Terapie e farmaci

Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2:
un algoritmo di consenso per l’inizio e l’aggiustamento della terapia

A cura di David M. Nathan, MD; John B. Buse, MD, PHD; Mayer B. Davidson, MD; Robert J. Heine, MD; Rury R. Holman, FRCP; Robert Sherwin, MD; Bernard Zinman, MD

Introduzione

Vista la diffusione del diabete di tipo 2 definita ormai in questo secolo come epidemica e la presa di coscienza che ottenere un buon controllo glicemico stabilendo dei valori specifici di glicemia a cui attenersi può ridurre in modo sostanziale la morbilità ha reso il trattamento efficace dell’iperglicemia una delle priorità fondamentali da perseguire.[1-3] Mentre la gestione dell’iperglicemia, cioè l’anormalità metabolica tipica associata al diabete i tipo 2, è stata storicamente il fulcro del trattamento del diabete, le terapie dirette alle altre caratteristiche coincidenti, come la dislipidemia, l’ipertensione, l’ipercoaugulazione, l’obesità, e l’insulino-resistenza, sono state anche il punto principale della ricerca e terapia. Si è visto che riuscire a mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile a quelli dei non diabetici ha effetti notevolmente positivi sulle complicanze specifiche della malattia, inclusa la retinopatia, la nefropatia, e la neuropatia nell’ambito del diabete di tipo 1;[4,5] nel diabete di tipo 2, delle strategie d’intervento più intensive si sono ugualmente dimostrate in grado di ridurre le complicanze.[6-8] La gestione intensiva della glicemia che provoca la riduzione della HbA1c (A1C) ha anche un effetto benefico sulle complicanze dovute alla patologia cardiovascolare (CVD) nei diabetici di tipo 1;[9,10] tuttavia, il ruolo della terapia intensiva del diabete sulla CVD nei diabetici di tipo 2 è ancora da appforndire.[11,12] Alcune terapie ipoglicemizzanti hanno effetti benefici anche per i fattori di rischio per CVD, mentre altre abbassano la glicemia senza però apportare ulteriori benefici.

Lo sviluppo di nuove classi di ipoglicemizzanti orali che vanno a integrare le vecchie terapie, come gli interventi sullo stile di vita, l’insulina, le sulfoniluree, e la metformina, ha aumentato le opzioni di trattamento per il diabete di tipo 2. La disponibilità di farmaci più nuovi ha fornito un numero maggiore di scelte per i medici di base e per i pazienti aumentando tuttavia l’incertezza riguardo i mezzi più appropriati per trattare questa patologia così diffusa. Sebbene numerose analisi sulla gestione del diabete di tipo 2 sono state pubblicate in questi anni,[13-16] i medici sono spesso lasciati senza un percorso terapeutico chiaro da seguire. Abbiamo sviluppato il seguente approccio di consenso per la gestione dell’iperglicemia negli adulti in modo da aiutare i medici a scegliere gli interventi più appropriati per i loro pazienti affetti da diabete di tipo 2.

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Processo

Le linee guida e l’algoritmo che segue sono basati su sperimentazioni cliniche che preso in esame diversi schemi terapeutici per il diabete di tipo 2 e sull’esperienza clinica ed il giudizio degli autori, tenendo presente l’obiettivo primario di ottenere e mantenere dei livelli glicemici il più vicino possibile a quelli dei non diabetici. L’insufficienza di prove d’alta qualità derivanti da sperimentazioni cliniche che paragonano in modo diretto i differenti regimi terapeutici del diabete rimane l’impedimento maggiore nella raccomandare una classe di farmaci, o una particolare combinazione di terapie rispetto ad un’altra. Mentre l’algoritmo che proponiamo probabilmente scatenerà un dibattito, speriamo che le raccomandazioni aiuteranno a guidare la terapia del diabete di tipo 2 dando luogo ad un migliore controllo glicemico e condizione di salute nel tempo.

