Ma la Sindrome Metabolica esiste?

A cura di Scott M. Grundy, MD, PHD

Traduzione di Linda Possanzini

In questi ultimi anni, diverse organizzazioni hanno proposto l’introduzione della sindrome metabolica nella pratica clinica essendo una condizione di rischio multidimensionale sia per la patologia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD) sia per il diabete di tipo 2. Questa proposta è stata generalmente ben accettata. Recentemente, tuttavia, Kahn et al. [2] si sono chiesti se le prove dell’esistenza e le caratteristiche della sindrome metabolica siano sufficientemente sviluppate per sostenere la sua inclusione nella pratica clinica. Diverse problematiche critiche sono state affrontate. Questo commento cercherà di rispondere in modo sintetico alle varie questioni sollevate.

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Esistenza della Sindrome Metabolica

Cinque fattori di rischio di origine metabolica (dislipidemia aterogenica, elevata pressione arteriosa, glicemia elevata, stato protrombotico, ed uno stato proinfiammatorio) sono comunemente raggruppati insieme.[1] Quest’aggregazione si osserva di frequente nella pratica clinica, ed è stata documentata in modo più che convincente negli studi prospettici attraverso le analisi dei gruppi (cluster analyses).[3] Il raggruppamento dei fattori di rischio non può essere spiegato dal loro solo avvenimento casuale. Quindi, se la sindrome metabolica viene definita come fattori di rischio multipli metabolicamente collegati, la sindrome sicuramente esiste.

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Appropriatezza del Termine “Sindrome Metabolica”

Il raggruppamento comunemente osservato dei fattori di rischio metabolici è stato denominato in vari modi: sindrome X, sindrome da insulino resistenza, pre-diabete, sindrome metabolica, sindrome dismetabolica, sindrome plurimetabolica, sindrome cardiometabolica, ipertensione dislipidemica, e quartetto letale. [1] Nessun singolo termine è stato universalmente accettato, e la terminologia con molta probabilità continuerà ad essere un argomento di disappunto. Kahn et al. hanno sollevato qualche dubbio sul fatto che il raggruppamento dei fattori di rischio meriti l’appellativo di “sindrome”, sebbene gran parte degli investigatori l’accettino. Tra i vari nomi, quello di “sindrome metabolica” è ampiamente usato e accettato sia in campo cardiovascolare sia diabetologico. È generale e non coinvolge una particolare patogenesi. Di conseguenza, è ragionevole impiegare il termine visto il precedente e frequente utilizzo. Il termine sembra adatto quanto le altre alternative.

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Causalità Unitaria della Sindrome Metabolica

Per motivi non del tutto chiari, alcuni investigatori convengono sulla necessità di una singola causalità per un processo patologico per poterlo denominare “sindrome”.[2] Questo requisito sembra difficile da garantire. Infatti, la sindrome metabolica, insieme con altre sindromi e patologie, presenta un’origine multifattoriale. La patogenesi della sindrome metabolica può essere separata in cause di base e fattori esacerbanti. Due condizioni strettamente collegate sono alla base dello sviluppo della sindrome metabolica. Queste sono l’obesità e la sindrome metabolica.[1] L’obesità causa l’insulino-resistenza, e al contrario, le forme insite d’insulino-resistenza modificano le risposte del tessuto adiposo all’insulina riassumendo così lo stato d’obesità. I meccanismi per mezzo dei quali ognuno deduce i fattori di rischio metabolici sono compresi sempre meglio. Per esempio, nei soggetti obesi [4] e in quelli con insulino-resistenza insita,[5] quantità in eccesso di acidi grassi non sterificati e altre adipochine sono rilasciate nella circolazione. Questi fattori causano l’accumulo di grasso ectopico nel fegato e nei muscoli e contribuiscono all’insulino-resistenza, dislipidemia, a stati protrombotici e proinfiammatori. Quando sono presenti in concomitanza obesità con una base genetiche per l’insulino-resistenza, la sindrome metabolica subisce un aggravamento. Infine, la sindrome metabolica è esacerbata da altri fattori quali: inattività fisica, età avanzata, fattori genetici, e anormalità nella regolazione dei fattori specifici di rischio metabolico. Quindi, la sindrome metabolica, come molte altre condizioni croniche (es. diabete tipo 2 e ipertensione), ha una causalità multifattoriale; tuttavia, in realtà, la patogenesi della sindrome metabolica è compresa in modo migliore rispetto a quella di molti altri disturbi medici riconosciuti. Certamente, un’eziologia multifattoriale non nega l’esistenza della sindrome.

