Epidemiologia del diabete infantile

A cura di Marco Songini e Anna Casu (U.O. Diabetologia, Ospedale Brotzu, Cagliari)

Introduzione

Il monitoraggio delle patologie è critico per la comprensione delle loro eziologie e della storia naturale e per l’allocazione delle limitate risorse sanitarie. Quindi, è impossibile prevenire e tenere sotto controllo il diabete e le sue complicanze se non conosciamo la sua incidenza e prevalenza. Una numerazione quasi perfetta è la base per il monitoraggio degli eventi ed i registri delle patologie sono basati su quest’ipotesi. A un buon monitoraggio non ne consegue necessariamente la presa di una buona decisione, tuttavia riduce il rischio di quelle sbagliate.
I registri del diabete attualmente utilizzano il metodo cattura-ricattura. Il diabete idealmente è adatto ad essere catturato poiché non è troppo grave, non è troppo frequente, presenta un classico quadro sintomatologico ed un semplice e rapido test per la sua diagnosi, così sono pochi i casi mal diagnosticati. Il registro del diabete ha bisogno della definizione dei casi (per es. diagnosticato con diabete e sottoposto a terapia insulinica, e membro di una popolazione definita) e la descrizione della popolazione a rischio (soggetti al di sotto dei 15 anni che vivono in un area definita in un periodo di tempo definito). Per il registro del diabete si devono raccogliere dati molto semplici: nome, sesso, data di nascita, data della diagnosi, luogo di residenza, accertamento dello stato. Svariate fonti di accertamento sono disponibili per monitorare il diabete. La scelta delle fonti dei dati è importante per determinare l’accuratezza della prevalenza stimata. Finora molti registri T1D sono stati istituiti nel mondo come l’EURODIAB (EUROpe and DIABetes;0-14, Europa); il DiMe (Studio sul Diabete Infantile in Finlandia;0-14, Finlandia); DIAMOND (DIAbetes MONDiale;0-14, Mondiale); IDA [T1D insulino dipendente in giovani adulti, 15-29 (39), Europa]; RIDI (Registro per il Diabete Insulino-dipendente in Italia; 0-14, Italia); DISS (Studio sull’incidenza del diabete in Svezia; 15-34, qualsiasi tipo di diabete, Svezia); GLED (Grupo Latinoamericano Estudio del Diabete 1; 0-14, Sud America); Allegheny Country Registry (0-19, USA); Swendic (South West Newly-diagnosed Diabetes Collection; 16-40, UK); BOX Study (Barth-Oxford Studies; 0-21, UK); Belgian Registry; Yorkshire Registry; The Sardinia T1D Register (0-29, Sardegna); The Sardinian Conscript IDDM Register (18 anni, Sardegna), solo per ricordare alcuni dei più noti.
La Sardegna rappresenta un modello di studio per il Diabete di Tipo 1. Infatti, è la seconda isola più grande di tutto il mediterraneo centrale caratterizzata da diverse peculiarità genetiche, demografiche e linguistiche. Il lungo isolamento con un piccolo numero di fondatori, la lunga storia d’insediamenti e la pressione dei fattori di selezione (come la malaria) hanno reso la popolazione sarda un caso genetico isolato con un’unica distribuzione d’alleli. Questa è probabilmente una delle ragioni dell’elevata prevalenza di molte patologie genetiche come la talassemia, la deficienza di G6PD, il morbo di Wilson e l’APECED, come anche i disordini autoimmuni quali la sclerosi multipla, la celiachia, le tiroiditi autoimmuni ed il diabete di tipo 1 (T1D).