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Gli obiettivi glicemici della terapia

Trial clinici controllati, come il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)[4] e lo Stockholm Diabetes Intervention Study[5] per il diabete di tipo 1 e lo U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)[6,7] ed il Kumamoto Study[8] per il diabete di tipo 2, hanno aiutato a stabilire gli obiettivi glicemici della terapia che danno luogo a migliori esiti a lungo termine. Sebbene i vari trial clinici hanno avuto differenti progetti, interventi, e esiti misurati, le sperimentazioni, che lavorano in concerto con i dati epidemiologici,[17,18] supportano la riduzione dei valori glicemici come mezzo efficace per ridurre le complicanze microvascolari e neuropatiche a lungo termine. I valori glicemici più appropriati da perseguire, su base quotidiana, e A1C, come media glicemica, non sono state studiate in modo sistematico. Tuttavia, sia il DCCT[4] sia lo UKPDS[6,7] hanno come obiettivi il raggiungimento di livelli glicemici uguali a quelli dei non diabetici.

L’obiettivo glicemico più recente raccomandato dall’American Diabetes Association, selezionato sulla base della praticità e della riduzione delle complicanze nel tempo, è "in generale" un livello di A1C <7%.[19] Per "il paziente individuale," la A1C dovrebbe essere "il più vicino possibile alla norma (<6%) senza casi significativi d’ipoglicemia." L’obiettivo glicemico più recente stabilito dalla European Union–International Diabetes Federation è un livello di A1C <6.5%. Il limite superiore dei valori di riferimento per i non diabetici è 6.1% (A1C media di 5% + 2 SD) con il DCCT-campione standardizzato, che è stato promulgato attraverso il National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) e adottato dalla grande maggioranza dei campioni disponibili in commercio.[20] Il nostro consenso è che una A1C ≥7% dovrebbe servire da campanello d’allarme per iniziare o modificare una terapia con l’obiettivo di raggiungere un livello di A1C il più vicino possibile a quello dei non diabetici o, almeno, portare la A1C a <7%. Siamo consci che questo obiettivo non è appropriato o pratico per alcuni pazienti, ed il giudizio clinico, basato sui potenziali benefici e rischi di un regime più intensivo, ha bisogno di essere applicato per ogni paziente. Fattori come l’aspettativa di vita ed il rischio d’ipoglicemia devono essere considerati per ogni paziente prima d’intensificare il regime terapeutico. L’attenzione continua alle anormalità oltre che all’iperglicemia che accompagnano il diabete di tipo 2, come l’ipertensione e la dislipidemia, si è vista migliorare le complicanze micro e macrovascolari.

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I principi di selezione degli interventi antiiperglicemici

La scelta di specifici agenti antiperglicemici si basa sulla loro efficacia ipoglicemizzante, sugli effetti extraglicemici che possono ridurre le complicanze a lungo termine, sui profili di sicurezza, sulla tollerabilità, e sul costo.

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L’efficacia ipoglicemizzante

Tralasciando i loro diversi effetti sulla glicemia, al momento non vi sono dati a sufficienza che giustifichino la raccomandazione di una classe di agenti ipoglicemizzanti, o una combinazione di farmaci, rispetto ad altri per quel che concerne gli effetti sulle complicanze. In altre parole, gli effetti salutari della terapia sulle complicanze a lungo termine sembra siano basati principalmente sul livello del controllo glicemico raggiunto piuttosto che su un qualsiasi altro attributo specifico degli interventi utilizzati per raggiungere gli obiettivi glicemici. Lo studio UKPDS ha messo a confronto tre classi di ipoglicemizzanti (sulfoniluree, metformina, o insulina) ma non è stato in grado di dimostrare la chiara superiorità di uno qualsiasi dei farmaci sugli altri riguardo le complicanze.[6,7] Tuttavia, le diverse classi hanno un’efficacia variabile nel ridurre i livelli di glucosio nel sangue, e il principio sovrastante nel selezionare un particolare intervento dipenderà dalla sua capacità di raggiungere e mantenere gli obiettivi glicemici. Il DCCT e l’UKPDS hanno inoltre dimostrato una forte correlazione tra i livelli medi di A1C nel tempo e lo sviluppo e la progressione della retinopatia e della nefropatia.[23,24] Dunque, riteniamo che è ragionevole giudicare e confrontare gli ipoglicemizzanti, e la combinazione di più agenti, primariamente sulla base dei livelli dell’emoglobina glicata ottenuti e sui loro specifici effetti collaterali, sulla tollerabilità e sul costo.

