Effetto del Rosiglitazone sul rischio di infarto miocardico e sulla mortalità per cause cardiovascolari

di Steven E. Nissen, M. D., e Kathy Wolski, M.P.H.

Sommario

Il rosiglitazone è usato ampiamente nella terapia dei pazienti con diabete di tipo 2, ma non sono stati chiariti i suoi effetti sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.
Per condurre questo studio, abbiamo preso in esame la letteratura medica pubblicata, il sito Internet della Food and Drug Administracion e il registro delle sperimentazioni cliniche tenuto dal produttore del farmaco (GlaxoSmithKline).I criteri per l’inclusione nella nostra meta-analisi comprendevano la durata della ricerca per più di 24 settimane, l’uso di un gruppo randomizzato di controllo che non riceveva il rosiglitazone e la disponibilità dei dati riguardanti infarti miocardici e decessi per cause cardiovascolari. 42 ricerche (su 116 studi rilevanti) soddisfacevano questi criteri.
In esse l’età media dei soggetti era di circa 56 anni e il livello medio di base di emoglobina glicata era di circa 8,9%. Nel gruppo che usava rosiglitazone, paragonato a quello di controllo, il rapporto di probabilità per l’infarto miocardico era 1,43 e quello di decesso per cause cardiovascolari era 1,64.
Si è riscontrato che l’uso del rosiglitazone era associato con un significativo aumento del rischio di infarto miocardico e di un aumento meno netto del rischio di mortalità per cause cardiovascolari. Lo studio è stato limitato dalla mancanza di accesso ai dati originali, che avrebbero permesso un’analisi temporale dei casi. Nonostante ciò, pazienti e medici dovrebbero tenere in considerazione la possibilità di gravi effetti negativi cardiovascolari a seguito della terapia con rosiglitazone per il diabete di tipo 2.

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Introduzione

I farmaci a base di tiazolidinedione sono ampiamente usati per abbassare i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete di tipo 2. Negli U.S.A., sono state diffuse tre sostanze di questo tipo: il troglitazone, poi tolto dal mercato a causa della sua epatotossicità , il rosiglitazone e il pioglitazone, al momento disponibili.
Il rosiglitazone è stato messo in circolazione nel 1999 e usato o come terapia unica o in combinazione a dosi fisse con metformina o con glimepiride.
L’approvazione del rosiglitazone era basata sulla capacità del farmaco di ridurre le glicemie e i livelli di emoglobina glicata.3 Gli studi iniziali, però, non erano adeguati a determinare gli effetti di questa sostanza sulle complicanze microvascolari o macrovascolari del diabete, comprese quelle cardiovascolari. Tuttavia, l’effetto di ogni terapia antidiabetica sulle conseguenze cardiovascolari è particolarmente importante, dato che più del 65% dei decessi nei pazienti diabetici avviene per cause cardiovascolari.4 Abbiamo quindi eseguito una meta-analisi di sperimentazioni che mettevano a confronto il rosiglitazone con un placebo o con sostanze comparabili, per determinare l’effetto di questo farmaco sulle conseguenze cardiovascolari.
Il materiale per questa analisi è stato tratto dai dati a disposizione del pubblico della registrazione originale sottoposta alla Food and Drug Administration (FDA), da una serie di altre sperimentazioni eseguite dallo sponsor dopo l’approvazione e da due vasti studi randomizzati che si proponevano di approfondire indicazioni aggiuntive per il farmaco.