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Sindrome Metabolica e Rischio ASCVD e Diabete di Tipo 2

Recenti articoli documentano che la sindrome metabolica aumenta il rischio sia di ASCVD sia di diabete di tipo 2.[1] I rischi relativi medi subiscono un aumento di circa 2 volte per l’ASCVD e 5 per il diabete di tipo 2 rispetto a quelli per gli individui senza sindrome metabolica. Questo rischio relativo più elevato si traduce in un più alto rischio durante la vita di ASCVD e diabete. Kahn et al. hanno malinterpretato l’intenzione d’introdurre la sindrome metabolica. [1] Questa non punta ad essere uno strumento per la determinazione del rischio a breve termine (10 anni) per guidare il trattamento dei maggiori fattori di rischio con dei farmaci. Quest’ultimo è il migliore raggiunto dagli algoritmi di rischio globale come quello fornito dal Framingham Heart Study. La sindrome metabolica è un semplice strumento clinico per identificare i soggetti con un particolare gruppo di fattori di rischio che presentano un più elevato rischio a lungo termine sia per ASCVD sia per diabete di tipo 2. Gli individui colpiti meritano 1) interventi sullo stile di vita (perdere peso, aumentare l’attività fisica, e seguire una dieta sana) e 2) una più dettagliata determinazione del rischio a breve termine (es. Framingham score). Sulla base di quest’ultimo, i farmaci per ridurre il rischio possono essere necessari per il trattamento dei fattori di rischio individuali.

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Sindrome Metabolica e Rischio Moltiplicativo

Kahn et al. chiedono in modo specifico se il rischio che accompagna la sindrome metabolica sia maggiore della somma delle sue parti. A questa domanda si può rispondere in almeno quattro modi. Il primo, i fattori di rischio sono moltiplicativi, es. all'aumento dei fattori di rischio corrisponde una crescita geometrica, non lineare, del rischio di ASCVD (derivante dai fattori di rischio stessi).[6] Dunque, il rischio totale è superiore alla somma dei fattori di rischio individuali. Il secondo, diversi fattori di rischio della sindrome metabolica sono nascosti nella pratica clinica di routine; esempi includono l’insulino-resistenza, le condizioni protrombotiche e proinfiammatorie, la disfunzione endoteliale, e l’elevata apoliproteina B. Il rischio trasmesso da questi fattori perciò non è scoperto dai fattori di rischio solitamente misurati nella pratica clinica. Il terzo, alcuni dei rischi associati ai maggiori fattori di rischio della sindrome, basso colesterolo HDL ed elevata pressione sanguigna, vengono confusi da questi fattori di rischio non misurati. Questo è importante perché sforzi per trattare i bassi valori di HDL e l’elevata pressione non ridurranno necessariamente il rischio che accompagna i fattori di rischio nascosti. E quarto, la sindrome metabolica è un disturbo progressivo che peggiora col tempo. Quindi, il rischio misurato in un qualsiasi momento sottostimerà il rischio a lungo termine conseguente alla sindrome.

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Criteri Clinici per la Diagnosi della Sindrome Metabolica

Kahn et al. hanno osservato che le diverse “definizioni” cliniche proposte per la sindrome metabolica creano una certa confusione che interferisce con l’utilizzo della sindrome nella pratica. I primi criteri per la diagnosi furono proposti solo nel 1998. Questi si sono oggi evoluti e sono stati ampiamente armonizzati nel recente aggiornamento dei criteri dell’ Adult Treatment Panel III per gli USA[1] e dei criteri dell’International Diabetes Foundation.[7] Ognuno contiene 5 componenti virtualmente identici, 3 dei quali possono portare alla formulazione di una diagnosi. Questi rappresentano un semplice modo di identificare gli individui nella pratica clinica che hanno molte probabilità di avere gran parte o tutte le caratteristiche della sindrome metabolica. Tutte le persone che soddisfano il criterio meritano 1) un intervento sullo stile di vita per ridurre il rischio a lungo termine sia per ASCVD sia per diabete e 2) più dettagliatamente, la determinazione del rischio a breve termine per ASCVD per decidere se i farmaci sono necessari per trattare i fattori di rischio. Nei soggetti diabetici, il test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) è un’opzione per identificare un diabete non diagnosticato o un rischio maggiore di diabete.[7]

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Estensione della Sindrome Metabolica nel Diabete di Tipo 2