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Gli effetti non glicemici dei farmaci

Oltre agli effetti variabili sulla glicemia hanno una certa importanza anche gli effetti specifici delle terapie individuali sui fattori di rischio per CVD, quali l’ipertensione o la dislipidemia. Abbiamo anche incluso nelle nostre raccomandazioni gli effetti degli interventi che possono migliorare o peggiorare le prospettive per il controllo glicemico a lungo termine. Esempi di queste consistono nelle variazioni di massa corporea, insulino-resistenza, o capacità escretoria d’insulina nei diabetici di tipo 2.

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La scelta degli interventi specifici per il diabete ed il ruolo nella cura del diabete di tipo 2

Numerose analisi si sono concentrate sulle caratteristiche degli interventi specifici per il diabete elencati sotto.[25-33] L’obiettivo è quello di fornire informazioni a sufficienza per giustificare le scelte farmacologiche, l’ordine in cui vengono raccomandate, e l’utilità delle combinazioni di terapie. Sfortunatamente, vi sono pochi studi di alta qualità che forniscono confronti testa a testa della capacità dei farmaci di raggiungere gli attuali livelli glicemici raccomandati. Gli autori raccomandano altamente che tali studi vengano condotti. Tuttavia, anche in assenza di rigorosi, ed esaustivi studi che confrontino direttamente l’efficacia di tutti i trattamenti ipoglicemizzanti disponibili, e le loro combinazioni, noi riteniamo che vi siano dati sufficienti inerenti le caratteristiche degli interventi individuali per fornire le lineeguida che seguono. Un importante intervento che aumenta le probabilità di un paziente di avere un miglior controllo glicometabolico a lungo termine è quello di formulare la diagnosi il prima possibile, quando solitamente le anormalità metaboliche non sono ancora troppo gravi. Livelli più bassi di glicemia al momento dell’inizio della terapia sono associati ad una A1C più bassa nel tempo e a minori complicanze a lungo termine.[34]

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Interventi sullo stile di vita

I più importanti fattori ambientali che aumentano il rischio di diabete di tipo 2, presumibilmente nell’ambito del rischio genetico, sono la sovranutrizione e lo stile di vita sedentario, con conseguente sovrappeso ed obesità.[35] Senza grande sorpresa, gli interventi che fanno sparire o aumentano questi fattori hanno dimostrato di possedere un effetto benefico sul controllo della glicemia in caso di diabete di tipo 2 ben definito.[36] Mentre vi è un acceso dibattito che interessa le tipologie di dieta e gli sport più benefici, perdere peso quasi sempre migliora i livelli glicemici. Sfortunatamente, il peso perso viene riacquistato con molta facilità e ciò ha limitato il ruolo degli interventi sullo stile di vita come mezzi per controllare la glicemia a lungo termine. I dati a lungo termine più convincenti sul fatto che il dimagrire effettivamente abbassa i livelli di glicemia si sono ottenuti dal follow-up di pazienti diabetici di tipo 2 sottoposti a interventi di chirurgia.[37,38] In questo ambito, il diabete è virtualmente cancellato, con un calo ponderale medio di >20 kg.[37,38] Studi sul trattamento farmacologico dell’obesità sono stati caratterizzati da una bassa sostenibilità, ed effetti collaterali; i farmaci dimagranti non possono essere raccomandati come terapia primaria per il diabete. Oltre agli effetti benefici del calo ponderale sulla glicemia, dimagrire e fare attività fisica migliorano i fattori di rischio per CVD, come la pressione e i profili lipidici aterogenici, e migliorano altre conseguenze dell’obesità.[37-40] Teoricamente, la perdita di peso efficace, con i suoi benefici pleiotropici, il profilo di sicurezza, e il costo ridotto, dovrebbe essere il mezzo maggiormente conveniente ed appropriato per il controllo del diabete, se fosse mantenuto nel lungo termine.

