Risposta difettosa di risveglio all’ipoglicemia notturna nei pazienti con diabete di tipo 1

A cura di Bernd Schultes, Kamila Jauch-Chara, Steffen Gais, Manfred Hallschmid, Eva Reiprich, Werner Kern, Kerstin M. Oltmanns, Achim Peters, Horst L. Fehm, Jan Born

Introduzione

L’ipoglicemia è il fattore limitante nella gestione terapeutica del diabete mellito di tipo 1 (T1DM) [1]. Ogni anno, circa il 25% dei pazienti con T1DM in terapia insulinica intensiva manifestano almeno un episodio grave d’ipoglicemia per cui si è reso necessario l’intervento di un’altra persona [2, 3]. Si è stimato che circa il 55% delle crisi ipoglicemiche gravi si verificano durante il sonno [4]. Episodi ipoglicemici di grado medio moderato della durata variabile di 1 - 12 ore sono stati osservati nel 27%-56% delle notti monitorate nei pazienti con T1DM [5-12]. Sebbene questi episodi possano sembrare il più delle volte asintomatici [7, 8, 11], le crisi ipoglicemiche durante il sonno costituiscono un importante problema nella gestione del T1DM, poiché anche un solo episodio ipoglicemico può ridurre il grado di consapevolezza di, e la controregolazione neuroendocrina all’ipoglicemia [13, 14]. Per cui, gli episodi ipoglicemici non avvertiti durante il sonno possono sostanzialmente portare allo sviluppo di una sindrome, frequente nei pazienti diabetici di tipo 1, d’ipoglicemia non avvertita [15]. Inoltre, le crisi ipoglicemiche notturne vengono considerate responsabili di gran parte di decessi per morte improvvisa nei giovani pazienti con T1DM, i. e. , la cosiddetta sindrome della morte nel letto [16]. Queste osservazioni suggeriscono che l’ipoglicemia non induce un risveglio adeguato in questi pazienti, impedendo in tal modo un controllo comportamentale adatto di questo stato potenzialmente pericoloso. Tuttavia, se l’ipoglicemia induce normalmente il risveglio negli individui sani, ma non nei pazienti con T1DM, questo non è ancora chiaro.
Jones et al. [17] hanno dimostrato in precedenza che la controregolazione neuroendocrina l’ipoglicemia è insufficiente durante il sonno sia nei pazienti con T1DM sia negli adolescenti sani, situazione che potrebbe in parte spiegare una tendenza verso episodi ipoglicemici notturni prolungati nei pazienti con T1DM. Negli adulti sani, il sonno ha innalzato la soglia glicemica per le risposte controregolatorie neuroendocrine, ciò significa che tali risposte iniziano ad un livello di glicemia plasmatica più basso durante il sonno rispetto a quando si è svegli. [18] In quest’ultimo studio, la comparsa della risposta controregolatoria è coincisa con una transizione a un sonno più leggero, con gran parte dei partecipanti sani del gruppo di controllo che presentavano segni di risveglio.
Gli effetti dell’ipoglicemia sul sonno nei pazienti con T1DM sono stati raramente determinati in modo sistematico. Ipoglicemie spontanee di durata variabile nei bambini diabetici di tipo 1 sono state associate ad un aumento del sonno ad onde lente [19, 20]. Tuttavia, questi studi non forniscono una risposta riguardo a se un sonno sempre più profondo sia la causa o un effetto dell’ipoglicemia. Vi sono anche molte osservazioni cliniche per cui i pazienti adulti con T1DM non si risvegliano durante le crisi ipoglicemiche [11, 12, 21]. L’ipoglicemia con maggiori probabilità provoca crisi durante la notte che durante il giorno [22] e, nei pazienti adulti con T1DM che dormivano, sono state identificate delle anormalità encefalografiche ad una frequenza maggiore durante le crisi ipoglicemiche spontanee con livelli di glicemia inferiori a 40 mg/dl [5, 23]. Queste alterazioni stanno ad indicare che in questi pazienti vi è una specifica difficoltà a svegliarsi durante l’ipoglicemia.
Nell’attuale studio, si vuole rispondere alla domanda se l’ipoglicemia che si verifica durante il sonno, e la diminuzione associata delle concentrazioni di glucosio nel sangue, provocano un segnale che, ad un certo livello, causa il risveglio in questi pazienti. Le risposte di risveglio sono state confrontate tra i pazienti con T1DM e quelli sani. Per chiarire se il risveglio è un prerequisito per una risposta controregolatoria ormonale, è stato anche esaminato se questo precede o segue la risposta ormonale all’ipoglicemia.

