Terapia insulinica
Trial controllato e randomizzato sulla terapia con microinfusore in bambini con diabete di tipo 1
Larry A. Fox, MD1, Lisa M. Buckloh, PHD2, Shiela D. Smith, RN1, Tim Wysocki, PHD2 and Nelly Mauras, MD1
1 Division of Endocrinology, Nemours Children’s Clinic, Jacksonville, Florida
2 Division of Psychology and Psychiatry, Nemours Children’s Clinic, Jacksonville, Florida
Traduzione di Alberto Zambelli
- Introduzione
- Progetto e metodi di ricerca
- Risultati
- Conclusioni
- Riconoscimenti
- Riferimenti bibliografici
Introduzione
Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ha chiaramente dimostrato i benefici che derivano da un buon controllo glicemico. Tuttavia, ottenere un discreto controllo della glicemia non è semplice, in particolare nei bambini molto piccoli o nei neonati affetti da diabete tipo 1. Molti sono i fattori che rendono quest’impresa piuttosto difficile; innanzitutto l’assorbimento poco prevedibile dell’insulina, gli schemi alimentari variabili, la sensibilità a quantità molto piccole di insulina, la paura dell’ipoglicemia e, a volte, la difficoltà nel risolvere le crisi ipoglicemiche quando i bambini si rifiutano di mangiare o bere. Questi problemi causano ampie fluttuazioni dei livelli glicemici e frequenti ipoglicemie che possono portare ad effetti spiacevoli. Uno dei modi più efficaci per somministrare insulina a bambini molto piccoli o a neonati è sicuramente il microinfusore.
La terapia con microinfusore (CSII, Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) è un modo sicuramente interessante di trattare i pazienti con diabete tipo 1. Tuttavia, i dati di confronto tra la terapia multiinettiva e l’infusione continua di insulina in bambini molto piccoli o in età prescolare sono ancora limitati. Inoltre, nonostante si parli spesso dei complessi fattori psicologici e della gestione famigliare del diabete, tuttoggi le problematiche legate alla qualità della vita di questa popolazione di individui molto giovani ancora non sono state valutate. Abbiamo quindi deciso di avviare questo studio per determinare se l’utilizzo del microinfusore nei bambini migliora il controllo del diabete, diminuisce la frequenza di ipoglicemie e migliora la qualità della vita.
Progetto e metodi di ricerca
Dopo aver ricevuto le necessarie approvazioni istituzionali, da Gennaio 2001 a Settembre 2003 è stato selezionato un gruppo di bambini di età compresa tra 12 e 72 mesi con diabete tipo 1 da almeno 6 mesi. Dopo che i genitori hanno aderito alle procedure di consenso informato, i bambini sono stati divisi in due gruppi: alcuni di loro hanno continuato la terapia insulinica multiiniettiva corrente (gruppo terapia multiiniettiva) per 6 mesi, terminati i quali è stato offerto loro di proseguire il trial per altri 6 mesi mediante terapia con microinfusore. Il secondo gruppo ha iniziato subito l’infusione continua sottocutanea di insulina mediante microinfusore Medtronic MiniMed 508 (gruppo terapia CSII). I microinfusori e tutto il materiale occorrente è stato offerto senza spese a tutti i partecipanti per tutta la durata del trial. Le famiglie dei bambini microinfusi hanno seguito un corso di educazione all’utilizzo del microinfusore di 2-4 settimane prima dell’inizio del trial.
La glicemia è stata monitorata almeno 4 volte al giorno in entrambi i gruppi. I valori glicemici sono stati in seguito analizzati per rilevare la frequenza di ipoglicemie lievi, moderate o gravi e per ottenere valori glicemici medi (MBG). Oltre ai medici endocrinologi, era presente uno staff di educatori pronti a soddisfare qualsiasi richiesta o esigenza dei pazienti e dei loro genitori. La HbA1c è stata misurata ad intervalli di 3 mesi utilizzando lo strumento Bayer DCA 2000+ (Tarrytown, NY), certificato dal National Glycohemoglobin Standardization Program e in linea con i risultati del Diabetes Control and Complications Trial.
Le dinamiche familiari e la qualità della vita sono state valutate inizialmente prima della selezione dei pazienti e dopo 6 mesi dall’inizio del trial utilizzando alcuni questionari: il Impact on Family Scale per la valutazione degli effetti della malattia sulla famiglia; il Brief Symptom Inventory, un questionario di psicopatologia per la valutazione del disagio psicologico genitoriale; il Parenting Stress Index che per determinare il grado di stress a cui i genitori sono sottoposti nella cura del proprio bambino diabetico; il Pediatric Diabetes Quality of Life Scale, elaborato appositamente per questo studio con l’obiettivo di stabilire gli effetti positivi o negativi che la terapia del diabete provoca in certi specifici aspetti comportamentali del bambino e nella relazione bambino-genitore.
