensori sono più piccoli del catetere per l’infusione d’insulina ed il fastidio associato alla loro introduzione è minimo. Dopo il collegamento del trasmettitore, inizia un periodo di preparazione che varia dalle 2 alle 10 ore. Quindi, sono necessarie varie misurazioni glicemiche per calibrare il sistema ed ogni produttore fornisce raccomandazioni per effettuare tale taratura. I display sono usati come complementi e non sostituiscono il glucometro tradizionale. Perciò, le letture del sensore devono essere confermate con un glucometro prima di adottare qualsiasi azione correttiva.

[Torna a inizio pagina]

Funzionano bene i sensori?

Sono già state pubblicate numerose pubblicazioni sulle funzioni dei sensori, [1-4] e gli studi sul sensore Medtronic sono stati pubblicati prima.[5-7] Quindi, gli studi sulle funzioni dei sensori presentati al meeting dell’ADA, si sono concentrati sugli ultimi prodotti.
Il sensore DexCom è stato testato in uno studio clinico in cui soggetti con diabete di tipo 1 hanno partecipato ad un totale di 21 sessioni della durata di 3 giorni ciascuna.[8] Tutti i partecipanti erano pratici della terapia (durata media: 21.7 anni) ed avevano un buon controllo metabolico (media HbA1c: 7.1%). Nel primo giorno dello studio, ai pazienti a casa è stata impedita la visualizzazione dei risultati del sensore ed hanno usato solo 7 glicemie capillari standard per adeguare il loro trattamento insulinico. Il giorno seguente, hanno partecipato ad una sessione ospedaliera di 12 ore durante la quale lo staff medico ha sorvegliato le decisioni dei pazienti sul dosaggio insulinico che sono state prese unicamente sulla base dei risultati glicemici mostrati dal sensore. Durante le ultime 36 ore, i pazienti sono ritornati a casa per decidere le dosi insuliniche usando sia i normali test glicemici, sia i risultati ottenuti dal sensore. Usando i dati disponibili in quel momento, ai soggetti è stato chiesto di adeguare le proprie dosi insuliniche.
La differenza media assoluta di 514 letture accoppiate sensore-glucometro era 19% ± 15%. Tale risultato può sembrare deludente, ma esso attenua la precisione del sensore perché le letture si confrontano con quelle di un glucometro tradizionale piuttosto che con un metodo di riferimento di laboratorio e, il sensore, non tiene in considerazione i ritardi fisiologici che riflettono il movimento del glucosio tra gli spazi intravascolari e sottocutanei. Quanto al 30%-79% degli errori associati alle letture del sensore, essi sono stati attribuiti a questo ritardo e,[9] il continuo sviluppo di nuove tecniche di analisi, fa sperare di limitare finalmente questi errori.[10]
Era definita come una corretta decisione sul dosaggio insulinico quella che aveva come conseguenza una glicemia compresa tra 80 mg/dL e 200 mg/dL dopo 3 ore dalla sua adozione. Nel primo giorno, il 53% delle decisioni sono risultate appropriate, mentre il 71% sono state appropriate in ambito ospedaliero.[8] Tuttavia, circa un terzo delle decisioni adottate dai pazienti in ospedale sono state modificate dallo staff dello studio. Non è stata comunicata la frequenza di decisioni appropriate al termine delle 36 ore. Al confronto col primo giorno, la durata di concentrazioni di glucosio inferiori a 55 mg/dL, si era ridotta del 76% durante il periodo in ospedale e dell’84% alla fine delle 36 ore trascorse a casa.
