Obesità, crescita in altezza e rischio di diabete di tipo 1 nei bambini
A cura del gruppo di studio sul diabete dell’infanzia delle università di Tampere, di Helsinki (Finlandia) e del Department of Epidemiology and Public Health di Londra
Traduzione di Anna Manetti
Sommario
Obiettivo: Scopo di questo studio era di valutare l’effetto dell’obesità e della crescita in altezza sul rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 nei bambini.
Progetto e metodi della ricerca: Soggetti dello studio sono stati bambini di meno di 15 anni di età, a cui è stato diagnosticato il diabete fra il settembre 1986 e l’aprile 1989 in Finlandia, e un gruppo di controllo di bambini sani, di pari sesso ed età. I dati sulla crescita sono stati ottenuti da ambulatori per l’infanzia e da unità sanitarie scolastiche: sono stati seguiti 586 bambini diabetici e 571 soggetti di controllo, per un totale di 18,823 rilevazioni di peso - altezza comparati.
Risultati: I bambini in cui si è manifestato il diabete, sia maschi che femmine, erano durante tutta l’infanzia più pesanti e più alti dei soggetti di controllo. Un incremento di peso relativo del 10% era associato ad un aumento del rischio di diabete di tipo 1 del 50 – 60% prima dei tre anni di età e del 20 – 40% fra i tre e i dieci anni. La crescita di tale rischio per ogni punto di aumento in altezza relativa era di 20 – 30%. L’obesità (peso relativo >120%) dopo i tre anni di età era associata con un rischio doppio di ammalarsi di diabete di tipo 1.
Conclusioni: La constatazione che l’obesità e una rapida crescita in altezza sono fattori di rischio per il diabete di tipo 1 nei bambini indica che la maggiore diffusione di bambini grassi e più alti, avvenuta nei paesi industrializzati durante le ultime decadi, potrebbe essere connessa all’aumento dell’incidenza del diabete di tipo 1 osservata contemporaneamente in molti paesi.
Introduzione
Si è constatato che l’incidenza annuale del diabete di tipo 1 in Finlandia nel 1998 era di 50/100.000 bambini sotto i 15 anni di età e cioè quattro volte più alta (12/100.000) di quanto riportato nella prima indagine nazionale nel 1953 [1]; ed anche in altri paesi è stato osservato un rapido aumento di questa malattia nelle ultime decadi [2]. L’obesità è un ben noto fattore di rischio per il diabete di tipo 2, mentre non erano state osservate differenze di peso fra i bambini colpiti da diabete di tipo 1 in confronto ai soggetti di controllo nell’unico studio pubblicato finora, che valutasse l’aumento di peso dalla nascita fino alla diagnosi di diabete [3]. Un aumento del peso nell’infanzia, però, è già stato associato ad un maggior rischio di diabete di tipo 1 [4,5]. È noto che l’iperinsulinemia è associata con l’obesità sia nei bambini [6] che negli adulti [7]. L’insulina funziona anche come fattore di crescita [8]. Si è constatato che i bambini con diabete di tipo 1 sono più alti dei soggetti di controllo anche vari anni prima dell’esordio clinico [3,9]. Il rapporto fra obesità o più rapida crescita in altezza prima della diagnosi e un maggior rischio di diabete di tipo 1 potrebbe essere dovuto ad un aumento della secrezione insulinica, dato che è stato dimostrato da studi in vitro che le cellule beta attive sono più sensibili delle cellule a riposo ai danni prodotti dalla citochina [10]. Il nostro gruppo ha già precedentemente dato notizia di una connessione fra un maggior aumento di peso nella prima infanzia e l’insorgenza del diabete di tipo 1[5]; lo scopo di questo studio è di investigare se obesità e peso e altezza relativi possono essere associati al rischio di sviluppo del diabete di tipo 1 più tardi nell’infanzia.
Progetto e metodi della ricerca
Soggetti dello studio
Sono stati invitati a partecipare allo studio nazionale “Diabete dell’infanzia in Finlandia” tutti i bambini sotto i 15 anni, diagnosticati di recente di diabete di tipo 1, fra settembre 1986 e aprile 1989 [11]. Il 94% degli 801 bambini invitati ha partecipato alla ricerca. Campioni di sangue dei soggetti sono stati analizzati per identificare gli autoanticorpi associati al diabete di tipo 1 (anticorpi alle cellule delle isole pancreatiche, all’insulina, a GAD e alla proteina tirosina fosfatasi legata all’antigene IA-2), e si è rilevato che il 98% dei giovani pazienti era positivo ad almeno uno dei quattro anticorpi [12], confermando che essi erano affetti da diabete autoimmune o di tipo 1. Sono poi stati scelti a caso altri bambini non diabetici di pari sesso ed età come soggetti di controllo: dopo tre tentativi di appaiamento, l’85% dei bambini con diabete aveva trovato il soggetto di controllo adatto.