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Metodi

Partecipanti

Sono stati studiati 16 pazienti con T1DM (uomini/donne: 9/7) e 16 partecipanti di controllo sani (8/8) di stessa fascia di età e indice di massa corporeo (24.4±0.8 Kg/m2 e 23.0 ± 0.6 kg/ m2). I pazienti con T1DM sono stati selezionati per partecipare solo quando non presentavano evidenza clinica di una neuropatia autonomica o qualsiasi altra complicanza del diabete. La durata media del diabete nei pazienti era di 9.1 ± 1.4 anni (range: 1-23 anni). La HbA1c media era di 7.7% ± 0.3% (range: 6.0% - 10.0 %; limite più alto del range normale: 6.8%). Nessuno dei pazienti con T1DM o del gruppo di controllo ha assunto farmaci al momento degli esami fatta eccezione per la terapia insulinica per i pazienti diabetici. Dei pazienti, 12 seguivano una terapia convenzionale intensiva fatta di almeno tre iniezioni di insulina regolare e una o due iniezioni d’insulina a lunga azione al giorno. I rimanenti quattro pazienti con T1DM erano in terapia con micorinfusore.
Tutti i pazienti con T1DM eseguivano almeno 4 misurazioni al giorno della glicemia. Undici pazienti hanno riferito in modo regolare sintomi ipoglicemici a livelli limite superiori a 2.8 mmol/l, mentre i rimanenti 5 pazienti hanno avvertito l’ipoglicemia solo a livelli inferiori a 2.8 mmol/l. In base a questo criterio clinico, questi cinque pazienti sono stati classificati come affetti da sindrome d’ipoglicemia non avvertita. Solo 3 dei 16 pazienti con T1DM hanno riferito di aver avuto un episodio di ipoglicemia grave durante lo scorso anno. Nove pazienti hanno riferito di aver avuto almeno un episodio simile dalla diagnosi di diabete.
Lo studio è conforme alla Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dalla Ethics Committee on Research Involving Humans all’Università di Luebeck. Tutti i partecipanti allo studio hanno fornito il loro consenso informato scritto.

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Protocollo Sperimentale

Dopo una notte di adattamento in laboratorio, incluso il posizionamento dei cateteri endovenosi e degli elettrodi per una polisomnografia standard, ogni paziente con T1DM e ogni partecipante del gruppo di controllo sono stati esaminati per due notti, a distanza di 2 settimane. Durante la prima notte, l’ipoglicemia è stata indotta tramite l’infusione d’insulina (notte ipoglicemica) mentre la seconda notte (notte di controllo), le condizioni euglicemiche (>70 mg/dl) sono state mantenute e le concentrazioni di glucosio plasmatiche sono state misurate ogni ora. L’ipoglicemia spontanea è stata evitata, quando necessario, attraverso l’infusione di glucosio – e questa situazione si è verificata in 5 dei pazienti con T1DM durante le notti di controllo. L’ordine delle condizioni sperimentali è stato bilanciato sia nei pazienti con T1DM sia nel gruppo di controllo. In altre parole, otto pazienti con T1DM e otto del gruppo di controllo hanno iniziato con una condizione ipoglicemica, mentre i rimanenti partecipanti hanno prima sperimentato la condizione di controllo. All’interno di questo schema, ogni paziente con T1DM e ogni partecipante di controllo sono stati assegnati a random al proprio ordine individuale. Tutti i pazienti con T1DM e i partecipanti di controllo sono stati informati dell’eventualità di poter avere brevi episodi ipoglicemici durante una notte, ma non sono stati messi a conoscenza di quando e se ciò si sarebbe verificato realmente. Quindi, i vari esami sono stati eseguiti in una modalità a singolo cieco. Ai pazienti con T1DM è stato detto di iniettarsi la loro dose usuale d’insulina lenta prima di andare a letto o di mantenere l’infusione continua in caso di microinfusore durante la notte.