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METODI

Studi presi in esame

La tabella 1 elenca i 42 studi inclusi in questa meta-analisi. 48 sperimentazioni, delle 116 perse in considerazione, soddisfacevano i criteri predefiniti per l’inclusione: l’avere un gruppo di confronto randomizzato, una durata della terapia simile per ogni gruppo e più di 24 settimane di uso del farmaco. In sei di questi 48 studi non sono stati registrati casi di infarto, né decessi per cause cardiovascolari e non sono quindi stati inclusi nell’analisi. In 38 dei rimanenti 42 si era registrato almeno un infarto miocardico e in altri 22 almeno un decesso per cause cardiovascolari. In questi studi, 15.560 pazienti erano stati assegnati a caso a terapie che includevano il rosiglitazone e 12.283 a gruppi di confronto con terapie senza rosiglitazone, ma con diversi altri farmaci.
Le sperimentazioni prese in esame sono rientrate in tre categorie. La prima include cinque degli studi presentati al giudizio del comitato consultivo della FDA, il 22 marzo 1999, per l’approvazione del rosiglitazone, i cui dati erano disponibili nei documenti archiviati nel sito internet della FDA6 e più sommariamente in un registro tenuto dal produttore del farmaco (GlaxoSmithKline)5, oltre che parzialmente su riviste specializzate.7-9 In questi cinque studi, 1967 pazienti sono stati assegnati a caso a ricevere rosiglitazone e 793 ad altri farmaci paragonabili (Tabella 1).
Nella meta-analisi sono stati inclusi anche 35 studi dal registro dei trial clinici della GlaxoSmithKline5, nove dei quali pubblicati.10-18 In questo gruppo di studi, più di 9000 pazienti hanno ricevuto rosiglitazone e quasi 6000 altri farmaci paragonabili.
Una terza fonte di dati sono stati due vasti studi, pubblicati recentemente: il DREAM trial (su una terapia antidiabete con Ramipiril e Rosiglitazone)20 e quello chiamato ADOPT (sulla prevenzione delle conseguenze del diabete).21
Nel primo dei due studi, metà dei più di 5000 pazienti hanno ricevuto rosiglitazone e l’altra metà un placebo. Questo studio era stato concepito per determinare se il rosiglitazone potesse prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 2 nei pazienti ad alto rischio di questa malattia. Nello studio ADOPT, 1456 pazienti hanno ricevuto rosiglitazone e gli altri 2895 metformina o gliburide. Tale studio doveva valutare la durevolezza del controllo glicemico con la terapia di rosiglitazone, a confronto con una terapia basata sugli altri due farmaci.

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Valutazioni delle conseguenze

Sono stati presi in esame i compendi dei dati forniti dai documenti della FDA, dal registro delle sperimentazioni cliniche nel sito internet della GlaxoSmithKline e dai risultati degli studi pubblicati e si è poi cercato di ricavare dalla catalogazione dei casi negativi informazioni sugli infarti e sui decessi per cause cardiovascolari. Non erano però disponibili, in nessuna di queste sperimentazioni, i dati temporali degli eventi cardiovascolari, né è stato possibile sapere se uno stesso paziente sia stato colpito sia da infarto che da risultante decesso. Le due conseguenze sono quindi state riportate separatamente e il calcolo del rapporto di rischio è solo approssimativo.

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Analisi statistica

Molte sperimentazioni hanno avuto pochi eventi cardiovascolari e il rapporto di probabilità in esse è stato calcolato usando il metodo Peto.22-24 Dato che tutti gli studi hanno avuto una simile durata del follow-up per ogni gruppo di terapia, l’uso del rapporto di probabilità rappresenta un approccio valido a determinare il rischio associato all’uso di rosiglitazone. Per le analisi aggiuntive, i gruppi di controllo che ricevevano una sostanza attiva paragonabile sono stati suddivisi in quattro sottogruppi di confronto con il rosiglitazone: quelli con una terapia con metformina, con sulfonilurea, con insulina e con placebo.

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RISULTATI

Caratteristiche generali

La tabella 2 riporta le dosi di rosiglitazone e dei farmaci di confronto, le caratteristiche demografiche di base, i tempi dello studio e i livelli di emoglobina glicata o le glicemie a digiuno dei pazienti coinvolti nelle sperimentazioni. L’età dei pazienti è relativamente bassa, con una media di circa 57 anni per entrambi i gruppi. Nell’insieme, si riscontra una leggera predominanza di uomini. Il controllo del diabete era relativamente scarso, con un livello medio di base dell’emoglobina glicata di circa 8,2%.

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Infarto miocardico e mortalità

La tabella 3 riporta i casi di infarto e i decessi per cause cardiovascolari nelle 42 sperimentazioni prese in esame. Ci sono stati 86 infarti nel gruppo curato con rosiglitazone e 72 nel gruppo di controllo. Si sono riscontrati 39 decessi per cause cardiovascolari nel primo gruppo e 22 nell’altro. La tabella 4 elenca i rapporti di probabilità e gli altri dati statistici riguardanti infarti e decessi per cause cardiovascolari nei due gruppi di pazienti, oltre che in quelli delle sperimentazioni più brevi; i risultati degli studi DREAM e ADOPT sono mostrati separatamente.
La tabella 5 elenca i rapporti di probabilità di infarto e mortalità a causa cardiovascolare associati con il rosiglitazone a paragone con i sottogruppi definiti secondo la sostanza di confronto. Sono stati ottenuti risultati simili anche quando l’analisi ha escluso le sperimentazioni con un gruppo sottoposto a terapia di confronto. I rapporti di probabilità calcolati, paragonati con un placebo o altre terapie antidiabetiche, erano in tutti i casi maggiori di 1.0, il che fa pensare che gli effetti negativi osservati durante la terapia di rosiglitazone non escludevano alcuna terapia paragonabile.