Risultati
Ogni gruppo era formato da tredici bambini. Due bambini del gruppo CSII hanno rinunciato perché si sono rifiutati di indossare il microinfusore. Due bambini del gruppo della terapia multiiniettiva hanno rinunciato per motivi familiari. Quindi, per ogni gruppo, 11 bambini hanno completato il trial per i primi 6 mesi; 8 degli 11 bambini del gruppo della terapia multiiniettiva hanno proseguito il trial mediante pompa insulinica.
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In linea generale, non sono state rilevate grosse differenze tra i 2 diversi gruppi in merito a HbA1c, Glicemia Media, età, etnia, durata del diabete, numero di iniezioni giornaliere, dosaggio totale giornaliero di insulina e aspetti socio-economici.
I valori medi di emoglobina glicata erano simili nel gruppo della terapia multiiniettiva e nel gruppo CSII: all’inizio (7.43 ± 0.48 (CSII) rispetto a 7.57 ± 0.27 (terapia multiiniettiva)), dopo 3 mesi (7.20 ± 0.29 rispetto a 7.46 ± 0.22) e dopo 6 mesi (7.24 ± 0.31 rispetto a 7.46 ± 0.18) (Fig. 1). Non sono stati osservati cambiamenti significativi della HbA1c in entrambi i gruppi. La HbA1c non ha subito particolari alterazioni nemmeno nel gruppo della terapia multiiniettiva nei 6 mesi successivi dopo che i pazienti hanno cominciato la terapia con microinfusore.
 Figura 1 — Risultati della HbA1c (media ± SE) per il periodo iniziale di 6 mesi nel gruppo terapia multiiniettiva(–– –) e nel gruppo CSII (——). I risulatati non mostrano sensibili differenze all’inizio del trial, dopo 3 mesi e dopo 6 mesi tra i due gruppi di partecipanti (P = 0.537). |
L’analisi della Glicemia Media (MBG) non evidenzia differenze pariticolarmente significative nei vari periodi di tempo considerati (inizio, 3 mesi, 6 mesi; P = 0.964) o tra i vari gruppi di pazienti esaminati (P = 0.308). Un confronto della Glicemia Media (MBG) nel gruppo della terapia multiiniettiva dopo aver cominciato l’infusione sottocutanea continua di insulina assieme al gruppo CSII non ha evidenziato nessuna particolare differenza. Successivi confronti hanno dato gli stessi risultati.
La frequenza di ipoglicemie lievi o moderate (glicemia inferiore a 80 mg/dl per l’età dei gruppi considerati) è risultata simile all’inizio del trial tra i due gruppi prima dei pasti e prima di coricarsi (Fig. 2). Tuttavia, i soggetti del CSII hanno avuto maggiori episodi ipoglicemici prima di colazione per il primo mese e maggiori ipoglicemie prima di cena dopo 3 mesi e 6 mesi (Fig. 2). Queste differenze sono state osservate al 1 mese di trial anche se l’ipoglicemia lieve/moderata era definita come valore glicemico inferiore a 70, 60 o 50 mg/dl. Come mostrato in Fig. 2, i pazienti del gruppo CSII hanno avuto maggiori episodi ipoglicemici lievi/moderati a colazione al 6 mese di trial per valori glicemici inferiori a 70 o 60 mg/dl. Inoltre, non ci sono state differenze significative tra il gruppo della terapia multiiniettiva e in il gruppo CSII in nessun momento particolare del trial se l’ipoglicemia veniva fissata per valori inferiori a 40 mg/dl
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Baseline |
1 mese |
3 mesi |
6 mesi |
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CT |
CSII |
CT |
CSII |
CT |
CSII |
CT |
CSII |
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Colazione |
BG<80 |
32 |
17 |
16 |
50* |
36 |
20 |
25 |
30 |
|
|
BG<70 |
22 |
13 |
11 |
31† |
21 |
11 |
9 |
25‡ |
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|
BG<60 |
12 |
5 |
3 |
15† |
7 |
7 |
5 |
15§ |
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BG<50 |
1 |
1 |
0 |
6‡ |
0 |
0 |
1 |
1 |
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Pranzo |
BG<80 |
46 |
20 |
40 |
38 |
42 |
41 |
28 |
40 |
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|
BG<70 |
35 |
16 |
29 |
21 |
36 |
33 |
23 |
32 |
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|
BG<60 |
22 |
6 |
18 |
12 |
22 |
24 |
16 |
22 |
|
|
BG<50 |
8 |
2 |
9 |
7 |
9 |
13 |
8 |
15 |
|
Cena |
BG<80 |
26 |
17 |
31 |
43 |
26 |
44* |
18 |
54 |
|
|
BG<70 |
19 |
12 |
19 |
31 |
21 |
34† |
11 |
45* |
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|
BG<60 |