Il 53% del totale dei bambini era formato da maschi. L’età media alla diagnosi di diabete era di 8,1 anni (con una variazione fra 1 e 14,9 anni) e in particolare: <5 anni per 133 bambini (23%), fra 5 e 9 anni per 248 (42%) e ≥ 10 anni per 205 (35%). Sono stati raccolti, usando questionari strutturati, i dati neonatali (data, peso e ordine di nascita ed eventuale nascita prematura) e quelli sociodemografici (luogo di residenza, età ed educazione della madre). La durata dell’educazione materna era di ≥ 13 anni per 37% dei pazienti diabetici e per 40% dei soggetti di controllo. L’età delle madri al momento della nascita del figlio era > 30 anni per 34% dei bambini con diabete e 32% di quelli di controllo. Una proporzione quasi uguale dei due gruppi viveva in aree rurali fuori dei centri cittadini (25 e 23%). Il 12% dei piccoli con diabete ed il 13% di quelli di controllo erano nati almeno due settimane prima del tempo previsto ed erano considerati prematuri. Non vi erano notevoli differenze nella proporzione di bambini nei due gruppi nati primogeniti (46 e 49%).
Valutazioni della crescita
Sono state ottenute copie dei diagrammi di crescita e altra documentazione dagli ambulatori per l’infanzia e dai centri sanitari scolastici per i 586 bambini con diabete e per i 571 soggetti di controllo, oggetto di questo studio. I dati sull’altezza di entrambi i genitori erano disponibili per 457 dei pazienti e per 440 dei soggetti di controllo, per i quali si è potuta calcolare la probabile altezza da adulti.
Per evitare l’influsso degli effetti dello squilibrio metabolico sui relativi peso e altezza, immediatamente prima della diagnosi, nei bambini diabetici sono stati presi in considerazione i dati di crescita dell’anno precedente alla diagnosi. Sono state incluse tutte le misurazioni prese fino ai 14 anni di età nei soggetti di controllo, rendendo più accurate le stime riguardanti questo gruppo di bambini. Si è creata così una situazione analoga a quella in cui sono scelti vari soggetti di controllo per ogni paziente della ricerca, come si fa di routine negli studi epidemiologici. Il numero totale di misurazioni di peso e di altezza era 8344 per i pazienti diabetici e 10479 per i soggetti di controllo.
5505 (66%) di queste misurazioni per i pazienti e 5139 (49%) per i bambini sani sono state prese quando il bambino aveva più di due anni: rispettivamente il 31% e il 39% fra due e nove anni e il 3% e il 12% all’età di ≥ 10 anni. Il numero medio di rilevazioni appaiate di altezza e peso è stato 14.2 ± 5.3 per i pazienti diabetici e 18.4 ± 5.7 per i soggetti di controllo, variando fra 1 e 43 rilevazioni. La maggior parte delle misure erano ottenute in dati numerici, ma per 12% e 9% rispettivamente dei due gruppi, tutte le misure sono state prese da grafici di crescita.
Analisi statistiche
Il peso relativo è stato calcolato in relazione al peso medio per altezza e sesso (100%) e l’altezza relativa come una deviazione in punti SD (deviazione standard) dall’altezza media per età e sesso. Peso e altezza relativi e l’altezza finale sono stati calcolati secondo gli standard finlandesi di crescita [13-16].Nessuno dei bambini presi in considerazione in questo studio superava i limiti di altezza per la determinazione del peso relativo (180 cm. per i maschi e 170 per le femmine). L’altezza finale, legata a quella dei genitori, è stata corretta secondo l’aumento secolare come già descritto[16,17].
La principale analisi statistica era basata su esempi di peso e altezza relativi in rapporto all’età. (Omissis). Per permettere l’uso di semplici modelli polinomici che rappresentano le traiettorie di età dei singoli individui, la gradazione di età è stata divisa in tre periodi: da due settimane a 1.9 anni, da 2 a 9.9 anni e ≥ 10 anni. Modelli separati sono stati usati per ogni periodo. (Omissis) È stata eseguita un’interpolazione solo se il bambino presentava misure al di sopra o al di sotto di quelle proprie dell’età. Il numero di osservazioni interpolate alle varie età dei bambini diabetici e di controllo sono riportate nella Tabella 1.
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Per massimizzare la precisione della stima di rischio finale, sono stati combinati i risultati di maschi e femmine. La parità delle previsioni di rischio fra i due sessi è stata esaminata con un test convenzionale di probabilità. (Omissis).