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Procedura

Ad ogni notte, i pazienti con T1DM e quelli del gruppo di controllo sono stati portati nel laboratorio alle ore 20. Due cateteri endovenosi sono stati inseriti distalmente nell’avambraccio destro e sinistro per l’effettuazione dei vari esami del sangue e per l’infusione d’insulina (Insuman Rapid, Aventis). Alcuni elettrodi sono stati posizionati sulla testa (elettroencefalogramma), intorno agli occhi (elettroculogramma), e sul mento (elettromiogramma) per la polisomnografia standard. Entrambi i gruppi di studio sono andati a dormire e lo spengimento delle luci alle ore 23.
I dati polisomnografici registrati sono stati monitorati on line per i segni di sonno. Durante la notte ipoglicemica, l’infusione d’insulina è iniziata ad una velocità continua di 1.5 mU per Kg al minuto dopo che il paziente con T1DM e quello del gruppo di controllo hanno raggiunto la fase 2 del sonno per la prima volta e sono rimasti in questa o una fase più profonda di sonno per 3 minuti. L’insulina è stata infusa per almeno 1 ora mentre la glicemia è stata misurata ad intervalli di 5 minuti utilizzando un glucometro del tipo Glucose Analyzer II (Beckam Instruments). La glicemia è stata fatta scendere in modo lineare cosicché il valore minimo prefissato di 40 mg/dl è stato raggiunto dopo 1 ora. Per controllare le dinamiche temporali della diminuzione nelle concentrazioni di glucosio, è stata infusa in concomitanza, ove necessario, un 20% di soluzione glucosata. Alla concentrazione nadir di 40 mg/dl , l’infusione d’insulina è stata interrotta e i livelli glicemici riportati nel range dei valori normali grazie all’infusione di glucosio. Un livello nadir (livello più basso) di 40 mg/dl è stato scelto in base ai dati disponibili che indicavano che, a quel valore, l’ipoglicemia può essere indotta in modo sicuro senza esporre il paziente con T1DM o il partecipante di controllo al rischio di crisi o qualsiasi altro evento avverso.
Durante il periodo d’infusione (60 minuti), sono stati prelevati dei campioni di sangue ogni 5 minuti per determinare le concentrazioni dell’ormone controregolatorio. I campioni di sangue e le infusioni sono state eseguite tramite lunghi tubicini fini (spazio morto: 1.5 ml) da una stanza adiacente senza così disturbare il sonno dei partecipanti. I campioni utilizzati per l’analisi sono stati raccolti dopo aver prelevato un volume tampone di circa 5 ml.