Si spera molto che la durata di vita dei sensori possa estendersi oltre l’attuale termine approvato di 3 giorni. In uno studio condotto in 5 centri, il sensore DexCom è stato testato durante 3 applicazioni consecutive di 7 giorni ciascuna in 69 soggetti con diabete di tipo 1 e in 17 soggetti con diabete di tipo 2.[11] La durata media della malattia tra i pazienti era di 20 anni e la loro media di emoglobina glicata (A1C) era 7.7% ± 1.3%. Circa la metà di loro era in trattamento con microinfusore e l’altra metà con iniezioni multiple giornaliere. I soggetti svolgevano le loro abituali attività giornaliere e, i livelli di glucosio misurati dal sensore, li sono stati mostrati solo durante la seconda e la terza settimana. Il metodo di riferimento di laboratorio (YSI analyzer) aveva un coefficiente di correlazione col sensore di 0.91. L’analisi degli errori mostrava che il 97% dei dati accoppiati non aveva una differenza clinicamente significativa. Solo nel 2% dei casi si sono registrati errori apprezzabili, ossia quando il sensore non ha rilevato un episodio di ipoglicemia o iperglicemia necessitante di trattamento. Tra i soggetti con un’emoglobina glicata superiore a 9%, il mostrare i dati del sensore ha avuto come conseguenza un 94% di aumento del tempo in cui i pazienti hanno avuto concentrazioni glicemiche comprese tra 81 mg/dL e 140 mg/dL. Il tempo di ipoglicemia (< 50 mg/dL) era ridotto del 31% e, quello di iperglicemia (240 mg/dL) del 36%. Il periodo di ipoglicemia era ridotto del 46% tra i soggetti con emoglobina glicata inferiore a 7%.
Durante un periodo di 12 settimane, l’uso del sensore DexCom era associato ad una diminuzione dell’emoglobina glicata da 7.8% ± 0.2% a 7.2% ± 0.2% tra 60 soggetti (37 con diabete di tipo 1, 23 con diabete di tipo 2). Il maggiore beneficio si è registrato nei pazienti con emoglobina glicata di partenza superiore a 8%.
Il sistema Abbott’s Navigator è stato testato in uno studio multicentrico di 100 soggetti con diabete di tipo 1 e 37 soggetti con diabete di tipo 2 che hanno usato il sensore per 40 giorni consecutivi.[12] I risultati del sensore sono stati oscurati per la prima metà dello studio. Il gruppo aveva una durata media della malattia di 22 anni. Sono stati disponibili i dati completi di 123 soggetti. Dagli oltre 11.000 dati accoppiati, la differenza media tra glucosio rilevato dal sensore e glucometro era 14% ±13%.
Un altro importante esame che dovrebbe eseguirsi per comprendere la funzione del sensore, è la griglia del tasso d’errore che valuta l’effetto del tasso di variazione della glicemia sulla precisione del sistema. Rapide diminuzioni della glicemia sono associate a più elevati tassi di errori clinicamente importanti, sino al 10%. Rivelare i dati del sensore ai soggetti, ha ridotto la durata di glicemie < 70 mg/dL nel 42% dei pazienti con diabete di tipo 1.[12] L’iperglicemia (glicemia > 180 mg/dL) era più intensamente ridotta in pazienti con diabete di tipo 2 (18%) rispetto a quelli con diabete di tipo 1.
DirecNet è il gruppo di ricercatori finanziato dai National Institutes of Health che esegue valutazioni indipendenti di nuove tecnologie relative alla terapia del diabete. Essi hanno riferito dell’uso del sistema Navigator in 30 bambini con diabete di tipo 1 provenienti da 5 centri.[13] L’età dei bambini era 11 ± 4 anni, avevano una durata media del diabete di 5.8 anni ed una media di emoglobina glicata di 7.1%. I soggetti hanno portato 2 sistemi identici in differenti siti anatomici durante il primo giorno dello studio e hanno poi portato una singola unità a casa nel secondo giorno. Mentre erano sotto stretto controllo nel giorno 1, le differenze medie tra le misurazioni del sensore e quelle del sistema standard son variate dal 9% al 13%. Gli errori sono leggermente aumentati il giorno 2, dal 14% al 16%. La differenza media per glicemie inferiori a 70 mg/dL è stata dal 21% al 26%.