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Il Progetto “IDDM-Sardegna”: stato dell’arte e prospettive future

Il progetto [1] partito nel 1990 con due obiettivi principali: 1) mappare la distribuzione geografica dell’incidenza del Diabete di Tipo 1 (T1D) nell’isola e 2) investigare il periodo pre-T1D in una grande coorte di bambini. Questo dovrebbe portare a ideare modelli di predizione e misurazioni preventive di sicurezza in una popolazione generale residente nelle aree ad alto rischio di sviluppo della malattia. Al fine di raggiungere i due obiettivi, diversi studi sono stati condotti e altri si sono espansi dal progetto iniziale, in particolare:
  1. la continuazione del Registro Sardo per il T1D;
  2. lo studio degli emigranti sardi;
  3. lo studio delle variabili ecologiche/ambientali/veterianarie;
  4. lo studio dei bambini in età scolare;
  5. lo studio Diabfin;
  6. lo studio della celiachia subclinica;
  7. lo studio degli anticorpi antitiroidei circolanti (ATA) nei bambini in età scolare sardi;
  8. gli studi sulla tiroidine post-partum e sull’ipotiroidismo neonatale;
  9. diabete di tipo 1 e sclerosi multipla;
  10. lo studio sull’infezione da HHV-8 e il Sarcoma di Kaposi.

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1. La continuazione del registro T1D sardo

Stato dell’arte. I dati raccolti finora hanno mostrato che, in Sardegna, il tasso d’incidenza media annuale standardizzata di T1D manifesto per gli anni 1989-1999 è di 38.8 ogni 100.000 (età compresa tra i 0-14 anni), che è circa cinque volte più elevata rispetto all’incidenza di tutto il resto d’Italia. L’elevata incidenza è già evidente dal primo anno di vita. Il rapporto uomo/donna è 1.5 più elevato rispetto al resto d’Italia. Si è inoltre osservata una chiara stagionalità di esordio, con un picco d’incidenza in autunno, e di nascita, con un picco in primavera-estate [2].
Questi risultati confermano che l’incidenza della patologia nell’isola è una delle più alte nel mondo (solo la Finlandia ha un’incidenza più alta) [3] e che è progressivamente aumentata nell’ultimo decennio con una media annuale d’aumento del 2.8%, simile a quella registrata in altri luoghi e alla media Europea. Questi risultati confermano l’aumento significativo nella prevalenza che è stato indicato per i maschi di 18 anni con un massimo apparente per le coorti di nascita della fine degli anni ’60 [4, 5].
Questo quadro supporta fortemente l’esistenza di uno o più fattori ambientali contribuenti l’eziologia del T1D. Si sono studiati i fattori ambientali più comuni: non è stata riscontrata nessuna associazione con il T1D per precipitazioni, media delle temperature, altitudine, densità di popolazione, deficienza G6PD, livelli di nitrati nell’acqua, consumo di latte e caseina A1-B. Si è osservata un’associazione negativa tra il T1D e la malaria e l’allattamento al seno.
L’incidenza più elevata è stata riscontrata nella parte centro occidentale dell’isola (Oristano) e nella parte inferiore del nord ovest (Sassari), tuttavia queste differenze non sono considerate statisticamente significative. Questa distribuzione sembra essere stabile nell’ultimo decennio [2,6].
Prospettive future. Si è pianificato di continuare la registrazione estendendo e migliorando l’accertamento nella fascia di età compresa tra 0-29 anni.

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2. Lo studio degli emigranti sardi

