Rosiglitazone e rischio cardiovascolare

A cura di Bruce M. Psaty, M.D., Ph. D., e Curt D. Furberg, M.D., Ph.D.

Nissen e Wolski1 riportano i risultati di una meta-analisi condotta sulle sperimentazioni con il rosiglitazone, messo a confronto con altri farmaci per il diabete di tipo 2 e /o a placebo. Gli studi che sono stati reputati idonei includono le sperimentazioni randomizzate di durata superiore alle 24 settimane. Gli end points primari prespecifici d’interesse erano l’infarto miocardico e il decesso per cause cardiovascolari. Gli autori hanno identificato 42 studi idonei, molti dei quali di piccole dimensioni e di breve durata, e comprendenti un totale di 158 infarti miocardici e 61 decessi imputabili a cause cardiovascolari. Gli autori hanno utilizzato il metodo Peto per combinare i dati delle varie sperimentazioni. In questa meta-analisi, il rosiglitazone è stato associato ad un significativo aumento del rischio d’infarto miocardico e ad un risultato borderline significativo per morte dovuta a cause cardiovascolari.
La meta-analisi vanta numerosi punti di forza. Tra questi vi sono gli sforzi d’includere gli studi non pubblicati, il piano d’analisi prespecificato, l’uso degli eventi cardiovascolari maggiori come esito primario, e una analisi in cui il rosiglitazone è stato confrontato con placebo.
Lo studio ha anche diversi punti deboli. I dati non sono adeguati per condurre delle analisi relative alla risposta del paziente al dosaggio. I trial idonei includevano sia gruppi di controllo sotto trattamento sia con placebo. Tra gli studi, non è stato utilizzato un metodo standard per identificare o convalidare gli esiti; gli eventi nei trial idonei e non idonei potevano essere stati persi o mal classificati. Il numero totale degli eventi è relativamente esiguo e quindi ne conseguono scarse probabilità di scoprire, ove presenti, le potenziali differenze tra gli studi. Sebbene, in generale, queste limitazioni probabilmente spostano i rapporti di probabilità verso lo zero, i punti deboli, che sono largamente correlati alla qualità dei dati disponibili, sono tuttavia sostanziali. Pochi eventi possono aver modificato gli esiti o per infarto miocardico o per decesso imputabile a cause cardiovascolari. In questa visione, la possibilità che i risultati siano dovuti al caso non è da escludere. Nella loro discussione, gli autori enfatizzano in modo appropriato la fragilità dei loro risultati.
Il rosiglitazone, un tiazolidinedione, è un agonista dei recettori PPARs, primariamente dei recettori γ, nei nuclei cellulari. Questi fattori di trascrizione nucleare attivano la trascrizione dei geni che vanno a colpire il metabolismo glicemico e lipidico3. Il rosiglitazone aumenta la sensibilità insulinica epatica e periferica4 ed elimina l’insulino resistenza, una caratteristica prominente del diabete di tipo 22. Approvato nel 1999 per il trattamento dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2, il rosiglitazone, si è dimostrato negli studi di piccole dimensioni e a breve termine in grado di ridurre i livelli glicemici a digiuno e quello dell’emoglobina glicata2. A dosaggi normali, i tiazolidinedioni diminuiscono i livelli dell’emoglobina glicata in media di un punto percentuale o meno, ma sono anche associati a incremento di peso, ritenzione idrica, e anemia2. Il foglietto illustrativo del rosiglitazone, che riassume i risultati dei trials randomizzati della durata di 26 settimane, elenca molti di questi effetti avversi nella sezione Precauzioni d’uso.
I tiazolidinedioni rappresentano una classe interessante e potenzialmente importante di farmaci. L’attuale epidemia d’obesità che affligge gli Stati Uniti ha provocato un’epidemia di diabete di tipo 2, con un milione e mezzo di nuovi casi ogni anno5. Le complicanze del diabete, sia micro che macrovascolari, sono direttamente correlate ai livelli di glicemia a digiuno e all’emoglobina glicata. Anche nei soggetti anziani, elevati livelli di glicemia a digiuno sono direttamente e fortemente associati ad eventi cardiovascolari maggiori, ed il rischio attribuibile di un livello glicemico elevato è secondo solo all’elevata pressione sistolica in questa popolazione6. Nei pazienti con diabete di tipo 1, la terapia insulinica è associata ad un ridotto rischio di eventi cardiovascolari7. Un trattamento che simultaneamente riduce l’insulino-resistenza, migliora il controllo glicemico, e diminuisce il rischio di eventi cardiovascolari sarebbe un progresso terapeutico importante per il diabete di tipo 2.
Sulla base di questa meta-analisi, tuttavia, la possibilità di un beneficio cardiovascolare associato all’uso del rosiglitazone sembra alquanto remoto. Non siamo a conoscenza di dati che evidenzino che il rosiglitazone prevenga la patologia microvascolare. In vista dei potenziali rischi cardiovascolari e in assenza di evidenze di altri vantaggi sulla salute, fatta eccezione per le misure di laboratorio del controllo glicemico, una motivazione razionale per prescrivere il rosiglitazone, a questo punto, non è chiara. A meno che nuovi dati non forniscano un quadro della situazione differente sul profilo rischio/beneficio, l’azione regolatoria della FDA (Food and Drug Administration americana) risulta giustificata. Se i pazienti che utilizzano il rosiglitazone sono preoccupati per i risultati di questa meta-analisi, dovrebbero discuterne con i loro medici e non interrompere il farmaco di loro iniziativa. Sperimentazioni in atto che prevedono l’uso del rosiglitazone possono fornire nuovi importanti dati, ma per un farmaco approvato nel 1999, il ritardo nell’ottenere informazioni sui potenziali effetti sulla salute è già stato considerato.