8 |
6 |
12 |
15 |
11 |
17 |
4 |
26* |
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|
BG<50 |
2 |
1 |
2 |
7 |
3 |
6 |
3 |
8 |
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Prima di |
BG<80 |
27 |
18 |
36 |
31 |
21 |
23 |
23 |
26 |
|
coricarsi |
BG<70 |
20 |
14 |
24 |
15 |
19 |
12 |
17 |
18 |
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|
BG<60 |
6 |
9§ |
14 |
9 |
10 |
8 |
6 |
8 |
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|
BG<50 |
3 |
3 |
1 |
5 |
3 |
1 |
2 |
1 |
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I valori di P (CSII vs. CT) sono i seguenti: * p=0.001; †p<0.01; ‡p<0.03; §p<0.05; |
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Fig.2 - Frequenza di ipoglicemia. Il numero di episodi di ipoglicemia lieve/moderata per ogni gruppo nei diversi pasti e all’ora di coricarsi dipende dal valore a cui l’ipoglicemia fa riferimento. |
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Lo studio ha confrontato anche la frequenza di ipoglicemie nei pazienti sottoposti ad iniziale terapia multiiniettiva (0-6 mesi) e in seguito a terapia con microinfusore (6-12 mesi). I pazienti hanno avuto maggiori episodi ipoglicemici lievi/moderati (glicemia al di sotto di 80-70-60-50 mg/dl) con la terapia CSII rispetto alla terapia multiiniettiva (numero di episodi registrati <80 = 50 CSII rispetto a 16 con terapia multiiniettiva; P < 0.01, <70 = 36 rispetto a 11; P < 0.01, <60 = 24 rispetto a 3; P = 0.001, <50 = 7 rispetto a 0; P < 0.03). Se il limite di ipoglicemia viene fissato a <40 mg/dl, le differenze tra i pazienti in terapia multiiniettiva rispetto ai pazienti in terapia microinfusiva sono risultate pressoché irrisorie durante tutto il periodo del trial.
Nessun paziente del gruppo CSII ha avuto episodi ipoglicemici gravi, nonostante un paziente inizialmente reclutato nel gruppo della terapia multiinieittiva ha avuto valori glicemici molti bassi appena dopo aver cominciato la terapia microinfusiva. Nel gruppo CSII, c’è stato un solo caso di ketoacidosi diabetica due mesi dopo aver cominciato la terapia con microinfusore. Nel gruppo della terapia multiiniettiva, tre pazienti sono stati ricoverati per ketoacidosi diabetica circa due mesi dopo aver cominciato la terapia con micronfusore a causa di una errata gestione della terapia.
Nel gruppo della terapia multiiniettiva, nei primi 6 mesi, le madri dei pazienti hanno riportato un impatto molto maggiore sulla famiglia rispetto al gruppo CSII. I padri dei pazienti invece, nel gruppo della terapia multiiniettiva, hanno indicato uno stress psicologico superiore rispetto al gruppo CSII. Tuttavia, il Pediatric Diabetes QOL (questionario sulla qualità della vita dei pazienti diabetici in età pediatrica) non ha rilevato differenze significative tra i due gruppi.
Conclusioni
I nostri dati indicano che l’infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) è sicura e ben tollerata in questa popolazione di individui. Nel nostro studio, tuttavia, il CSII non ha mostrato miglioramenti nel controllo del diabete se paragonato con la terapia multiiniettiva, come appare dallo studio di DiMeglio et al. e Wilson et al.. Nello studio di Litton et al., confrontando il CSII con la terapia multiiniettiva in bambini di età compresa tra 20 e 58 mesi, i livelli di emoglobina glicata sono scesi solamente dopo aver utilizzato il microinfusore per una media di 13 mesi. Tra le ragioni che hanno portato a questo risultato vi è sicuramente una differenza nel metodo di ricerca. Il loro studio non era randomizzato; ogni paziente gestiva autonomamente la propria terapia ed era composto solo da 9 pazienti. Un’altra ragione riguarda la scelta dei pazienti. E’ possibile che la terapia con microinfusore non abbia diminuito i livelli di HbA1c nei nostri pazienti perché già era ad un livello basso (7.5 ± 0.3% per tutti i soggetti); i pazienti dello studio di Litton et al. avevano alti livelli di HbA1c fin dall’inizio (9.5 ± 0.4%). Con la terapia CSII, abbassare i livelli i di emoglobina glicata quando questa è già a livelli accettabili può risultare difficile e certamente può esporre i pazienti al rischio di ipoglicemia.