[Torna a inizio pagina]

Il monitoraggio glicemico continuo nella ricerca clinica

Vari studi hanno utilizzato il monitoraggio glicemico continuo per esaminare nuovi problemi clinici. Per esempio, il sistema CGMS di Medtronic, è stato usato per definire la correlazione tra glicemia media ed emoglobina glicata (A1C).[14] I risultati provvisori di 12 soggetti con livelli di emoglobina glicata da 6.2% a 10.4% hanno mostrato un coefficiente di correlazione di 0.81 con una media glicemica riferita a 3 mesi. Lo stesso sensore è stato usato per dimostrare la riduzione delle escursioni glicemiche nei pazienti sottoposti a terapia insulinica con detemir o glargine rispetto a quelli trattati con insulina NPH o Lenta.[15,16] Uno studio su 25 donne diabetiche incinta ha usato il CGMS per analizzare le escursioni glicemiche durante la gestazione.[17] Infine, sono state indagate le applicazioni diagnostiche del monitoraggio glicemico continuo in uno studio di bambini con alterata omeostasi glicemica secondaria a fibrosi cistica.[18]

[Torna a inizio pagina]

Progressi nei microinfusori

La tecnologia dei microinfusori continua a progredire. È stato di recente lanciato sul mercato “OmniPod” (Insulet Corporation; Bedford, Massachusetts), il primo microinfusore monouso ad essere commercializzato negli Stati Uniti. La pompa è inserita dentro un modulo che contiene anche il serbatoio dell’insulina ed un dispositivo automatico d’inserzione del catetere, per cui è eliminata la necessità del tubo. Un’unità tascabile controlla l’erogazione d’insulina e contiene un glucometro di elevata qualità. La nanotecnologia ed i progetti di pompe insuliniche diaframmatiche promettono ulteriori miniaturizzazioni nel prossimo futuro.
Quando i sensori glicemici diventeranno sicuri e precisi, la ricerca sul pancreas artificiale si indirizzerà verso gli algoritmi per la somministrazione dell’insulina. Sebbene esistano già modelli per questa funzione, sono necessari miglioramenti per mimare meglio il rilascio fisiologico dell’insulina. Per esempio, occorrono una migliore comprensione dell’influenza degli ormoni sul tono simpatico e del ruolo dell’insulina stessa sulla funzione beta cellulare.[19] Con l’utilizzo degli attuali modelli, i livelli glicemici post-prandiali aumentano oltre il range desiderabile ma, la somministrazione di boli insulinici correttivi con una automatica riduzione compensativa dell’insulina basale, può presto aiutare a risolvere questo problema. È stato anche riportato che i profili glicemici migliorano se i boli insulinici vengono somministrati 30 minuti prima dell’inizio dei pasti.[20]
Gli sviluppi in campi collegati influenzano anche il futuro della terapia con microinfusore. Steiner e colleghi [21] hanno riportato una nuova modificazione dell’insulina regolare (Viaject; Biodel Inc; Danbury, Connecticut) che permette un inizio più rapido di azione rispetto all’insulina lispro. L’azienda Becton Dickinson, sta esaminando un sistema di infusione intradermico ad alta pressione che accelera anche l’assorbimento dell’insulina nel sangue.[22]

[Torna a inizio pagina]

Il fattore umano

La tecnologia attualmente disponibile migliorerà il controllo glicemico solo se usata correttamente. Sino a quando non avremo un sistema ad ansa chiusa, la necessità per i pazienti di essere attivamente impegnati nella somministrazione dell’insulina, continuerà ad ostacolare il controllo metabolico. Questo concetto è stato sottolineato in almeno tre nuovi studi.
Una valutazione di 6 mesi sul trasferimento automatico dei dati glicemici da un glucometro ad un microinfusore, è stata effettuata in 36 diabetici di tipo 1, di età compresa tra 7 e 21 anni.[23] La durata media del diabete era di circa 9 anni e tutti i soggetti hanno usato il microinfusore Deltec Cozmo (Smiths Medical; St. Paul, Minnesota) per almeno 6 mesi prima della partecipazione allo studio. L’assegnazione casuale è stata fatta per misurare la glicemia o col modulo CoZmonitor collegato direttamente alla pompa o solamente con un glucometro tradizionale. I dati demografici di partenza dei gruppi erano simili. Lo studio ha avuto bassa significatività statistica per scoprire le differenze. Ciò nonostante, l’utilità percepita di un’unità integrata microinfusore/glucometro non è stata accompagnata da un significativo aumento della frequenza di boli saltati o dei livelli di emoglobina glicata.
In uno studio che ha confrontato gli effetti della terapia continua sottocutanea con quelli della terapia multiniettiva, la riduzione dell’emoglobina glicata si è osservata solo nel gruppo con microinfusore. I ragazzi dai 13 ai 19 anni non hanno, tuttavia, mostrato lo stesso miglioramento osservato nei bambini dai 6 ai 12 anni d’età.[24] In un terzo studio, Reynolds ed i suoi colleghi [25] hanno descritto il deterioramento del controllo glicemico in 16 diabetici di tipo 1 nei loro primi anni di università.