Visti questi effetti benefici, un programma che preveda interventi sullo stile di vita contemplanti la perdita di peso e l’attività fisica dovrebbe, tranne rare eccezioni, essere incluso come parte della gestione del diabete. Gli effetti benefici di tali programmi sono visibili rapidamente, entro qualche settimana o mese, e spesso prima vi è una sostanziale perdita di peso.[41] Perdere almeno 4 Kg spesso migliorerà l’iperglicemia. Tuttavia, il successo limitato a lungo termine di questi programmi per mantenere gli obiettivi glicemici nei pazienti con diabete di tipo 2, suggerisce che una grande maggioranza di pazienti richiederanno ulteriori terapie nel corso della loro patologia.

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Le terapie

L’efficacia ipoglicemizzante delle terapie individuali e delle combinazioni dimostrate nei trial clinici è affermata non solo sulle caratteristiche intrinseche dell’intervento, ma anche sulla glicemia di base, la durata del diabete, terapie precedenti, e altri fattori. Un fattore importante nella selezione di una determinata classe di farmaci, o uno specifico farmaco in una classe, per iniziare una terapia o quando si cambia terapia, è il livello ambiente del controllo glicemico. Quando i livelli glicemici sono alti (e.g., A1C >8.5%), si raccomandano quelle classi di farmaci che presentano un’efficacia ipoglicemizzante maggiore e più veloce; al contrario, quando i livelli glicemici sono vicini ai valori bersaglio (es., A1C <7.5%), le terapie con minor effetto ipoglicemizzante e/o azione più lenta possono essere prese in considerazione. Ovviamente, la scelta degli obiettivi glicemici e delle terapie utilizzate per ottenerli devono essere individualizzate per ogni paziente, bilanciando il potenziale per ridurre la A1C e anticipando il beneficio con specifiche problematiche di sicurezza, come anche altre caratteristiche di regimi, inclusi gli effetti collaterali, la tollerabilità, l’aderenza a lungo termine del paziente, il costo, e gli effetti non glicemici delle terapie. Infine, il diabete di tipo 2 è una patologia progressiva con il peggioramento della glicemia nel tempo. Perciò, l’aggiunta di terapie è la regola, non l’eccezione, se si devono raggiungere degli obiettivi terapeutici nel tempo.

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La metformina

La metformina è il solo biguanide disponibile in gran parte del mondo. Il suo effetto più importante consiste nella diminuzione dell’output di glucosio epatico e nella riduzione della glicemia a digiuno. Tipicamente, la monoterapia con metformina riduce la A1C di ~1.5 %.[27,42] È generalmente ben tollerata, e gli effetti collaterali più comuni che presenta sono quelli gastrointestinali. Sebbene sempre materia di preoccupazione per il suo potenziale esito fatale, l’acidosi lattica è molto rara (<1 caso ogni 100,000 pazienti trattati).[43] La monoterapia con metformina non è solitamente accompagnata da crisi ipoglicemiche e viene utilizzata con sicurezza, senza causare eventi ipoglicemici, nei pazienti con iperglicemia pre-diabetica.[44] Il maggiore effetto non glicemico della metformina è sia la stabilità ponderale sia il modesto calo ponderale, al contrario di molti altri farmaci ipoglicemizzanti orali. Lo studio UKPDS ha dimostrato un effetto benefico della terapia con metformina sugli esiti di CVD che devono essere tuttavia confermati.[7]