Vi è stata una certa riluttanza da parte di alcuni diabetologi nel riconoscere una diagnosi di sindrome metabolica da eseguire nel diabete di tipo 2,[2] sebbene questa proscrizione non sia in alcun modo mantenuta a livello universale. [1,7] Nell’ambito del diabete, sembra esserci un’ambivalenza riguardo il significato del diabete di tipo 2. Il diabete stesso è definito come una glicemia a digiuno ?126mg/dl o, in alternativa, una glicemia 2 ore dopo i pasti ?200 mg/dl dopo un carico di glucosio di 75 g o da sintomi di diabete più una concentrazione di glucosio plasmatica casuale ?200mg/dl. Inoltre, il diabete di tipo 2 viene definito come una iperglicemia categorica che è causata da un difetto duale nel metabolismo degli zuccheri, denominata insulino-resistenza e diminuita secrezione insulinica. Questa definizione del diabete di tipo 2 non include la presenza di d’altri fattori di rischio per la patologia cardiovascolare (CVD), ma è comunemente riconosciuto che la maggioranza dei pazienti con diabete di tipo 2 presenta fattori di rischio multipli per CVD.[8] Una ragionevole soluzione a questa ambiguità è di mantenere la definizione accettata di diabete di tipo 2, cioè iperglicemia secondaria ad un difetto duale nel metabolismo degli zuccheri , e di permettere alla sindrome metabolica di essere identificata indipendentemente nei pazienti con diabete.[1, 7] L’alternativa, i. e., compresi i fattori di rischio multipli per CVD nella definizione di diabete di tipo 2, apparentemente ha un piccolo supporto nel campo diabetologico. Nonostante ciò, molti diabetologi sembrano credere che una diagnosi di sindrome metabolica non si dovrebbe estendere alla sfera del diabete di tipo 2. La logica di questa posizione non è chiara.

Perfino nei soggetti senza diabete di tipo 2, c’è una sovrapposizione tra la sindrome metabolica e la condizione denominata di pre-diabete. Nuovamente, l’ultima è definita dall’ADA strettamente in termini di parametri disglicemici. Dall’altro lato, molte persone con categorico pre-diabete presentano fattori di rischio multipli caratteristici della sindrome metabolica.[9] Kahn et al. citano Hunt et al. ,[10] i quali riferivano che un’alterata glicemia a digiuno (IFG), una forma di pre-diabete, è presente e associata a CVD e a mortalità per tutte le cause nella popolazione generale, almeno come anche la sindrome metabolica e ognuno dei suoi componenti. Tuttavia, è alquanto improbabile che il pre-diabete sia una causa di CVD allo stesso livello della sindrome metabolica. Come fattore di rischio per la CVD, il pre-diabete sembra essere un marker per la sindrome metabolica aterogenica.[9] Allo stesso modo, il trattamento del pre-daibete con ipoglicemizzanti come la metformina, quasi certamente non ridurrà il rischio di CVD quasi quanto la modificazione favorevole di tutti i fattori di rischio metabolici. Per queste ragioni, il pre-diabete non è un solido sostituto per la sindrome metabolica come obiettivo terapeutico per prevenire la CVD.

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Il Ruolo della Sindrome Metabolica per la Pratica Clinica

Kahn et al. domandano se il concetto della sindrome metabolica è maturato a sufficienza per essere introdotto nella pratica clinica. Tuttavia, vi sono diverse ragioni per cui i medici, altri professionisti sanitari, e pazienti possono trarre vantaggi dall’utilizzo di questo concetto nella pratica. Primo, e forse più importante, riconoscere la sindrome metabolica aiuterà a concentrare l’attenzione sulla necessità di attuare nuovi stili di vita per ridurre tutti i fattori di rischio metabolici presenti. Terapie atte a cambiare gli stili di vita sono attualmente tralasciate nella gestione clinica del rischio. Secondo, la sindrome identifica i pazienti che sono a maggior rischio sia per CVD che per diabete di tipo 2. questo rafforzerà il bisogno di una modifica dello stile di vita per prevenire entrambe le condizioni. Terzo, una maggiore consapevolezza della possibilità di sindrome metabolica modifica la prospettiva medica dal paradigma di un solo fattore di rischio ad uno con fattori di rischio multipli. A questo riguardo, la presenza della sindrome richiede una determinazione del rischio più attenta sia per la CVD che per il diabete. Per il rischio di CVD, è indicato la scala di rischio Framingham; per quello del diabete, alcuni raccomandano il test di tolleranza al glucosio nei soggetti senza diabete.[7] Infine, i pazienti con la sindrome devono essere sottoposti a follow-up a lungo termine nella pratica clinica, inclusi appuntamenti regolari con il medico e, idealmente, terapia nutrizionale, modificazioni del comportamento, e attività fisica.