[Torna a inizio pagina]

Conclusioni

Viviamo un tempo emozionante nel trattamento del diabete mellito. La seconda generazione di sensori glicemici sottocutanei deve ora passare al vaglio della pratica clinica quotidiana. I medici selezioneranno attentamente i propri primi pazienti. Pensiamo che i migliori candidati siano quelli che già profondono un buon impegno nella cura del proprio diabete e che, pur ricevendo una terapia insulinica intensiva, non raggiungono gli obiettivi di emoglobina glicata (A1C). Altri buoni candidati per i sensori sono quelli con frequenti episodi di ipoglicemia o ipoglicemia inavvertita, quelli con orari irregolari e coloro che svolgono lavori potenzialmente rischiosi (per es. autisti, operatori di macchina, ecc.). Gli utenti iniziali necessiteranno di buone capacità di problem-solving dovendo poter risolvere problemi come sensori difettosi, software malfunzionanti e propri errori involontari.
Medici e pazienti avranno bisogno di esperienza prima di poter facilmente analizzare la grande qantità di dati generata dai sensori glicemici continui. Concetti come accumulo di dose insulinica, boli ad onde complesse e “fenomeno alba” diveranno più importanti quando fornitori e pazienti sapranno prevedere e non solo registrare le glicemie.
L’uso continuo di un sensore glicemico costa probabilmente più di 4.000 dollari all’anno.
L’integrazione di sensori e microinfusori in un sistema ad ansa chiusa attende ancora lo sviluppo di hardware più affidabili e di algoritmi di somministrazione dell’insulina. È probabile che appaiano presto sistemi ibridi che richiederanno sempre meno interventi da parte dei pazienti. È interessante il fatto che alcuni di questi prossimi sistemi possano far riesumare vecchie strategie terapeutiche, come predosare i boli d’insulina 30 o più minuti prima dei pasti. La miniaturizzazione dei microinfusori assieme alla capacità di somministrare nanolitri di fluido può creare interesse verso prodotti con insulina altamente concentrata e nuovi potenti analoghi. Qualsiasi direzione prenda la tecnologia nel prossimo decennio, ci si aspetta obiettivi glicemici sempre più ottimistici e maggiore autonomia nell’autocontrollo per quei pazienti che dedicheranno le proprie energie alla cura del diabete.

[Torna a inizio pagina]

