Gli Androgeni, l’insulino-resistenza e la patologia vascolare negli uomini

A cura di D.Kapoor; C.J. Malkin; K.S. Channer; T.H.Jones

Traduzione di Linda Possanzini

Riassunto

Il diabete mellito di tipo 2 è una patologia sempre più diffusa a livello mondiale ed è un fattore di rischio noto per lo sviluppo della patologia vascolare aterosclerotica. L’insulino-resistenza è un aspetto fondamentale del diabete di tipo 2 ed è anche un importante componente della sindrome metabolica. Vi sono prove a sostegno del fatto che il testosterone è un importante regolatore della sensibilità insulinica negli uomini. Studi osservazionali hanno dimostrato che i livelli di testosterone risultano bassi negli uomini con diabete, con obesità viscerale (altamente associata con l’insulino-resistenza), con coronaropatia e sindrome metabolica. Studi interventistici a breve termine hanno inoltre dimostrato che la terapia sostitutiva con testosterone dà luogo negli uomini ad un miglioramento nella sensibilità insulinica. Perciò, l’ipotestosteronemia può rivestire un ruolo importante nella patogenesi delle condizioni d’insulino-resistenza e la terapia sostitutiva con androgeni potrebbe rivelarsi un potenziale trattamento da offrire per migliorare il controllo glicemico e ridurre il rischio cardiovascolare, soprattutto negli uomini diabetici.

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Introduzione

I casi di sindrome metabolica e di diabete di tipo 2 stanno aumentando drammaticamente nel mondo Occidentale. Le conseguenze che ne derivano sono un aumento nei tassi di mortalità e morbilità per patologia vascolare. La caratteristica patologica primaria di queste condizioni è l’insulino-resistenza. Inizialmente l’iperinsulinemia compensatoria permette di mantenere una normale tolleranza al glucosio, ma non appena il livello dell’insulino-resistenza peggiora, si verifica una ridotta tolleranza al glucosio ed infine si manifesta il diabete vero e proprio. Esiste un ampio range di sensibilità all’insulina negli individui apparentemente sani. Circa il 25% della popolazione ha un’insulino-resistenza non diagnosticata di grado simile a quella dei pazienti con nota intolleranza al glucosio e diabete di tipo 2. L’importanza clinica di quest’insulino-resistenza è incerta.[1] La condizione d’insulino-resistenza descritta più frequentemente è la sindrome metabolica (Sindrome X, sindrome di Reaven), che è ora riconosciuta dal World Health Organization. La sindrome Metabolica è definita come uno stato d’intolleranza al glucosio associata ad almeno due dei seguenti fattori: ipertensione, dislipidemia od obesità viscerale.[2] Questa sindrome è altamente associata ad un rischio aumentato per coronaropatia.

L’interazione degli ormoni sessuali e dell’insulina è stata descritta in modo esaustivo nelle donne. La terapia ormonale sostitutiva migliora la resistenza-insulinica nelle donne con diabete di tipo 2.[3] L’iperandrogenicità, d’altro canto, è ben nota per la sua correlazione con l’insulino-resistenza nelle donne affette da sindrome dell’ovaio policistico e nelle donne non diabetiche con obesità addominale. Nei topi femmine, moderati aumenti nelle concentrazioni di testosterone sono seguiti da una marcata diminuzione nella sensibilità insulinica di tutto il corpo.[4] I meccanismi coinvolti non sono chiari. In generale si ritiene che elevati livelli d’insulina riscontrati nelle condizioni d’insulino-resistenza stimolino le ovaie a secernere androgeni sia attraverso il legame al recettore dell’insulina sia al recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 attraverso un fenomeno noto come spillover di specificità.[5] La sensibilità all’insulina generalmente migliora quando l’iperandrogenismo viene corretto.

Un’ulteriore evidenza per l’insulino-resistenza associata agli ormoni sessuali proviene da studi condotti su bambini dove si è visto che la normale pubertà è associata ad una riduzione nell’uptake del glucosio insulino-stimolato nei tessuti periferici.[6] Poiché i livelli degli ormoni sessuali aumentano considerevolmente durante il periodo puberale, livelli elevati di androgeni o estrogeni potrebbero contribuire all’insulino-resistenza osservata, sebbene variazioni nei livelli dell’ormone della crescita potrebbero anche essere rilevanti.

Una certa attenzione al ruolo del testosterone nella patogenesi delle condizioni d’insulino-resistenza negli uomini è stata presa in considerazione. Il diabete di tipo 2 è più frequente negli uomini che nelle donne[7] – una spiegazione plausibile sono le differenze negli ormoni endogeni sessuali. Bassi livelli d’androgeni sono associati a vari componenti della sindrome metabolica inclusa la coronaropatia, la dislipidemia, l’obesità viscerale, l’ipertensione e lo stato pro-trombotico.[8] Lo scopo di questo articolo è di fornire una visione generale della relazione tra il testosterone, l’insulino-resistenza e la patologia vascolare negli uomini e di comprendere il ruolo che gli androgeni possono avere nella predisposizione maschile al diabete.