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Le sulfoniluree

Le sulfoniluree abbassano la glicemia migliorando la secrezione insulinica. Sembra che abbiano un effetto simile alla metformina, e riducono la A1C di ~1.5 %.[26] L’effetto avverso maggiore è l’ipoglicemia, tuttavia episodi gravi, caratterizzati dal bisogno di assistenza, coma, o crisi sono poco frequenti. Tuttavia, tali episodi sono più comuni negli anziani. Gli episodi possono essere prolungati e mettere a repentaglio anche la vita, sebbene siano molto rari. Diverse sulfoniluree di ultima generazione hanno un rischio relativamente basso d’ipoglicemia.[45,46] Inoltre, all’inizio della terapia con sulfoniluree è frequente un aumento di peso di circa 2 Kg. Questo può avere un impatto negativo sul rischio di CVD, sebbene non sia stato determinato. Infine, la terapia con sulfoneluree è stata considerata una causa potenziale di aumento di mortalità per CVD nel University Group Diabetes Program.[47] Le preoccupazioni che sono state sollevate dallo studio del University Group Diabetes Program riguardo il fatto che la terapia con sulfoniluree può aumentare la mortalità per CVD nei diabete di tipo 2 non sono state supportate dallo studio UKPDS.[6]

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Le glinidi

Come le sulfoniluree, le glinide stimolano la secrezione insulinica, sebbene si leghino ad un sito diverso entro il recettore della sulfonilurea.[28] Possiedono una durata d’azione più breve rispetto alle sulfoniluree e devono essere somministrate più frequentemente. Delle due glinidi attualmente disponibili in U.S.A, la repaglinide risulta efficace al pari della metformina o delle sulfoniluree, nel ridurre la A1C di ~1.5 %. La nateglinide è in un certo modo meno efficace nel ridurre la A1C rispetto alla repaglinide quando utilizzata in monoterapia o in combinazione.[48,49] Le glinidi al pari delle sulfoniluree provocano un aumento di peso, ma gli episodi d‘ipoglicemia sono meno frequenti, almeno con il nateglinide, rispetto ad alcune sulfoniluree.[49,50]

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Gli inibitori della alfa-glucosidasi

Gli inibitori della alfa-Glucosidasi riducono il tasso di digestione dei polissaccaridi nell’intestino tenue prossimale, abbassando primariamente i livelli di glucosio postprandiale senza causare ipoglicemie. La loro efficacia ipoglicemizzante è inferiore a quella della metformina o delle sulfoniluree, riducendo l’A1C dello 0.5–0.8 %.[29] Poiché i carboidrati vengono assorbiti più distalmente, il malassorbimento e la perdita di peso non si verificano; tuttavia, un maggior passaggio di carboidrati nel colon da luogo solitamente a sintomi gastrointestinali. Questo effetto collaterale ha portato all’interruzione della terapia con inibitori della alfa-glucosidasi nel 25–45% dei partecipanti ai trial clinici.[29,51]

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I tiazolidinedioni

I tiazolidinedioni (TZDs o glitazoni) sono ligandi farmacologici di un recettore nucleare noto come peroxisome-proliferator-activited receptor gamma (PPAR); questi aumentano la sensibilità muscolare, adiposa ed epatica all’insulina esogena ed endogena.[31] I pochi dati inerenti la loro efficacia ipoglicemizzante quando utilizzati in monoterapia hanno evidenziato una diminuzione dello 0.5–1.4% nella A1C. Gli effetti avversi più comuni con questa classe di farmaci sono l’aumento di peso e la ritenzione idrica. Vi è anche un aumento nell’adiposità, maggiormente sottocutanea, con ridistribuzione del grasso dai depositi viscerali osservata in alcuni studi. La ritenzione idrica si manifesta di solito con un edema periferico, sebbene può verificarsi anche l’insorgenza o il peggioramento dell’insufficienza cardiaca. I TZDs presentano anche un effetto benefico o neutro sui profili lipidici aterogenici, e il pioglitazone ha un effetto maggiore rispetto al rosiglitazone.[52,53] Lo studio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) non ha evidenziato nessun effetto significativo del pioglitazone rispetto al placebo sugli esiti di CVD (composizione di tutte le cause di mortalità, infarto non fatale e silente, stroke, amputazione arti inferiori, sindrome coronarica acuta, bypass coronarico e rivascolarizzazione della gamba) dopo 3 anni di follow –up, tuttavia una riduzione del 16% nella mortalità, infarto miocardio, e stroke, un end point secondario, è stato riportato con minima significatività statistica.[54]