Stato dell’arte. I risultati degli studi sugli emigranti sardi sembrano essere in contrasto con le ipotesi ambientali: infatti, le proli di entrambi i genitori sardi emigranti nell’Italia continentale (Torino, Lazio e Lombardia) [4-9], sembrano avere lo stesso rischio di diabete della popolazione sarda che risiede nell’isola, mentre la prole di un solo genitore sardo presenta solo metà del rischio.
Per comprendere il ruolo potenziale dei fattori ambientali nella comparsa dell’IDDM, è stato condotto uno studio sulla prevalenza della malattia in una popolazione sarda, che è migrata dall’isola a Pavia [10]. Un questionario inviato per posta a 2.252 persone che vivevano nella città, a cui a seguito una chiamata telefonica nei casi di non risposta. Attraverso l’indagine, sono stati identificati 10 pazienti con IDDM (prevalenza= 4.4/1000). Tre di questi (età media 14±2 anni), erano diventati diabetici quando ancora vivevano in Sardegna ed i rimanenti 7 (età media 32.8±8.2DS anni) ha sviluppato la malattia dopo la migrazione. Questi dati preliminari mostrano che la prevalenza del T1D negli emigranti sardi è più alta rispetto alla popolazione generale della stessa area geografica, e, fatto interessante, che l’età di comparsa della malattia sembra essere ritardata negli individui diventati diabetici dopo la migrazione rispetto a quelli che vivono nell’isola.
Prospettive future. Una fase “umida” è in corso dove l’intera coorte sarà testata per i marker immunologici e genetici del T1D.

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3. Lo studio delle variabili ecologiche/ambientali/veterinarie in Sardegna

Stato dell’arte. Sono stati investigati diversi fattori ambientali e la loro relazione con il T1D in Sardegna:
  1. i modelli stagionali. Come già riportato negli altri Paesi, i picchi d’incidenza della malattia si hanno nel periodo autunnale/invernale e la prevalenza è più elevata nel sesso maschile;
  2. l’impatto della temperatura, le precipitazioni e il contenuto di nitrati dell’acqua potabile. La provincia di Sassari, che presenta l’incidenza più bassa di T1D nell’isola, ha anche la temperatura più bassa, è la più piovosa, ma, inaspettatamente, ha le concentrazioni di nitrati più elevate nell’acqua potabile [11];
  3. nell’isola, non c’è sovrapposizione tra le aree con elevata prevalenza di T1D e aree di disordini endemici sia passati che presenti, come la talassemia, la malaria e la deficienza da G-6-P-D;
  4. una correlazione positiva tra la comparsa del T1D nei bambini allattati con latte di mucca piuttosto che al seno non è stata ancora confermata, sebbene uno studio è stato condotto nella provincia di Sassari a questo proposito;
  5. non è stata riscontrata nessuna correlazione tra l’incidenza di T1D in Sardegna e l’assunzione di nitrati con l’acqua potabile [11];
  6. non è stata riscontrata nessuna correlazione tra l’incidenza di T1D e assunzione di Caseina A1 e B sospettata di essere diabetogenica [13]. Dati contrastanti sono riportati riguardo l’associazione tra l’assunzione di latte di mucca e l’incidenza di T1D nell’isola, essendo la regione italiana con più alta incidenza di diabete e il più alto consumo di latte vaccino. Tuttavia la Sardegna si trova ben lontana dalla linea di regressione tra il consumo di latte vaccino e l’incidenza di t1D tracciata dai dati Europei [14, 15].
Prospettive future. L’impatto dei fattori ambientali sarà esteso attraverso il confronto tra aeree “calde” e “fredde” per incidenza della patologia. Una possibile relazione tra il T1D e le malattie che colpiscono gli animali domestici (cani, gatti, bestiame, equini e suini) verrà anche presa in esame.

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4. Lo studio IDDM sui bambini sardi in età scolare

