Risveglio dal sonno ed ipoglicemia nel diabete tipo 1

di Ilan Gabriely, Harry Shamoon

Risposta controregolatoria all’ipoglicemia compromessa nel diabete tipo 1

Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) per quanto riguarda il diabete tipo1 (T1DM) ha inequivocabilmente mostrato i benefici di un buon controllo glicemico nella prevenzione delle complicanze del diabete. Nonostante i progressi nelle cure mediche avvenuti negli ultimi dieci anni, oggi l’ipoglicemia iatrogena rimane il principale ostacolo ad un controllo ottimale della glicemia [1]. Mentre un dosaggio errato dell’insulina pone i pazienti ad elevato rischio di frequenti episodi ipoglicemici, i pazienti con diabete tipo 1 spesso presentano una risposta controregolatoria compromessa all’ipoglicemia [2]. Le risposte ai tre principali ormoni controregolatori responsabili della rapida interruzione dell’ipoglicemia sono gravemente compromesse nel diabete tipo 1. Innanzitutto, una diminuzione del glucosio plasmatico non può interrompere la secrezione di insulina endogena (che è insignificante o addirittura assente). Inoltre, il rilascio di glucagone durante l’ipoglicemia è immediatamente compromesso dopo la comparsa del diabete. Infine, il rilascio di epinefrina durante l’ipoglicemia risulta progressivamente deficitario nel diabete tipo 1; il suo rilascio è scatenato solamente da ridotti livelli di glucosio plasmatico e la concentrazione massima di epinefrina rilasciata è anch’essa notevolmente ridotta [3]. Questa diminuzione della risposta dell’epinefrina durante l’ipoglicemia è accompagnata da una risposta neurale autonomica attenuata che provoca una ridotta sensibilità ai sintomi dell’ipoglicemia. A causa dell’inavvertimento dei sintomi dell’ipoglicemia in questi pazienti, un leggero calo glicemico può verificarsi senza preavviso e può procedere inosservato fino a raggiungere fasi più avanzate e pericolose. I pazienti che soffrono di mancata sensibilità dei sintomi dell’ipoglicemia in aggiunta a risposte controregolatorie deficitarie, presentano un rischio molto elevato di sviluppare gravi ipoglicemie [4].

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Insufficienza autonomica associata all’ipoglicemia (HAAF)

L’insufficienza autonomica associata all’ipoglicemia (HAAF) descrive una sindrome clinica che apparentemente risulta da episodi antecedenti di moderata ipoglicemia che ulteriormente degrada la risposta controregolatoria. In base a quanto evidenziato sperimentalmente in pazienti non diabetici, episodi recenti e/o ricorrenti di ipoglicemia sono associati a ridotte risposte cognitive, sintomatiche e simpato-adrenergiche (epinefrina e noradrenalina) all’ipoglicemia successiva, compromettendo tutti i meccanismi difensivi necessari alla prevenzione e all’interruzione dell’ipoglicemia [5]. Poiché i pazienti con diabete tipo 1 presentano una risposta controregolatoria già ridotta (come sopra menzionato), la HAAF rappresenta un ciclo vizioso di ipoglicemia che si evolve ulteriormente in grave ipoglicemia. Il ruolo cruciale svolto dagli episodi di moderata o leggera ipoglicemia è esemplificato da studi che mostrano come evitare l’ipoglicemia può migliorare la risposta dell’epinefrina e ristabilire la normale sensibilità all’ipoglicemia [6]. Inoltre, recenti studi hanno mostrato miglioramenti nella risposta controregolatoria all’ipoglicemia nel diabete tipo 1 utilizzando trattamenti farmacologici, evidenziando così che la sensibilità all’ipoglicemia svolge un ruolo importante nell’HAAF [7–9].