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Misurazioni

I dati polisomnografici registrati sono stati classificati offline secondo i criteri standard [25] da due esperti ignari se i risultati fossero stati registrati durante la notte ipoglicemica o la notte di controllo. I seguenti parametri relativi al sonno sono stati determinati durante tutta la notte: periodo di tempo di sonno ( tempo dalla comparsa del sonno fino al risveglio definito dall’ultimo evento di qualsiasi fase del sonno eccetto “il risveglio”); tempo totale di sonno ( tempo trascorso nelle fasi del sonno 1, 2, 3 e 4, e fase REM tra la comparsa del sonno e il risveglio finale); tempo trascorso svegli dopo la comparsa del sonno nelle fasi 1, 2, 3 e 4; tempo trascorso nella fase del sonno a onde lente (fase 3 e 4); fase REM (in minuti e percentuale di tempo del periodo di sonno); e latenza del primo evento di sonno ad onte lente e fase REM (con riferimento alla comparsa del sonno). Inoltre, si è determinato il tempo trascorso nelle varie fasi del sonno durante gli ultimi 10 minuti d’infusione d’insulina e durante il corrispondente intervallo delle notti di controllo per rilevare gli effetti acuti dell’ipoglicemia. La variabile dello studio è stata la possibilità di risveglio durante l’intervallo ipoglicemico nei pazienti con T1DM e nei partecipanti del gruppo di controllo, come definita dai criteri polisomnografici. Sebbene di rilevanza clinica, non sono stati confermati il risveglio e la reazione dei partecipanti (es. chiedendogli se era sveglio) per non interrompere lo studio. La definizione di essere sveglio secondo i criteri polisomnografici standard include, tra gli altri, un aumento dell’attività elettromiografica, e una modificazione dell’attività encefalografica da bassa ampiezza a frequenza mista con incrementi delle onde alfa.
L’epinefrina e la norepinefrina plasmatiche sono state determinate utilizzando la cromatografia liquida standard ad alta pressione; i coefficienti di variazione (CV) inter-assay ed intra-assay sono stati rispettivamente, epinefrina <5.6% e <2.9% e norepinefrina <6.1% e <2.6%. L’ACTH plasmatica è stata misurata utilizzando l’immunofluorescenza, con un CV inter-assay <5.1% e CV intra-assay <3.2%. Il cortisolo sierico è stato determinato attraverso una metodica enzimoimmunologica, con CV inter-assay <3.9% e intra-assay <2.0%. L’ormone della crescita è stato determinato utilizzando una metodica radioimmunologica con un CV inter-assay <3.4% e CV intra-assay <1.6%. Il glucagone è stato determinato con un metodo radioimmunologico con un CV inter-assay <6.1% e intra-assay <4.9%. Le concentrazioni d’insulina sierica sono state determinate utilizzando un test ELISA con un CV inter-assay <7.5% e intra- assay <6.7%.

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Risultati

Glicemia e registrazioni del sonno

Prima dell’infusione d’insulina, la concentrazione plasmatica di glucosio era in media di 120±10 mg/dl nei pazienti con T1DM e 104±5 mg/dl nel gruppo di controllo. I livelli sierici d’insulina sono risultati più elevati nei pazienti con T1DM rispetto al gruppo di controllo. Durante l’infusione d’insulina, i livelli sierici d’insulina sono aumentati notevolmente senza però registrare differenze tra i due gruppi. L’infusione d’insulina è iniziata non appena i dati polisomnografici dei pazienti con T1DM o quelli del gruppo di controllo hanno evidenziato che questi erano nella fase 2 del sonno o in un sonno più profondo da 3 minuti, ciò è avvenuto tra le 23:05 e le 00:45. In media, l’infusione è iniziata alle 23:44 nei pazienti con T1DM e alle 23:36 nei partecipanti di controllo. Il seguente calo della glicemia come anche delle caratteristiche temporali è risultato simile in entrambi i gruppi. La concentrazione plasmatici nadir di glucosio nei pazienti con T1DM ha raggiunto 40±0.2 mg/dl, e 40±0.4 mg/dl nei partecipanti sani. Durante la diminuzione della glicemia, dieci dei 16 pazienti di controllo hanno presentato chiari segni polisomnografici di risveglio, mentre solo uno su 16 pazienti con T1DM ha avuto la stessa reazione. Durante il medesimo intervallo di tempo nelle notti di controllo, quando cioè non è stata indotta l’ipoglicemia, il risveglio spontaneo non è stato registrato in nessuno dei due gruppi. Questo risultato indica che il maggior numero di risvegli osservati durante l’ipoglicemia nei partecipanti di controllo rispecchia una risposta alla diminuzione della glicemia. Le concentrazioni di glucosio alle quali i partecipanti di controllo si sono risvegliati erano comprese tra 40 e 49 mg/dl. Il solo paziente con T1DM che si è risvegliato aveva una concentrazione di glucosio pari a 49 mg/dl.
In gran parte dei pazienti con T1DM e in quelli di controllo che si sono svegliati durante l’ipoglicemia, il risveglio dal sonno ad onde lente è stato improvviso senza un periodo precedente di sonno più leggero. La differente risposta di risveglio all’ipoglicemia tra i pazienti con T1DM e quelli di controllo sani è stata confermata in un’analisi della struttura del sonno focalizzata sull’intervallo di 10 minuti precedenti il tempo della concentrazione nadir di glucosio. La proporzione media del tempo di risveglio durante i 10 minuti prima della concentrazione nadir di glucosio era del 16% nei partecipanti di controllo e del 3% in quelli con T1DM. Le analisi di tutta la notte, come ci si aspettava, hanno mostrato minore periodo di sonno totale nella notte ipoglicemica rispetto alle notti di controllo. Tuttavia, questa differenza non è stata significativa, poiché gli effetti sono stati diluiti dalle ore rimanenti di sonno ininterrotto.