In un altro recente studio a cui hanno partecipato bambini diabetici tipo 1 in terapia con microinfusore e bambini diabetici in terapia multiiniettiva (glargina + aspart), i primi hanno ridotto significativamente l’emoglobina glicata in 16 settimane rispetto ai bambini in terapia multiiniettiva. Tuttavia, i partecipanti erano di età superiore rispetto a quelli presi in considerazione nel nostro studio (>8 anni) e la durata della terapia CSII molto minore.
La paura dell’ipoglicemia spesso impedisce un buon controllo del diabete. I nostri dati non evidenziano la presenza di casi gravi di ipoglicemia con terapia CSII, come è evidente invece nello studio Maniatis et al. e nel più recente Wilson et al.. Tuttavia, nel nostro studio i pazienti microinfusi hanno avuto più ipoglicemie di tipo lieve/moderato in determinati momenti della giornata (soprattutto a digiuno o prima di cena) rispetto ai pazienti in terapia multiiniettiva; questa situazione si è verificata anche dopo aver stabilito una soglia più bassa di ipoglicemia. E’ interessante notare che, nel nostro studio, nonostante i pazienti microinfusi abbiano avuto più frequenti ipoglicemie a digiuno, durante la notte non hanno mai avuto episodi ipoglicemici. Questo potrebbe indicare che la terapia CSII induce i pazienti a ipoglicemie preprandiali o al mattino appena svegli.
La frequenza di ipoglicemie nei soggetti microinfusi è molto variabile. Lo studio Litton et al. riporta risultati simili ai nostri (cioè, un aumento dei casi di ipoglicemia lieve/moderata nella terapia CSII), mentre altri due studi indicano che la frequenza di ipoglicemie diminuisce con l’utilizzo del microinfusore in bambini e adolescenti. I nostri risultati mostrano che un buon controllo del diabete con discreti valori di emoglobina glicata espone il pazienti ad una maggior frequenza di ipoglicemie.
Un ulteriore studio ha analizzato i dati in relazione ai diversi momenti della giornata. Nonostante sia necessario fare molta attenzione nell’interpretazione di questi dati, i nostri risultati sono importanti poiché dimostrano che la terapia CSII è una valida alternativa alla terapia multiiniettiva nei bambini e adolescenti diabetici.
Come per la terapia multiiniettiva, nella terapia CSII la famiglia deve adeguarsi a nuovi compiti che, sul piano psicosociale, possono avere un certo impatto. Lo studio Wilsono et al. indica che la qualità della vita del paziente diabetico migliora con entrambe le terapie (iniezioni e microinfusore), anche se il microinfusore apporta un miglioramento più siglificativo. Non sono state rilevate differenze tra i due gruppi di studio. I nostri risutati sono coerenti e indicano che la terapia CSII, rispetto alla multiiniettiva, non peggiora la qualità della vita del paziente diabetico ne rappresenta un disagio per la famiglia. Infine, il fatto che tutti i pazienti microinfusi hanno continuato la terapia CSII dopo il trial è un indicatore molto significativo della soddisfazione del paziente.
Questo trial controllato e randomizzato mostra che la terapia CSII è sicura e ben tollerata dai bambini e adolescenti con diabete ed è una valida alterativa alla terapia multiiniettiva. Tuttavia, se paragonata alla terapia multiiniettiva, la terapia CSII non sembra apportare significativi miglioramenti nel controllo glicemico ma sicuramente ha effetti positivi sulla qualità della vita dei pazienti diabetici. Anche se la terapia con microinfusore aumenta i costi di gestione del diabete, i potenziali benefici di questo trattamento nei bambini devono essere presi in considerazione. Alcune descrizioni della terapia CSII effettuate da genitori di bambini con diabete tipo 1 sottolineano il fatto che il microinfusore non migliori significativamente il controllo glicemico ma costituisca uno strumento di somministrazione dell’insulina molto valido e preciso senza bisogno di frequenti iniezioni giornaliere.
Riconoscimenti
Questo studio è stato eseguito grazie al contributo di Nemours Research Programs (Jacksonville, FL) e di Medtronic MiniMed (Northridge, CA).
Parti di questo studio sono state presentate al convegno annuale della Pediatric Academic Society, San Francisco, CA, 1–4 Maggio 2004 e dell’American Diabetes Association, San Francisco, California, 14–18 Giugno 2002.
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Fonte: Diabetes Care. 28:1277-1281, 2005
Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 19 Luglio 2006 6:45:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_259.html