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L’insulina

La terapia insulinica è la più vecchia di quelle attualmente disponibili ed è quella che vanta più esperienza clinica. Sebbene sia stata inizialmente sviluppata per trattare i diabetici di tipo 1, per cui è da considerarsi un salva vita, l’insulina è stata utilizzata per trattare la forma insulino-resistente del diabete riconosciuta da Himsworth e Kerr.[55] L’insulina è il farmaco ipoglicemizzante più efficace. È in grado, quando utilizzata in dosi adeguate, di ridurre qualsiasi livello di A1C , e portarlo entro i valori prefissati. Al contrario degli altri ipoglicemizzanti, non vi è una dose massima d’insulina oltre al quale un effetto terapeutico non si verifichi. Dosaggi relativamente elevati d’insulina (≥1 unit/kg), in confronto a quelli richiesti per trattare il diabete di tipo 1, possono essere necessari per superare l’insulino-resistenza nel diabete di tipo 2 e per abbassare la A1C ai valori desiderati. Sebbene la terapia iniziale punti ad aumentare la fornitura d’insulina basale, solitamente con le insuline ad azione intermedia o lunga, i pazienti possono anche richiedere una terapia prandiale con insuline rapide o ultrarapide. La terapia insulinica ha effetti benefici sui trigliceridi e sul colesterolo HDL[56] ma è associata ad un aumento ponderale di ~2–4 kg, probabilmente proporzionale alla correzione della glicemia e alla riduzione della glicosuria. Come con la terapia a base di sulfoniluree, l’aumento ponderale può avere un effetto avverso sul rischio cardiovascolare. La terapia insulinica è anche associata a ipoglicemia, benché molto meno frequentemente che nel diabete di tipo 1. Gli analoghi dell’insulina che hanno pprofili privi di picchi possono diminuire il rischio di ipoglicemia rispetto alle NPH, e gli analoghi ultrarapidi possono ridurre il rischio d’ipoglicemia rispetto all’insulina regolare.[60,61] L’insulina inalatoria è stata approvata negli U.S.A nel 2006 per il trattamento del diabete di tipo 2; tuttavia se sia in grado di ridurre la A1C a ≤7%. se somministrata in monoterapia[62,63] o in combinazione con un iniezione d’insulina a lunga azione non è stato stabilito.[64]

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Gli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (Exenatide)

Il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) stimola la secrezione d’insulina. La exendin-4 presenta un’omologia con la sequenza umana del GLP-1 ma ha una durata d’azione più lunga. Si lega al recettore GLP-1 sulle cellule ί del pancreas e potenzia la secrezione d’insulina mediata dal glucosio.[32] La exendin-4 sintetica (exenatide) è stata approvata negli U.S.A nel 2005 e viene somministrata due volte al giorno attraverso iniezioni sottocutanee. Sebbene vi siano pochi studi a disposizione su questo nuovo composto rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti, l’exendin-4 sembra ridurre la A1C dello 0.5–1%, principalmente abbassando la glicemia postprandiale.[65-68] L’exenatide sopprime anche la secrezione di glucagone e rallenta la motilità gastrica. Non è associata a ipoglicemia ma presenta una frequenza abbastanza elevata di effetti collaterali a livello intestinale, con il 30–45% dei pazienti trattati che hanno riferito uno o più episodi di nausea, vomito, o diarrea.[65-68] Attualmente, l’exenatide è stata approvata per l’utilizzo negli U.S.A con le sulfonilureee e/o la metformina.