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Gli ormoni controregolatori

I partecipanti allo studio raggruppati in base alla presenza o meno di una risposta di risveglio all’ipoglicemia hanno rivelato che il risveglio era associato con un sorprendente aumento di una risposta sopra la soglia limite nelle concentrazioni d’epinefrina, ACTH e cortisolo. Una risposta sopra il limite dell’epinefrina e dell’ACTH all’ipoglicemia, in parallelo con la risposta di risveglio, è stata distintamente osservata più frequentemente nei partecipanti di controllo rispetto ai pazienti con T1DM. I partecipanti del gruppo di controllo hanno risposto all’ipoglicemia manifestando notevoli aumenti nelle concentrazioni medie d’epinefrina, ACTH, norepinefrina, cortisolo e ormone della crescita. Al contrario, nei pazienti con T1DM, queste risposte sono risultate più deboli e non significative. L’ANOVA ha confermato le differenze nelle risposte ormonali all’ipoglicemia tra i gruppi per l’epinefrina, la norepinefrina, ed il cortisolo. Le differenze nelle risposte tra i due gruppi per l’ormone della crescita non sono, invece, risultate significative. In entrambi i gruppi, le concentrazioni di glucagone sono rimaste inalterate dall’ipoglicemia. In generale, i livelli di glucagone sono risultati più bassi nei pazienti con T1DM rispetto al gruppo di controllo.

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Confronto dei pazienti con T1DM e partecipanti di controllo con e senza risposta di risveglio

Un aumento nei livelli d’epinefrina durante l’ipoglicemia è stato anche osservato in cinque partecipanti allo studio (3 con T1DM e 2 controlli sani) che non si sono svegliati, indicando che la risposta di risveglio non è un prerequisito per l’attivazione della controregolazione neuroendocrina. Al contrario, tutti i pazienti con T1DM e i partecipanti di controllo risvegliatesi in seguito all’ipoglicemia hanno mostrato un chiaro aumento nei livelli d’epinefrina, e questo innalzamento è iniziato in tutti i casi prima che si verificassero i segni polisomnografici di risveglio. Non si sono registrate differenze nell’età e nell’indice di massa corporea tra i partecipanti sani che si sono svegliati e non. Con sei uomini su 8 e quattro donne su 8 che hanno avuto una risposta di risveglio non si è avuto segno di una possibile influenza del sesso.