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Ipoglicemia notturna

Una condizione particolarmente importante, osservata soprattutto nel diabete tipo 1, è l’ipoglicemia notturna, che può risultare asintomatica e spesso passa inosservata. Il glucosio plasmatico viene raramente misurato durante la notte, e l’ipoglicemia notturna non può essere confermata. I fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’ipoglicemia notturna sono: attività fisica prima di coricarsi, squilibrio tra il trattamento insulinico e la quantità, il contenuto o l’orario dei pasti, consumo di alcol. Inoltre, potrebbe esserci una elevata sensibilità all’insulina e il sonno è di per se associato ad una diminuzione della risposta autonomica ai sintomi dell’ipoglicemia [10]. Nonostante la maggior parte degli episodi di ipoglicemia notturna siano asintomatici, alcuni pazienti sostengono di avere disturbi del sonno (spesso si verificano incubi notturni), mal di testa mattutini (come fossero i postumi di una ubriacatura), debolezza cronica o sbalzi di umore (soprattutto depressione). Come notato in precedenza, episodi ricorrenti di ipoglicemia causano un progressivo deterioramento della risposta controregolatoria alla successiva ipoglicemia. Pertanto, l’ipoglicemia notturna può essere un importante fattore che accelera gli episodi ipoglicemici giornalieri ed aggrava la HAAF [11].

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Risveglio dal sonno con ipoglicemia

Nonostante il problema clinico del’ipoglicemia notturna nel diabete tipo 1 sia ampiamente riconosciuto, ancora rimangono poco chiari i meccanismi responsabili di tale fenomeno che consentono il risveglio durante episodi di ipoglicemia notturna e il loro peggioramento nel diabete tipo 1. La comprensione di questi meccanismi è particolarmente importante soprattutto per quanto riguarda la sindrome del “dead in bed” (morto a letto), che si ipotizza sia dovuta ad una combinazione tra disfunzione autonomica inavvertita ed ipoglicemia notturna che predispone il paziente diabetico tipo 1 ad una alterazione fatale del ritmo ventricolare [12]. Inoltre, probabilmente dovuto ad una risposta simpato-adrenenergica ridotta, i pazienti con diabete tipo 1 hanno meno probabilità di svegliarsi dall’ipoglicemia [13].
Banarer et al. [14] hanno mostrato che i pazienti con diabete tipo 1 hanno in generale meno probabilità di essere svegliati dall’ipoglicemia e la loro risposta autonomica al calo di glucosio risulta ridotto durante il sonno. Nei loro studi, tuttavia, l’ipoglicemia è stata indotta prima che i pazienti si addormentassero.
Per definire al meglio la relazione tra ipoglicemia notturna e risveglio dal sonno, Bernd Schultes e i suoi collaboratori hanno studiato 16 pazienti diabetici tipo 1 e 16 pazienti sani in 2 condizioni sperimentali: (1) ipoglicemia indotta dall’insulina (40 mg/dl) durante il sonno insieme a misurazioni polisonnografiche e misurazioni multiple della risposta ormonale controregolatoria; 2) stesso protocollo sperimentale ma con il mantenimento dell’euglicemia. I risultati verranno pubblicati nel sito PLoS Medicine [15].
L’obiettivo dello studio è di capire quando e come un paziente diabetico si sveglia durante un episodio ipoglicemico e la sua correlazione con la risposta ormonale contro-regolatoria. Sono stati rilevati tre importanti risultati. Innanzitutto, solo 1 dei 16 pazienti diabetici si è spontaneamente svegliato durante l’ipoglicemia, mentre 10 dei 16 pazienti sani si sono svegliati dall’ipoglicemia. Secondo, la risposta ormonale controregolatoria all’ipoglicemia era (presumibilmente) diminuita in pazienti con diabete tipo 1. Infine, in tutti casi di risveglio durante l’ipoglicemia, è stato rilevato un aumento del cortisolo e dell’epinefrina plasmatica che suggerisce una relazione tra la risposta controregolatoria e il risveglio dal sonno.

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Implicazioni cliniche dell’ipoglicemia notturna nel diabete tipo 1