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Discussione

I dati sembrano dimostrare che la terapia con rosiglitazone, a confronto con un placebo o con altre terapie antidiabetiche, è associata con un aumento significativo del rischio di infarto miocardico, mentre il rischio di decesso per cause cardiovascolari è meno chiaramente valutabile, rimanendo più vicino al limite della media. Il simile rapporto di probabilità nel paragone con un placebo suggerisce che tale aumento di rischio non dipenda da effetti protettivi delle altre sostanze attive comparabili. Del resto, questi risultati sono basati sui dati limitati delle sperimentazioni disponibili al pubblico, non su dati da fonte diretta dai pazienti, e su un relativamente basso numero di casi: i rapporti di probabilità dunque potrebbero subire l’effetto di anche piccoli cambiamenti nella classificazione dei casi. Tuttavia, questi risultati sono preoccupanti, a causa della già alta incidenza di problemi cardiovascolari fra i pazienti diabetici. Dato che le terapie a base di rosiglitazone sono molto diffuse fra tali pazienti, l’impatto sulla sanità pubblica dell’aumento del rischio cardiovascolare, se i nostri dati fossero confermati da ulteriori analisi e da sperimentazioni più estese, potrebbe rivelarsi considerevole.
Sebbene non sia stato possibile consultare i dati alla fonte, per ottenere un risultato più completo su infarti e decessi per cause cardiovascolari, l’aumento dei rapporti di probabilità su entrambi questi punti fa pensare che gli effetti negativi osservati in associazione con l’uso di rosiglitazone non siano dovuti solo al caso.
Questa meta-analisi ha incluso un gruppo di sperimentazioni di durata relativamente breve (24-52 settimane) e il rapporto di probabilità di questi studi a breve termine è risultato simile a quelli del resto dell’analisi. Quindi, nei pazienti più sensibili, la terapia a base di rosiglitazone potrebbe provocare infarti o decessi per cause cardiovascolari anche dopo un uso relativamente breve. Al contrario, terapie di lungo termine con farmaci per attenuare le conseguenze cardiovascolari, come le statine e i farmaci antipertensivi, spesso impiegano alcuni anni per portare dei benefici
Si nota in particolare che le stime dei rapporti di probabilità di infarto e mortalità per cause cardiovascolari del rosiglitazone appaiono elevate in confronto a quelle di altre terapie antidiabetiche comunemente prescritte o di un placebo (Tabella 5).
Il meccanismo alla base dell’aumento apparente di infarti e decessi per cause cardiovascolari associato al rosiglitazone rimane poco chiaro. Un fattore possibile potrebbe essere l’effetto negativo del farmaco sui lipidi nel siero. Il foglio illustrativo del farmaco infatti riferisce di un aumento medio del 18.6% del colesterolo LDL nei pazienti in terapia per 26 settimane con una dose giornaliera di 8 mg., rispetto a quelli trattati con un placebo.25 In studi e sperimentazioni per abbassare i lipidi, un livello elevato di colesterolo LDL è sempre associato con un aumento di casi negativi cardiovascolari. Quindi l’aumento di colesterolo LDL osservato nel gruppo trattato con rosiglitazone può aver contribuito agli eventi negativi cardiovascolari, benché la rapidità e l’importanza dell’evidente rischio non siano compatibili con un effetto prodotto dai soli cambiamenti lipidici.
Varie altre proprietà del rosiglitazone potrebbero contribuire alle conseguenze negative cardiovascolari. Si sa che questo, come altri tiazolidinedioni, può provocare un collasso cardiaco congestivo in pazienti particolarmente sensibili.26 Questo tipo di insufficienza cardiaca è uno stato fisiologico associato con un aumento del volume intravascolare. Il sovraccarico di volume aumenta lo stress sulla parete del ventricolo sinistro, un fattore che provoca una maggiore domanda di ossigeno nel miocardio. Questo processo, nei pazienti più sensibili, potrebbe teoricamente provocare un evento ischemico. La somministrazione di rosiglitazone, o di farmaci simili, produce anche una modesta riduzione del livello di emoglobina, che in alcuni pazienti può dar luogo ad un maggiore stress fisiologico e conseguentemente provocare ischemia miocardica. Uno studio sul rosiglitazone, condotto su ratti, denuncia un aumento di mortalità dopo un infarto del miocardio provocato sperimentalmente.27
Il rosiglitazone non è il primo farmaco della sua categoria di cui si dubita che possa avere effetti cardiovascolari negativi. Programmi di produzione di farmaci simili sono stati bloccati dopo che si è constatata un’evidente tossicità negli studi preclinici o nelle prime sperimentazioni sull’uomo.29 In alcuni casi, queste sostanze non sono state giudicate accettabili a causa di un’evidente tossicità negli studi su animali, ma pochi dati sulla loro tossicità sono disponibili pubblicamente, per la consuetudine dei produttori di non pubblicare i risultati riguardanti prodotti bocciati.