Durante il periodo di mercato del rosiglitazone, dieci milioni di prescrizioni per tale farmaco sono state scritte per i pazienti con diabete di tipo 2. Pertanto, poiché i risultati di Nissen e Wolski rappresentano una valida stima del rischio di eventi cardiovascolari, il rosiglitazone rappresenta un grave insuccesso dei processi d’uso e d’approvazione del farmaco negli USA. Forse il solo obiettivo dei medici che scelgono di prescrivere il rosiglitazone è quello di ottenere un buon controllo glicemico. L’assunto di base rappresenta un tipo di argomentazione psicologica “lineare”: elevati livelli di emoglobina glicata aumentano il rischio, perciò una riduzione di questa porterà automaticamente a miglioramenti di salute nei pazienti. Questa prospettiva ignora le varie azioni dei geni attivati dagli agonisti PPAR-γ, solo alcune delle quali sono note. Molti medici non hanno richiesto prove di effettivo vantaggio per la salute come criterio per scegliere il rosiglitazone per la terapia del diabete di tipo 2.
Il rosiglitazone è stato approvato sulle basi di studi a breve termine dell’ end point sostitutivo del controllo glicemico. L’utilizzo degli end point sostitutivi nei processi di approvazione del farmaco è risultato problematico8. Il Muraglitazar, un altro agonista PPAR9, e il torcetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo10 che innalza i livelli del colesterolo HDL, ne sono due recenti esempi. Al momento dell’approvazione del rosiglitazone, l’evidenza derivante dagli studi della durata di 26 settimane dei benefici per la salute attesi è stata miscelata al meglio. Per condizioni croniche come il diabete, in che modo il rischio d’ingrassare, d’edema, e di variazioni nei lipidi agisce riguardo i benefici del miglior controllo glicemico? Per un farmaco che attiva un gran numero di geni, qual è l’equilibrio totale dei rischi e benefici? Il Rofecoxib, le cui azioni biologiche sembrano suggerire la possibilità sia di benefici gastrointestinali che di pericolosità cardiaca11, ha rappresentato un insuccesso regolatore simile da far insistere su sperimentazioni più vaste per i pazienti in tempi rapidi12.
L’attuale approccio relativo all’approvazione del farmaco comprende una valutazione intensiva e di alta qualità nell’ambito della pre-approvazione. Per molti finanziatori, l’approvazione segna la transizione dalla ricerca alla commercializzazione13. L’Adverse Event Reporting System della FDA non è in grado di discernere il rischio di eventi tanto comuni come la coronaropatia. La FDA spesso richiede dei trial di fase 4 per gestire le domande senza risposta sull’efficacia e sulla sicurezza al momento dell’approvazione. Ma i finanziatori propongono i progetti, che spesso confrontano i loro prodotti con dosaggi o trattamenti di durata inferiore14. Nel periodo dal 1998 al 2003, solo un quarto dei trial di fase 4 richiesti, sono stati completati15, e al 30 settembre 2006, un totale di 899 studi di fase 4 risultavano in fase di lavorazione16. Questo approccio disordinato agli studi di post commercializzazione necessariamente conduce ad una valutazione incompleta nell’ambito della post-approvazione. Se la FDA approva un farmaco sulle basi di end point sostitutivi per il trattamento a lungo termine di condizioni come il diabete, trial clinici randomizzati a lungo termine, completati non appena possibile dopo l’approvazione, sono essenziali per identificare i vantaggi per la salute e i rischi associati al trattamento.
Il 10 maggio 2007, il Senato Americano ha approvato il Food and Drug Administration Revitalization Act17. Sebbene il documento del Senato abbia molti punti di forza, incluso il collocamento di nuove autorità alla FDA, nessuna di queste norme avrebbe identificato necessariamente i rischi cardiovascolari del rosiglitazone in tempi rapidi. Una sezione del documento si concentra sulla mitigazione dei rischi noti al tempo dell’approvazione. Al contrario, un vero approccio sul tutta la durata di vita18, continuerebbe la valutazione sia dell’efficacia sia della sicurezza dopo l’approvazione, convertirebbe gli end point sostitutivi in esiti d’importanza clinica19, integrerebbe nuove informazioni sui benefici per la salute e sui rischi, e comunicherebbe quegli esiti in modo efficace ai pazienti e ai medici.

Bibliografia

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Tratto da NEJM, 356: 2522-2524, 2007
Traduzione e adattamento a cura di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Venerdì, 15 Giugno 2007 6:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_274.html

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