Risultati
In media non vi erano differenze di peso e altezza alla nascita fra i soggetti diabetici e quelli di controllo: il peso relativo era di 100,3% contro 99,3% per i maschi e di 99,9% contro 100,2% per le femmine, mentre l’altezza relativa era rispettivamente di 0,21 contro 0,07 punti di deviazione standard (SD) per i maschi e di – 0,05 contro – 0,09 per le femmine. Maschi e femmine in cui si è poi sviluppato il diabete di tipo 1 erano, fin dalla prima infanzia, più pesanti dei bambini di controllo (Figura 1A). Nell’analisi longitudinale dei dati, la differenza nel peso relativo era di 1% (-0,2 a 2,1; P = 0,09) fra i maschi diabetici e quelli di controllo e di 1,5% (0,3 a 2.6; P = 0,01) fra le bambine diabetiche e quelle di controllo sotto i due anni. Fra i 2 e i 9,9 anni di età, la differenza di peso relativo calcolata fra i due gruppi di maschi era di 2,7% (1,4 – 4,1), P<<0,001. Fra le bambine, le pazienti diabetiche risultavano essere, nello stesso periodo, costantemente e in modo significativo più pesanti dei soggetti di controllo e la differenza in peso relativo andava da un minimo di 2% (0,5 – 3,6), P = 0,01 all’età di 3 anni fino a un massimo di 5,6% (2,9 – 8,2), P<0,001, a 8 anni.
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ragazzi diabetici; 
, ragazzi di controllo; 
, ragazze diabetiche; 
, ragazze di controllo.Riguardo all’altezza relativa, vi era una netta differenza fra i ragazzi diabetici e quelli di controllo fin dalla prima infanzia (fig. 1B): 0,26 SDS (punto di deviazione standard) (fra 0,12 e 0,41), prima dei due anni e 0,23 SDS (fra 0,08 e 0,38) fra 2 e 9,9 anni. Fra le bambine, si riscontrava una differenza notevole nell’altezza relativa fra i sei mesi e i due anni e mezzo (a sei mesi: 0,19 SDS [0,01-0,37]) e anche fra 2 e 9,9 anni di età (0,28 SDS [0,12-0,44]). Erano disponibili informazioni limitate dai 10 anni in su, specialmente per le ragazze, e solo la differenza fra i due gruppi di maschi riguardo all’altezza relativa è stata giudicata statisticamente rilevante (0,31 SDS [0,06-0,57]). Gli adattamenti alle caratteristiche neonatali o sociodemografiche avevano solo effetti trascurabili su peso e altezza dei due gruppi di bambini.
Maggiori peso e altezza relativi erano associati ad un aumento di rischio di insorgenza del diabete di tipo 1, quando rapportati l’uno all’altra (fig.2) o alle caratteristiche neonatali e sociodemografiche. L’importanza dell’effetto di un maggior peso relativo sul rischio di contrarre il diabete di tipo 1 sembrava essere un po’ più forte nella prima infanzia, mentre l’effetto dell’altezza relativa sembrava rimanere costante durante tutta la gamma di età. Sembra inoltre che l’effetto di un peso maggiore sul rischio di insorgenza del diabete sia più evidente nelle bambine che nei maschi a sei mesi di età, ma non vi sono prove di differenze legate al sesso in altre età e quindi sono stati presentati per tutti i bambini solo le previsioni di rischio. Il numero di bambini molto piccoli classificati come obesi (peso relativo >120%) era modesto, ma dopo i 3 anni, l’obesità era notevolmente associata con un maggior rischio di diabete di tipo 1 (Tabella 1). L’aggiustamento all’altezza corrispondente o a fattori sociodemografici o neonatali non incideva su tale associazione.
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Non vi erano differenze significative fra i bambini diabetici e quelli di controllo per quanto riguarda l’altezza finale, calcolata sull’altezza dei genitori, e l’adattamento a questo dato, messo in rapporto con l’altezza attuale del bambino, non ha inciso sull’associazione fra altezza relativa e rischio di diabete di tipo 1 (Omissis). Non è stata evidenziata alcuna interazione fra altezza relativa e probabile altezza finale in rapporto al rischio di diabete di tipo 1.
Conclusioni
L’obesità è un ben noto fattore di rischio per il diabete di tipo 2, ma per la prima volta si è rivelato un collegamento fra obesità infantile e un maggior rischio di diabete di tipo 1. In questo studio, i bambini in cui si è manifestato il diabete di tipo 1 erano costantemente più pesanti e più alti dei soggetti di controllo, anche considerando gli adattamenti a vari fattori sociodemografici. Le nostre conclusioni che i bambini finlandesi con diabete di tipo 1 erano più alti della media già prima della diagnosi sono compatibili con quelle di studi precedenti pubblicate in Svezia [3] e in Inghilterra [9]. È stato riscontrato che i bambini con diabete di tipo 1 sono più pesanti che i soggetti di controllo nella prima infanzia [4,5], e questo studio mette in evidenza una differenza persistente di peso fra i soggetti diabetici e quelli sani anche più tardi, per tutta l’infanzia.