Stato dell’arte. Per meglio comprendere la storia naturale del T1D in Sardegna, uno studio di predizione nella popolazione generale è stato definito e sperimentazioni sulla prevenzione della patologia sono in corso.
Al fine di quantificare la prevalenza degli autoanticorpi anti-isola pancreatica (es. ICA, GADA e IA-2icA) e definire la loro sensibilità, specificità e valore predittivo positivo in relazione al futuro sviluppo del T1D, circa 10.000 bambini in età scolare apparentemente in buon stato di salute, reclutati dalle scuole elementari e medie di 36 città sparse nelle 4 province dell’isola sarda, sono stati arruolati in uno studio prospettico. Circa 8.500 bambini sono stati sottoposti a test per verificare tutte 3 le specificità degli autoanticorpi e 28 (10M/18F) di questi sono diventati diabetici, con un periodo di latenza dai 2 agli 84 mesi dal test iniziale. Due principali conclusioni emergono da questo studio: a) la combinazione di 2 o 3 autoanticorpi anti-isola pancreatica mostra la migliore predittività della patologia (PPV= 32%) e b) la prevalenza di questa combinazione è più elevata in 2 province dell’Isola, Oristano e Cagliari, che presentano anche l’incidenza più alta di T1D [16].
Prospettive future. Uno studio longitudinale nei 500 bambini inizialmente risultati positivi per alcuni autoanticorpi anti-isola pancreatica è già in corso. Nel prossimo futuro saremo in posizione di valutare la persistenza o la scomparsa di questi marker sierologici e, insieme con la tipizzazione HLA, stabilire ulteriormente il valore predittivo di entrambi i marker sierologici e genetici. Allo stesso tempo, una simile valutazione sierologia e genetica sarà estesa ai parenti di primo grado (circa 2000). Come gruppo di controllo, una coorte di 1000 bambini, inizialmente risultati negativi ai test per la presenza degli autoanticorpi e i loro parenti di primo grado (circa 4000), saranno investigati per gli stessi parametri sierologici e genetici.

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5. Lo studio Diabfin

Stato dell’arte. Per studiare la frequenza dei marker genetici ad alto rischio per T1D nella popolazione generale italiana e seguirli con marker immunologici per comprendere la storia naturale del T1D, è stato istituito in Sardegna e nel resto d’Italia un vasto studio di coorte. Nell’Italia continentale lo screening genetico è iniziato nel 2000 ed è stato completato nel 2001: sono stati inclusi un totale di 5.000 neonati. Tra questi, 650 sono stati identificati a rischio moderato/alto e sono attualmente sottoposti a follow up regolari con test metabolici e relativi agli autoanticorpi. In Sardegna lo screening iniziato nel 2002 è ancora in corso di svolgimento e punta a reclutare 2.500 neonati della popolazione sarda.
I risultati preliminari ottenuti dall’Italia continentale hanno mostrato una bassa prevalenza di aplotipi ad alto rischio (0.9%) nella popolazione italiana rispetto a quella che ci si aspettava del 1.5-2.0%.
Recentemente il progetto TEDDY è stato lanciato per studiare i determinanti ambientali del T1D nei giovani (>7,000 neonati dagli USA e Europa saranno sottoposti a follow up sierologici e clinici per 15 anni), e lo Studio Diabfin si unirà al gruppo.

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6. Lo studio sulla patologia celiaca subclinica

Stato dell’arte. Circa 1,600 bambini in età prescolare, residenti in 7 città/paesi del nord della Sardegna, sono stati sottoposti a test per gli autoanticorpi correlati alla patologia celiaca (AGA-igG, AGA-IgA e EMA) e in quelli risultati positivi è stata eseguita una biopsia intestinale. Per quanto riguarda gli autoanticorpi anti-isola pancreatica e il TD, un’elevata prevalenza di autoanticorpi CD è stata riscontrata nella coorte esaminata come anche una prevalenza molto alta della forma subclinica di CD, (10.5/1000 persone di età compresa 6-14 anni), confermata dalla mucosa intestinale atrofica ottenuta dalla biopsia.
Prospettive future. Si è progettato di estendere lo studio a tutti i bambini in età scolare già arruolati nel progetto “T1D-Sardegna” e ai loro parenti, come anche alla coorte di neonati.

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7. Studio sugli anticorpi antitiroidei circolanti (ATA) nei bambini sardi

Per più di un decennio una vasta indagine sulla prevalenza del gozzo e degli autoanticorpi antitiroide (ATA) è stata condotta in più di 8,000 scolari sardi, residenti nelle aree con differente assunzione di iodio. L’obiettivo iniziale di questa indagine era di scoprire la fase preclinica precoce sia del gozzo endemico sia della tiroidite autoimmune. La stessa coorte è stata utilizzata per investigare la fase preclinica del Diabete di Tipo 1 (Studio IDDM-Sardegna).