La prevenzione dell’ipoglicemia notturna coinvolge numerose strategie, tra cui l’esatta somministrazione di uno snack prima di coricarsi, un regolare monitoraggio della glicemia prima di addormentarsi e prima di colazione e un occasionale monitoraggio del glucosio durante il momento di massimo rischio di ipoglicemia durante la notte [16]. Lo sviluppo di misuratori continui della glicemia non invasivi è una strategia promettente. Non solo questi strumenti possono creare un profilo continuo dei livelli di glucosio per regolare al meglio il trattamento insulinico, ma includono anche allarmi sonori che svegliano il paziente prima della comparsa dell’ipoglicemia grave.
Lo studio di Schultes e dei suoi collaboratori [15] supporta e sostiene fermamente la nozione corrente di propensione del diabete tipo 1 all’ipoglicemia notturna e mostra una chiara relazione tra il risveglio e l’attivazione di una relazione controregolatoria all’ipoglicemia, nonostante una relazione causa-effetto non possa essere stabilita mediante questa metodologia di studio. Inoltre, a causa della rapida comparsa dell’ipoglicemia, la soglia glicemica di risveglio non può essere stabilita con precisione e non può essere determinata una stretta associazione con gli ormoni controregolatori specifici.
Sono necessari ulteriori studi per esaminare se la risposta autonomica nel diabete tipo 1 venga ulteriormente compromessa durante il sonno e se è possibile stabilire una diretta correlazione tra il grado di deficit controregolatorio (HAAF) e il risveglio notturno durante l’ipoglicemia; entrambi i fattori potrebbero svolgere ruoli importanti nella propensione all’ipoglicemia notturna nel diabete tipo 1.

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Riferimenti bibliografici

  1. The DCCT Research Group (1991) Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. Am J Med 90: 450–459.
  2. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H (2003) Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 26: 1902–1912.
  3. Cryer PE (2002) The pathophysiology of hypoglycaemia in diabetes. Diabetes Nutr Metab 15: 330–333 discussion 62.
  4. Gabriely I, Shamoon H (2004) Hypoglycemia in diabetes: Common, often unrecognized. Cleve Clin J Med 71: 335–342.
  5. Mellman MJ, Davis MR, Brisman M, Shamoon H (1994) Effect of antecedent hypoglycemia on cognitive function and on glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion in healthy humans. Diabetes Care 17: 183–188.
  6. Fanelli CG, Epifano L, Rambotti AM, Pampanelli S, Di Vincenzo A, et al. (1993) Meticulous prevention of hypoglycemia normalizes the glycemic thresholds and magnitude of most of neuroendocrine responses to, symptoms of, and cognitive function during hypoglycemia in intensively treated patients with short-term IDDM. Diabetes 42: 1683–1689.
  7. Gabriely I, Shamoon H (2005) Fructose normalizes specific counterregulatory responses to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes 54: 609–616.
  8. Gabriely I, Wozniak R, Hawkins M, Shamoon H (2001) Troglitazone amplifies counterregulatory responses to hypoglycemia in nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 86: 521–528.
  9. Caprio S, Gerety G, Tamborlane WV, Jones T, Diamond M, et al. (1991) Opiate blockade enhances hypoglycemic counterregulation in normal and insulin-dependent diabetic subjects. Am J Physiol 260(Pt 1): E852–E858.
  10. Chase HP (2006) Nocturnal hypoglycemia—An unrelenting problem. J Clin Endocrinol Metab 91: 2038–2039.
  11. Cryer PE (2005) Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 54: 3592–3601.
  12. Weston PJ, Gill GV (1999) Is undetected autonomic dysfunction responsible for sudden death in type 1 diabetes mellitus? The “dead in bed” syndrome revisited. Diabet Med 16: 626–631.
  13. Jones TW, Porter P, Sherwin RS, Davis EA, O'Leary P, et al. Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep. N Engl J Med 338: 1657–1662.
  14. Banarer S, Cryer PE (2003) Sleep-related hypoglycemia-associated autonomic failure in type 1 diabetes: Reduced awakening from sleep during hypoglycemia. Diabetes 52: 1195–1203.
  15. Schultes B, Jauch-Chara K, Gais S, Hallschmid M, Reiprich E, et al. (2007) Defective awakening response to nocturnal hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus.
  16. Bolli GB (2003) Treatment and prevention of hypoglycemia and its unawareness in type 1 diabetes mellitus. Rev Endocr Metab Disord 4: 335–341.

Fonte: Gabriely I, Shamoon H (2007) Awakening from Sleep and Hypoglycemia in Type 1 Diabetes Mellitus. PLoS Med 4(2): e99 doi:10.1371/journal.pmed.0040099
Traduzione e adattamento a cura di Alberto Zambelli

Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 22 Marzo 2007 16:00:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_270.html

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