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Discussione

I dati ottenuti mostrano che una diminuzione nella concentrazione plasmatici di glucosio a un livello nadir di 40 mg/dl entro 1 ora durante il sonno induce una risposta di risveglio in gran parte dei partecipanti sani. Al contrario, nei pazienti con T1DM, lo stesso stimolo ipoglicemico provoca raramente il risveglio. La mancata risposta di risveglio andava di pari passo con l’assenza di chiare risposte degli ormoni controregolatori all’ipoglicemia in gran parte dei pazienti con T1DM.
I risultati dei partecipanti sani forniscono la prova che l’ipoglicemia appartiene alla classe biologica degli stressor in grado d’interrompere il sonno per permettere di assumere in questo caso carboidrati. Il risveglio nei partecipanti di controllo si è verificato ad un livello glicemico inferiore a 50 mg/dl e, in tutti questi casi, lo stato di risveglio è persistito fino a che la glicemia non è ricominciata a salire. Dati i bassi livelli di glicemia a cui il risveglio si verifica, questi esiti concordano con le precedenti osservazioni negli adolescenti sani come anche nei pazienti con T1DM che non hanno mostrato segni di risveglio durante i 40 minuti di stato ipoglicemico a concentrazioni di glucosio comprese tra 50 e 55 mg/dl. Mentre la diminuzione del glucosio è stata graduale, il risveglio nel gruppo di controllo si è verificato in modo repentino, senza essere preceduto da un periodo di sonno più leggero. Questo fa pensare all’esistenza di una discreta soglia glicemica a cui si verifica regolarmente il risveglio. Si dovrebbe sottolineare che, per ragioni etiche, l’ipoglicemia indotta in questo studio è stata solo di breve durata, e i livelli di glicemia non sono stati fatti scendere al di sotto di 40 mg/dl. Presupponendo che in alcuni individui la soglia limite sia più bassa si può spiegare perché non tutti i partecipanti del gruppo di controllo si sono svegliati una volta raggiunta la concentrazione nadir. In accordo, i nostri dati indicano l’esistenza di una soglia glicemica di risveglio che mostra una certa variabilità tra i partecipanti del gruppo di controllo, ma è inferiore a 50 mg/dl in gran parte degli individui.
Poiché il nostro obiettivo era quello di determinare le soglie limite di risveglio, abbiamo indotto l’ipoglicemia ad una comparabile velocità d’infusione. Questo approccio diverge da molti studi precedenti che hanno analizzato le soglie per le risposte ormonali controregolatorie all’ipoglicemia indotta attraverso una procedura a clamp che si protrae per diverse ore. Questa procedura è stata applicata con successo per evidenziare che l’ipoglicemia porta a una riduzione generale nel rendimento del sonno [24]. Tuttavia, la procedura a clamp è meno pratica per determinare le soglie limite di risposte di risveglio discrete perché, con una durata più lunga del periodo ipoglicemico, vi sono più probabilità di avere influenze che creano confusione per variazioni spontanee nella struttura del sonno. Ciononostante, si dovrebbe notare che la soglia limite per il risveglio è probabilmente sensibile agli effetti della velocità cosicché, con una diminuzione più graduale della glicemia, le soglie limite possono perfino attestarsi a concentrazioni anche più basse; tuttavia, questa teoria deve essere approfondita. L’induzione di una ipoglicemia di breve durata per mezzo di una comparabile velocità d’infusione evita anche il confronto diretto delle risposte controregolatorie ormonali qui ottenute con quelle degli studi precedenti che hanno utilizzato clamp ipoglicemiche più lente e graduali che hanno permesso l’esame di tutta la risposta controregolatoria sviluppata piuttosto che – come in questo studio – una sola decisione sulla presenza o no di una risposta anormale inerente il tempo di risveglio. Per non disturbare il sonno dei partecipanti allo studio attraverso la misurazione capillare della glicemia, si è utilizzato il sangue venoso a differenza di molti altri studi. Le misurazioni con sangue venoso del presente studio, tuttavia, forniscono valori più elevati di glicemia rispetto alle misurazioni ottenute nei precedenti studi.