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Strategia Terapeutica

Un approccio al trattamento della sindrome metabolica consiste nel trattare individualmente e separatamente i maggiori fattori di rischio (elevato colesterolo LDL, ipertensione, e iperglicemia) secondo le attuali lineeguida, senza tener conto se la sindrome è presente.[2] Quest’approccio, anche quando necessario nei pazienti a maggior rischio, tende a minimizzare il beneficio di ridurre tutti i fattori di rischio metabolici simultaneamente attraverso interventi sullo stile di vita. Inoltre, concentrandosi solo sui fattori di rischio maggiori si trascura il beneficio di trattare gli altri fattori di rischio metabolici (basso colesterolo HDL, trigliceridi elevati, e uno stato protrombotico) con farmaci già conosciuti per ridurre il rischio.[1] Infine, l’attenzione esclusiva ai maggiori fattori di rischio non riesce ad attestare che il campo evolve rapidamente cosicché nuovi farmaci per trattare simultaneamente i fattori di rischio multipli diventeranno presto disponibili. Uno potrebbe chiedersi se è necessario che questi farmaci siano disponibili prima che la sindrome metabolica sia in essere. Questo equivale a dire che l’ipercolesterolemia non esisteva prima dell’introduzione delle statine.

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Riassunto e Conclusioni

Le questioni fondamentali sollevate da Kahn et al. sono 1) se il ben stabilito raggruppamento dei fattori di rischio metabolici alla base sia della CVD sia del diabete di tipo 2 meriti di essere chiamata una “sindrome” e, 2) anche se la sindrome metabolica può essere accettata come un concetto, se questo concetto è maturato sufficientemente per essere introdotto nella pratica medica. Il primo punto è materia di semantica ed è controverso a causa delle differenze nelle prospettive delle comunità cardiovascolari e diabetiche ed investigatori individuali. Poi il termine sindrome metabolica sembra essere buono per descrivere il raggruppamento provato dei fattori di rischio metabolici come qualsiasi alternativa. La seconda domanda è più sostanziale e richiede considerazioni sulla crescente importanza dell’obesità nella causalità di CVD e diabete, il bisogno d’interventi più intensivi sugli stili di vita nella gestione del rischio clinico, e la necessità dell’identificazione di pazienti in cui i fattori di rischio multipli portano un maggior rischio rispetto alla strategia altrimenti riconosciuta di un singolo fattore di rischio per la prevenzione della CVD e diabete. Sembra esserci un crescente sostegno per spostare la pratica clinica lontano dalla strategia di un singolo fattore di rischio ad una focalizzata a fattori di rischio multipli, di cui la sindrome metabolica ne è un primo esempio.

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Riferimenti bibliografici

  1. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F: Diagnosis and management of the metabolic syndrome: a statement for health care professionals: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 112:2735–2752, 2005
  2. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M: The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 28:2289–2304, 2005
  3. Hanley AJ, Karter AJ, Festa A, D'Agostino R Jr, Wagenknecht LE, Savage P, Tracy RP, Saad MF, Haffner S: Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 51:2642–2647, 2002
  4. Berg AH, Scherer PE: Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res 96:939–949, 2005
  5. Abate N, Chandalia M, Snell PG, Grundy SM: Adipose tissue metabolites and insulin resistance in nondiabetic Asian Indian men. J Clin Endocrinol Metab 89:2750–2755, 2004
  6. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG, Commerford P, Lang CC, Rumboldt Z, Onen CL, Lisheng L, Tanomsup S, Wangai P Jr, Razak F, Sharma AM, Anand SS, the INTERHEART Study Investigators: Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 366:1640–1649, 2005
  7. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J, the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: Metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 366:1059–1062, 2005
  8. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM: NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 52:1210–1214, 2003
  9. Stern MP: Impaired glucose tolerance: risk factor or diagnostic category. In Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text. LeRoith D, Taylor S, Olefsky J, Eds. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1996, p. 467–474
  10. Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, Haffner SM, Stern MP: National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 110:1251–1257, 2004

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Tratto da: MeDscape – Fonte: Diabetes Care. 2006;29(7):1689-1692. . Traduzione di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Martedì, 10 Ottobre 2006 6:45:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_261.html

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