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Il pramlintide

Il Pramlintide è un analogo sintetico dell’amilina nelle cellule ί. Attualmente, il pramlintide è stato approvato per l’uso negli U.S.A solo come terapia aggiuntiva all’insulina. Il Pramlintide si somministra per via sottocutanea prima dei pasti e rallenta lo svuotamento gastrico, inibisce la produzione di glucagone, e principalmente diminuisce le escursioni postprandiali della glicemia.[33] Negli studi clinici, la A1C è diminuita dello 0.5–0.7%.[69] gli effetti collaterali più importanti di questo farmaco sono di natura gastrointestinale. Il calo ponderale associato a questo farmaco è di ~1–1.5 kg in 6 mesi.

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L’algoritmo

L’algoritmo prende in considerazione le caratteristiche degli interventi individuali, le loro sinergie, e la spesa. L’obiettivo è quello di raggiungere e mantenere livelli glicemici il più vicino possibile ai valori normali dei non diabetici e di modificare gli interventi tanto rapidamente quanto la titrazione dei farmaci permette. Il Pramlintide, l’exenatide, gli inibitori della alfa-glucosidasi, e i glinidi non sono inclusi in questo algoritmo, a causa della loro scarsa efficacia ipoglicemizzante, ai dati clinici limitati, e/o al relativo costo. Tuttavia, possono essere la scelta appropriata per alcuni pazienti.

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Step 1: Gli interventi sullo stile di vita e la metformina

Basato sui numerosi benefici dimostrati a lungo e breve termine che si ottengono quando si raggiunge e si mantiene il calo ponderale e si pratica attività fisica, il consenso è che gli interventi sullo stile di vita dovrebbero essere iniziati come primo passo nel trattare i neo diagnosticati di diabete di tipo 2. Questi interventi dovrebbero essere implementati da figure professionali quali dietiste adeguatamente educate a fronteggiare le varie problematiche. Inoltre, questi interventi per migliorare la glicemia, la pressione, e livelli di lipidi e per promuovere il calo ponderale o almeno evitare l’aumento di peso dovrebbero rimanere un tema di base in tutta la gestione del diabete di tipo 2, anche dopo il ricorso ai farmaci. Per il 10–20% dei pazienti con diabete di tipo 2 che non sono ne obesi ne in sovrappeso, il cambiamento della dieta e i livelli di attività fisica possono giocare un ruolo importante, ma i farmaci sono generalmente necessari prima.

Gli autori riconoscono che per gran parte degli individui con diabete di tipo 2, gli interventi sullo stile di vita non riescono a ottenere o mantenere gli obiettivi metabolici prefissati, sia a causa del mancato calo ponderale, del riacquisto di peso, sia per la combinazione di più fattori. Dunque, il nostro consenso è che la terapia a base di metformina dovrebbe essere iniziata insieme con la modificazione dello stile di vita al momento della diagnosi. La metformina è raccomandata come terapia farmacologica iniziale, in assenza di controindicazionni specifiche, per i suoi effetti sulla glicemia, per l’assenza di aumento di peso e crisi ipoglicemiche, scarsità di effetti collaterali, l’alto gradi di accettazione, ed il costo relativamente basso. La terapia con metformina dovrebbe essere titrata alla dose massimamente efficace in 1-2 mesi. Una rapida aggiunta di altri ipoglicemizzanti dovrebbe essere presa in considerazione in caso di iperglicemia persistente e sintomatica.

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Step 2: Le terapie aggiuntive

Se gli interventi sullo stile di vita e il dosaggio massimo di metformina non riescono a raggiungere o mantenere gli obiettivi glicemici fissati, si deve introdurre entro 2-3 mesi dall’inizio della terapia o in qualsiasi momento quando i valori di A1C stabiliti non vengono raggiunti. Non c’è un forte consenso riguardo il secondo farmaco aggiunto alla metformina oltre che la scelta tra l’insulina, una sulfonilurea, o un TZD. Come discusso prima, il livello di A1C determinerà in parte quale agente sarà scelto in seguito, considerando l’ipoglicemizzante, l’insulina, per i pazienti con A1C >8.5% o con sintomi secondari all’iperglicemia. L’insulina può essere iniziata con un’insulina basale (a lunga o intermedia azione).[71]