È tuttora sconosciuta fino a che punto la risposta di risveglio all’ipoglicemia sia modulata da una concomitante iperinsulinemia. Non sono state eseguite clamps iperinsulinemiche-euglicemiche durante le notti di controllo per determinare gli effetti dell’insulina durante velocità maggiori d’infusione d’insulina. Tuttavia, sebbene indiretta, l’evidenza ottenuta da studi precedenti che hanno utilizzato diversi modi di somministrazione dell’insulina e del glucosio non sottolinea nessun effetto particolare dell’iperinsulinemia stessa sul sonno [26, 27]. Importante, poiché la velocità dell’infusione d’insulina e la risultante iperinsulinemia sono risultate identiche sia nei pazienti con T1DM che nel gruppo di controllo, è che questo fattore non può spiegare la differenza di risvegli per le ipoglicemie tra i due gruppi.
Poiché solo un paziente con T1DM su 16 si è svegliato durante l’ipoglicemia, questo preclude qualsiasi caratterizzazione statisticamente basata dei pazienti che presentano o no una risposta difettosa di risveglio all’ipoglicemia. Ciononostante, si dovrebbe puntualizzare che il paziente con T1DM risvegliatosi per l’ipoglicemia, una donna di 31 anni aveva il diabete da minor tempo (1 anno). Perciò, ipotizziamo che un’insufficiente risposta di risveglio in seguito all’ipoglicemia può svilupparsi con la durata progressiva del diabete. È inoltre degno di nota che sebbene questa donna si è svegliata in seguito all’ipoglicemia, questa ha mostrato svariate condizioni ben note per aumentare il rischio di una sindrome d’ipoglicemia inavvertita. Quindi, questa donna presentava un basso livello di HbA1c di 6.7%, che è leggermente al di sotto del limite superiore del normale range (6.8%) ed è anche sotto il livello medio di HbA1c del gruppo con T1DM studiati. Inoltre, la donna in questione aveva precedentemente avuto un episodio di grave ipoglicemia (per cui è stato necessario ricorrere alla somministrazione del glucagone da parte di un’altra persona). Per quanto riguarda la sindrome dell’ipoglicemia non avvertita, il nostro campione di pazienti con T1DM è risultato piuttosto eterogeneo. Secondo i criteri clinici, cinque dei pazienti hanno manifestato una certa tendenza verso questa sindrome.
Il risveglio dopo l’ipoglicemia è risultato altamente associato alla comparsa delle risposte ormonali controregolatorie. In tutti i casi, l’aumento marcato nei livelli d’epinefrina circolanti ha preceduto il reale risveglio, in media 7.5 minuti prima. L’aumento nell’epinefrina è stato distintamente più elevato rispetto a quello normalmente osservato in congiunzione con il normale risveglio della mattina [28]. Inoltre, in 5 partecipanti allo studio (3 con T1DM e 2 del gruppo di controllo), la risposta dell’epinefrina non è stata seguita da uno stato di sveglia polisonografico. Ciò esclude la possibilità che lo stato di vigilanza conseguito è essenziale per la comparsa della risposta controregolatoria ormonale. Piuttosto, il risveglio dopo l’ipoglicemia costituisce una parte di una risposta del sistema nervoso centrale che si sviluppa in concomitanza con le risposte ormonali controregolatorie, e presumibilmente origina dalle influenze ipotalamiche sulle strutture cerebrali [29]. Questa visione non esclude la possibilità che l’attività neuroendocrina e autonomica in risposta all’ipoglicemia possa facilitare il risveglio [30], sebbene le conclusioni definitive su una relazione casuale tra le variazioni ormonali e il risveglio non possono essere ottenute dai nostri dati.
I risultati ottenuti sottovalutano un importante, tuttora in gran parte trascurato problema nella gestione del diabete di tipo 1. In risposta all’ipoglicemia, questi pazienti non solo spesso non manifestano una risposta ormonale controregolatoria, ma spesso non si risvegliano quando l’ipoglicemia si sviluppa durante il sonno. Non potendo contare su una idonea risposta di risveglio, questi pazienti hanno scarse probabilità di compensare questa situazione assumendo carboidrati, situazione che a sua volta questo porta a episodi ipoglicemici notturni prolungati. Considerando i potenziali effetti nocivi dell’ipoglicemia notturna, che può anche essere fatale, restaurare un idonea risposta di risveglio all’ipoglicemia è un obiettivo terapeutico di notevole importanza per questi pazienti.

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Fonte: Defective Awakening Response to Nocturnal Hypoglycemia in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus. Schultes B, Jauch-Chara K, Gais S, Hallschmid M, Reiprich E, et al. PLoS Medicine Vol. 4, No. 2, e69 doi:10.1371/journal.pmed.0040069
Traduzione e adattamento a cura di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Martedì, 27 Marzo 2007 16:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_271.html

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