Bibliografia

  1. Garg S, Zisser H, Schwartz S, et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutaneous, real-time continuous glucose sensor: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2006;29:44-50. Abstract
  2. Garg SK, Schwartz S, Edelman SV. Improved glucose excursions using an implantable real-time continuous glucose sensor in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:734-738. Abstract
  3. Clarke WL, Anderson S, Farhy L, et al. Evaluating the clinical accuracy of two continuous glucose sensors using continuous glucose-error grid analysis. Diabetes Care. 2005;28:2412-2417. Abstract
  4. Kovatchev BP, Gonder-Frederick LA, Cox DJ, Clarke WL. Evaluating the accuracy of continuous glucose-monitoring sensors: continuous glucose-error grid analysis illustrated by TheraSense Freestyle Navigator data. Diabetes Care. 2004;27:1922-1928. Abstract
  5. Bode B, Gross K, Rikalo N, et al. Alarms based on real-time sensor glucose values alert patients to hypo- and hyperglycemia: the guardian continuous monitoring system. Diabetes Technol Ther. 2004;6:105-113. Abstract
  6. Gross TM, Bode BW, Einhorn D, et al. Performance evaluation of the MiniMed continuous glucose monitoring system during patient home use. Diabetes Technol Ther. 2000;2:49-56. Abstract
  7. Kaufman FR, Gibson LC, Halvorson M, Carpenter S, Fisher LK, Pitukcheewanont P. A pilot study of the continuous glucose monitoring system: clinical decisions and glycemic control after its use in pediatric type 1 diabetic subjects. Diabetes Care. 2001;24:2030-2034. Abstract
  8. Zisser H, Bailey T, Jovanovic L. Diabetes self-management guided by continuous glucose monitoring: Results of a pilot study. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 69-OR.
  9. King C, Clarke W, Anderson S, Breton M, Kovatchev B. Estimating CGS accuracy independent of interstitial glucose gradients. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 397-P.
  10. Kollman C, Wilson D, Beck R, Tamborlane W, DirectNet Study Group. Event-based assessments of sensor accuracy during exercise-induced reduction of glucose in children with type 1 diabetes. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 399-P.
  11. Garg S, Jovanovic L. Clinical trial of a seven-day continuous glucose sensor demonstrates the importance of fasting hyperglycemia and the dawn phenomenon. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 71-OR.
  12. Bode B. Performance of the FreeStyle Navigator continuous glucose monitoring system during home use. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 2-LB.
  13. Fox L, Beck R, Weinzimer S, et al. Accuracy of Freestyle Navigator continuous glucose monitoring system in children with T1DM. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 391-P.
  14. Nathan D, Turgeon H, Regan S. Translation of glycosylated hemoglobin levels into mean blood glucose levels, revisited. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 408.5 P.
  15. White NH, Tamborlane W, Usiskin K. Less variability in blood glucose values with insulin glargine vs intermediate-acting insulin (NPH or Lente) in adolescents with type 1 diabetes. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 578-P.
  16. Jones D, Clauson P, Ong S, Mathieu C. Less glucose variability with insulin detemir compared to NPH insulin in subjects with type 1 diabetes undergoing continuous glucose monitoring. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 494-P.
  17. Murphy H, Fowler D, Rayman G, Temple R. Changes in the glycaemic profiles of women with type1 and type 2 diabetes wearing continuous glucose monitoring systems for 7 days at monthly intervals throughout pregnancy. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 1811-P.
  18. Oriordan S, Hoey H, George S, Costigan C. Can continuous glucose monitoring enhance the detection of CFRD in 167 cystic fibrosis children. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 72-OR.
  19. Loutseiko M, Clark B, Voskanyan G, Steil GM. Automated closed loop insulin delivery utilizing insulin feedback. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 113-OR.
  20. Weinzimer S, Steil GM, Kurtz N, Swan K, Tamborlane W. Automated feedback-controlled insulin delivery in children with type 1 diabetes mellitus: A preliminary report. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 431-P.
  21. Steiner S, Hompesch M, Pohl R, et al. Pharmacodynamic properties of Viaject: A rapid-acting regular human insulin. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 114-OR.
  22. Pettis R, Hompesch M, Kapitza C, Harvey N, Ginsberg B, Heinemann L. Intra-dermal insulin lispro application with a new microneedle delivery system led to a substantially more rapid insulin absorption than subcutaneous injection. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 108-OR.
  23. Cobry E, Chase P, McFann K, et al. Use of the CoZmonitor blood glucose module in youth with type 1 diabetes. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 1773-P.
  24. Simmons J, McFann K, Brown A, Rewers A, Cruz E, Klingensmith G. Achieving pediatric ADA HbA1c goals: Insulin pump therapy vs injection therapy. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 1787-P.
  25. Reynolds K, Helgeson V, Siminerio L. Diabetes and the transition to college. Program and abstracts of the American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006; Washington, DC. Abstract 1785-P.

[Torna a inizio pagina]

Tratto da: Medscape - Fonte: American Diabetes Association 66th Scientific Sessions
Traduzione e adattamento a cura di Carmelo D’Alessio

Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 20 Dicembre 2007 6:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_280.html

Hosted by Publinet