Lo studio ha fornito le seguenti conclusioni: 1) la prevalenza degli ATA nel sangue mostra una eterogeneità geografica, non correlata all’incidenza di gozzo e/o all’introito di iodio; 2) la frequenza degli ATA è più elevata nel sesso femminile solo dopo gli 11 anni di età suggerendo il ruolo chiave della pubertà nel determinare la predominanza del sesso femminile della tiroidite autoimmune; 3) la prevalenza di ATA è leggermente aumentata nei bambini con gozzo; 4) la presenza di ATA sembra essere associata all’aumento della prevalenza dell’ipotiroidismo subclinico [18].

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8. Studi sulla tiroidite post-partum e ipotiroidismo post-nascita

È stato condotto uno studio preliminare con lo scopo di determinare la prevalenza dei marker sierologici degli autoanticorpi anti-tiroperossidasi e ICA in 2.249 sieri ottenuti dal cordone ombelicale di donne incinta sarde al momento del parto. La prevalenza di AbTPO è stata del 11.9% e del 2.6% per gli ICA, con una prevalenza più alta di AbTPO nei sieri con positività agli ICA >20 JDFu. Questi dati preliminari indicano che gli ATA sono osservati di frequente nella popolazione generale delle donne sarde in stato interessante e la frequenza delle tiroiditi post-partum sembra essere elevata [19].

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9. Diabete di tipo 1 e Sclerosi multipla

Recentemente, Marrosu et al. [20] hanno riportato un aumento della prevalenza di diabete di tipo 1 tra gli individui sardi con sclerosi multipla e i loro parenti di primo grado. Lo studio ha mostrato che queste patologie autoimmuni sono una “improbabile alleanza” poiché l’aplotipo HLA che aumenta il rischio di sclerosi multipla, protegge contro il diabete di tipo 1. Si tratta del primo studio che descrive una tale associazione. Risultati simili sono stati prodotti da JS Dorman et al. attraverso l’analisi di una coorte di soggetti diabetici diagnosticati prima dei 17 anni di età a Pittsburgh, USA. Questi hanno concluso che le donne adulte con T1D sono a rischio elevatissimo di sclerosi multipla [21].

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10. Studio sull’infezione da HHV-8 ed il sarcoma di Kaposi

Stato dell’arte. La Sardegna presenta un’elevata incidenza di casi di Sarcoma di Kaposi (KS), non correlato all’infezione da HIV. Recentemente, un’associazione tra il HHV-8 e questo tipo di KS è stata descritta. È stata investigata la prevalenza degli anticorpi anti HHV-8 nel sangue del cordone ombelicale di 100 donne incinte, partecipanti allo studio sul T1D neonati-Sardegna. I dati preliminari hanno mostrato che gli anticorpi anti HHV-8 sono significativamente più elevati nelle madri delle province di Sassari e Nuoro, rispetto a quelle residenti nella provincia di Cagliari. È in queste due province che si hanno più casi di KS.
Prospettive future. Si è stabilito di espandere la stessa indagine ad un numero iù grande di madri e di investigare la possibile trasmissione verticale (es. da madre a figlio) dell’infezione da HHV-8, misurando i livelli di anticorpi nel bambino ad un anno di età.
Quest’ultimo studio mostra che l’originale progetto “Sardegna-IDDM” possiede un potenziale imprevedibile, poiché offre la possibilità di investigare altre condizioni patologiche che hanno anche un’elevata frequenza nell’isola.

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Riferimenti bibliografici

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Fonte: Acta Biomed. 2005;76: Suppl. 3:19-25
Traduzione e adattamento a cura di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 13 Dicembre 2006 6:45:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_267.html

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