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Step 3: Ulteriori aggiustamenti

Se lo stile di vita, la metformina, e un secondo farmaco non portano al raggiungimento degli obiettivi glicemici prefissati, il passo successivo consiste nell’iniziare o intensificare la terapia insulinica. Quando la A1C è vicina al valore considerato ottimale (<8.0%), l’aggiunta di un terzo ipoglicemizzante orale può essere presa in considerazione; tuttavia, questo approccio è relativamente più costoso e potenzialmente non tanto efficace nel ridurre la glicemia rispetto all’aggiungere l’insulina o intensificare la terapia insulinica già in atto.[72] L’intensificazione della terapia insulinica solitamente consiste nell’introduzione di ulteriori iniezioni di insulina rapida somministrata prima dei pasti per ridurre le escursioni postprandiali della glicemia. Quando si introducono nella terapia iniezioni d’insulina rapida o ultrarapida, i secretogoghi (sulfonyluree o glinide) dovrebbero essere sospesi, o diminuiti a poco a poco e poi sospesi, poiché non sono considerati sinergici con la somministrazione d’insulina.

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Il fondamento logico nella selezione di combinazioni specifiche

Col tempo più di un farmaco sarà necessario per gran parte dei pazienti. Tuttavia, quando viene aggiunto un secondo e in alcuni casi un terzo farmaco antiperglicemico, la sinergia delle particolari combinazioni e alter interazioni dovrebbero essere prese in considerazione. In generale, I farmaci antiperglicemici con differenti meccanismi d’azione avranno la maggiore sinergia. L’insulina più la metformina[73] e l’insulina più un TZD[74] risultano particolarmente efficacy nell’abbassare la glicemia. Il rischio più elevato di ritenzione idrica con l’ultima combinazione deve essere tenuto a mente. (TZD in combinazione con l’insulina non è attualmente approvato in Europa.) Sebbene sia i TZDs che la metformina aumentano efficacemente la sensibilità all’insulina, questi hanno diversi organi bersaglio e hanno evidenziato modesti effetti aggiuntivi, con l’aggiunta di un TZD alla metformina abbassando la A1C dello 0.3–0.8%.[75,76]

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Considerazioni speciali/Pazienti

Nell’ambito di diabete scompensato con catabolismo, definito come livelli di glicemia a digiuno >250 mg/dl (13.9 mmol/l), glicemie misurate a caso >300 mg/dl (16.7 mmol/l), una A1C >10%, o in presenza di chetonuria, o come diabete sintomatico con poliuria, polidipsia, perdita di peso, la terapia insulinica in combinazione con interventi sullo stile di vita risulta il trattamento di scelta. Alcuni pazienti con queste caratteristiche avranno un diabete di tipo 1 non riconosciuto; altri un diabete di tipo 2 ma con grave insufficienza insulinica. L’insulina può essere titrata rapidamente ed è associata ad elevate probabilità di ripristino di buoni valori glicemici in tempi rapidi. Dopo la scomparsa dei sintomi, gli ipoglicemizzanti orali possono spesso essere aggiunti e quando possibile sostituire l’insulina, se preferito.

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Conclusioni

Il diabete di tipo 2 è epidemico. Le sue conseguenze a lungo termine si traducono in una enorme sofferenza umana e costi economici. Ora comprendiamo che buona parte della morbilità associata alle complicanze a lungo termine possono essere sostanzialmente ridotte con interventi che portano i livelli glicemici il più vicino possibile a quelli dei non. Sebbene le nuove classi di farmaci, e le numerose combinazioni, si sono rivelate in grado di abbassare la glicemia, l’attuale gestione quotidiana non ha raggiunto ne mantenuto i livelli glicemici in grado di fornire con più probabilità una condizione sanitaria ottimale per le persone con diabete.

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Riferimenti bibliografici

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Tratto da: Medscape - Fonte: Diabetes Care. 2006;29(8):1963-1972
Traduzione e adattamento a cura di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 13 Dicembre 2006 6:45:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_266.html

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