I farmaci del tipo del rosiglitazone hanno effetti biologici molto complessi, risultanti da attivazione o soppressione di dozzine di geni,30 anche se il loro effetto differisce notevolmente, e in modi ancora sconosciuti, perfino fra preparati molto simili. Durante le sperimentazioni, sono emersi vari effetti tossici apparentemente non in rapporto fra loro: alcuni farmaci hanno provocato tumori sistemici ad organi diversi, altri rabdomiolisi o nefrotossicità. Il troglitazone è stato sospeso dalla diffusione sul mercato, per una rara, ma a volte fatale, tossicità sul fegato. Si deve presumere quindi che una varietà di effetti tossici imprevisti sia possibile durante la somministrazione di tali farmaci ai pazienti.
Non è chiaro inoltre se i rischi osservati possano rappresentare un “effetto di categoria” dei tiazolidinedioni. Il pioglitazone, ad esempio, un sostanza affine molto usata nella terapia del diabete di tipo 2, è stata studiata a fondo in sperimentazioni randomizzate per valutarne le conseguenze cardiovascolari ed è stata giudicata positivamente riguardo a eventi coronarici, a infarti miocardici, a ictus e a mortalità in generale. Questo farmaco sembra avere maggiori effetti favorevoli sui lipidi, e in particolare sui trigliceridi, di quanti ne abbia il rosiglitazone.31-32
I risultati emersi sollevano un importante interrogativo sull’idoneità dei percorsi che regolano la produzione dei farmaci per le terapie del diabete. La FDA considera adeguata per l’approvazione di una sostanza antidiabetica la dimostrazione di una riduzione prolungata dei valori glicemici del sangue, con un profilo di sicurezza accettabile. Tuttavia, il valore ultimo di una terapia antidiabetica consiste nella riduzione delle complicanze, più che nel miglioramento del controllo glicemico in laboratorio. Sebbene sia stato dimostrato che la riduzione dei livelli glicemici riduce le complicanze microvascolari del diabete, gli effetti su quelle macrovascolari risultano tuttora imprevedibili.33 Dopo l’apparente aumento di conseguenze cardiovascolari negative con il rosiglitazone, il principio alla base del sistema regolatorio dell’approvazione, cioè l’uso delle misurazioni glicemiche, dovrà essere riesaminato attentamente.
Il nostro studio ha notevoli limitazioni: abbiamo messo insieme i risultati di un gruppo di sperimentazioni originariamente non designate a indagare le conseguenze cardiovascolari; molte di esse erano limitate e a breve termine e ne risultavano pochi eventi cardiovascolari o decessi; non abbiamo avuto accesso ai dati originali di queste sperimentazioni ma solo ai dati disponibili dai sommari pubblicati. Tutto ciò non ha permesso l’uso del tipo di analisi statisticamente più significativa, che prende in considerazione il rapporto tempo – evento ed ha lasciato una notevole incertezza sulla effettiva misura del rischio sotto osservazione.
Una meta-analisi è sempre considerata meno convincente di una vasta sperimentazione mirata a valutare specifici risultati. Una sperimentazione di questo tipo è ora in corso per il rosiglitazone e potrà fornire utili approfondimenti.34
Nonostante le loro limitazioni, i nostri dati danno rilievo all’urgente bisogno di esaurienti valutazioni per chiarire i rischi cardiovascolari del rosiglitazone. Il produttore, che dispone di tutti i dati delle sperimentazioni cliniche effettuate, dovrebbe renderli disponibili a un centro accademico esterno che possa coordinarli per un analisi sistematica. La FDA ha accesso, inoltre, a relazioni su altri studi e sperimentazioni cliniche non accessibili al pubblico. Analisi su tutti i dati esistenti permetterebbero di arrivare ad una valutazione più approfondita dei rischi di questo farmaco.
I nostri dati suggeriscono un rischio cardiovascolare associato all’uso del rosiglitazone; fino a quando non se ne avranno stime più precise, medici e pazienti dovrebbero comunque tenere in conto i rischi potenziali del rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2.

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Tratto da NEJM Online, Published Online May 21, 2007 (DOI: 10.1056/NEJMoa072761) - Fonte: Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti

Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 14 Giugno 2007 6:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_273.html

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