La prevalenza di obesità nei bambini di controllo corrispondeva, in questo studio, a quella del più vasto studio sui “Rischi cardiovascolari nei giovani finlandesi” del decennio 1980-90 [21]. Era però leggermente più alta delle aspettative nei maschi e più bassa nelle femmine, usando gli stessi valori di riferimento. La diffusione dell’obesità fra i bambini nei quali si è manifestato il diabete di tipo 1 era consistentemente più alta che quella osservata precedentemente nei bambini sani. Il collegamento significativo fra obesità e maggior rischio di diabete di tipo 1 è rimasto invariato anche dopo l’aggiustamento a diversi potenziali cofattori. Ciò conferma che la selezione dei soggetti di controllo nel nostro studio non è stata influenzata da idee preconcette e che l’aumento del rischio di diabete di tipo 1 associato all’obesità è effettivo.
L’associazione fra un aumento accelerato di peso e di altezza nell’infanzia e un maggiore rischio di diabete di tipo 1 potrebbe essere spiegata con una maggiore secrezione di insulina, tale da provocare uno stress delle cellule beta, dato che tali cellule, se funzionano in eccesso, si sono dimostrate più sensibili all’effetto citotossico di varie citochine [10]. Se il meccanismo di base consiste in una sensibilità genetica all’iperinsulinemia, che fa aumentare la vulnerabilità delle cellule beta oppure un possibile funzionamento eccessivo di tali cellule provocato da lesioni precoci nelle cellule stesse [3], allora un aumento più rapido sia del peso che dell’altezza può essere considerato un marker del rischio di diabete di tipo 1. È possibile, tuttavia, che una tendenza genetica ad una crescita accelerata possa essere di importanza decisiva nell’indurre l’iperinsulinemia e quindi nell’aumentare il rischio di diabete. L’iperinsulinemia indotta da sovrappeso può essere, però, in alcuni bambini l’evento primario. È risaputo che i bambini obesi crescono più in fretta che quelli normali [22]. In questo studio, si è constatato che una maggiore altezza prima della diagnosi di diabete era associata con un aumento del rischio di diabete di tipo 1 indipendentemente dal peso del bambino. È interessante notare, tuttavia, che un peso maggiore sembrava avere l’effetto più marcato sul rischio di diabete nel periodo in cui la velocità di crescita era più rapida. Sfortunatamente, a causa della mancanza di dati riguardanti il momento dell’adolescenza, non è stato possibile in questo studio valutare l’effetto della rapida crescita durante la pubertà sul rischio di diabete di tipo 1.
Non sono state trovate prove convincenti di un collegamento fra altezza finale genetica e rischio di diabete di tipo 1, in conformità con un’osservazione precedente che l’altezza media dei genitori di bambini diabetici non è maggiore del previsto [23]. In entrambi gli studi, tuttavia, non si disponeva del dato riguardante la velocità di crescita dei genitori; non è quindi da escludere una rapida crescita determinata geneticamente come fattore associato all’insorgenza del diabete di tipo 1 nei bambini.
L’incidenza del diabete di tipo 1 in Finlandia è aumentata più di quattro volte dal 1950 ed un continuo aumento di essa è riportato in molti altri paesi. Nell’ultimo secolo, è stato osservato un aumento dell’altezza finale in Finlandia [24], come in quasi tutti gli altri paesi progrediti [25]. Sebbene non si sia notato un aumento dell’assorbimento energetico totale nei bambini finlandesi durante le ultime decadi, la diminuzione osservata nel livello di attività fisica e l’aumento della diffusione dell’obesità nell’infanzia e nell’adolescenza [26] indicano un eccesso di tale assorbimento. Ciò può contribuire a cambiamenti nella crescita e produrre un iperfunzionamento delle cellule beta. Inoltre, l’obesità e la mancanza di attività fisica sono fattori notoriamente associati ad una diminuzione della sensibilità periferica all’insulina [27].La resistenza all’insulina provoca stress alle cellule beta, rendendole ancora più vulnerabili all’azione citotossica.
Nell’insieme, queste osservazioni suggeriscono che ci sia un legame fra i cambiamenti dell’altezza della popolazione in questo secolo, l’aumento nella diffusione dell’obesità infantile e la maggiore incidenza di diabete di tipo 1 nell’infanzia, notata in molti paesi progrediti. Si può pensare che il comune denominatore sia l’aumento delle esigenze di secrezione insulinica che le cellule beta sotto stress non riescono a soddisfare, da cui deriva l’insorgenza del diabete di tipo 1 in un numero sempre maggiore di persone geneticamente predisposte .
Riferimenti bibliografici
Fonte: Diabetes Care. 23 (12): 1755-1760, 2000
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti
Data ultimo aggiornamento: Martedì, 9 Maggio 2006 6:53:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_255.html