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Misurazione del testosterone

Il testosterone ha un ritmo diurno, con livelli ematici massimi durante la mattina (06:00 – 08:00) e un nadir alla sera (18:00-20:00). Il testosterone ha anche un ritmo circannuale, con livelli più elevati in estate inoltrata e primo autunno e livelli più bassi alla fine dell’inverno ed inizio primavera. Nella circolazione, il testosterone è presente in tre frazioni maggiori: testosterone legato alla SHBG, testosterone legato all’albumina e testosterone libero (Fig.1). Il testosterone non legato alla SHBG è chiamato testosterone “biodisponibile, poiché sia la frazione di testosterone libero che quella di testosterone legata all’albumina si crede siano facilmente disponibili ai tessuti, mentre il testosterone legato alla SHBG è strettamente legato e quindi ritenuto inattivo. Studi precedenti hanno misurato solo il testosterone totale e non quello libero o quello biodisponibile. La misurazione del testosterone libero e di quello biodisponibile forniscono correlazioni più forti con parametri quali la densità minerale ossea[9] e la forza muscolare[10] rispetto al testosterone totale. Le analisi del testosterone biodisponibile e di quello libero non vengono fatte di routine, poiché solo un piccolo numero di campioni possono essere analizzati. Delle formule matematiche basate sul testosterone totale e SHBG sono disponibili per calcolare il testosterone libero[11] e quello biodisponibile.[12]


Figura 1. Frazioni di testosterone totale circolante negli uomini. Il testosterone non legato alla SHBG è chiamato testosterone biodisponibile e comprende sia il testosterone legato all’albumina che quello libero. Il testosterone biodisponibile è velocemente disponibile ai tessuti ed ha una correlazione più forte con la densità minerale ossea e la forza muscolare rispetto al testosterone totale.

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Determinazione dell’insulino-resistenza

L’insulino-resistenza può essere definita come una condizione in cui le normali quantità di insulina producono una risposta biologica subottimale. Ci sono numerosi test utilizzati per determinare il grado d’insulino-resistenza. Tutte queste tecniche d’indagine presentano dei limiti e non sono adatte per l’uso clinico di routine.[13] I test utilizzati più frequentemente sono la clamp euglicemica e la valutazione di un modello omeostatico (HOMA). La clamp euglicemica iperinsulinemica, che coinvolge le infusioni simultanee d’insulina e glucosio, è ritenuta il gold standard. Questa tecnica si basa sul principio per cui la produzione di glucosio da parte del fegato è soppressa da un’infusione endovenosa d’insulina, quindi la quantità di glucosio esogeno necessario per mantenere l’euglicemia fornisce una stima della sensibilità insulinica dei tessuti bersaglio (principalmente i muscoli scheletrici). Questo test è utile per studi fisiologici approfonditi su un esiguo numero di pazienti. L’HOMA è un test più semplice e risulta più appropriato per grandi studi epidemiologici. L’HOMA è un modello matematico attraverso il quale i valori della sensibilità insulinica possono essere calcolati se si conoscono le concentrazioni simultanee del glucosio plasmatico e quelle d’insulina a digiuno. Questo test fornisce una stima dell’insulino-resistenza basale, al contrario delle altre tecniche, che misurano l’insulino-resistenza stimolata.

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Testosterone ed insulino-resistenza

Studi epidemiologici nella popolazione sana

Studi condotti nella popolazione sana hanno mostrato una correlazione inversa tra il testosterone ed i livelli d’insulina (Tabella 1). Lo studio Telecom che ha coinvolto 1292 uomini adulti sani ha dimostrato un’importante relazione inversa tra i livelli plasmatici di testosterone totale ed insulina indipendente dall’età, consumo di alcool, fumo e glucosio plasmatico.[14] Sebbene l’associazione era ridotta ad un certo grado dall’obesità, persisteva ancora in seguito ad aggiustamenti per l’indice di massa corporea (BMI) e spessore del grasso subscapolare. Un altro importante studio prospettico basato sulla popolazione di 1009 uomini, seguiti con follow-up per 12 anni, ha anche dimostrato simili correlazioni inverse tra i livelli di testosterone totale, glucosio ematico a digiuno e BMI.[15]


Tabella 1. Associazione tra testosterone e livelli d’Insulina negli uomini sani e in quelli dIabetici

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Studi epidemiologici negli uomini diabetici

Un precedente studio caso-controllo mostrò che negli uomini diabetici i livelli d’androgeni erano inferiori rispetto agli uomini sani.[16] In seguito, in uno studio trasversale più vasto di 985 uomini provenienti dalla comunità di Rancho Bernardo in California, dei quali 110 diabetici, si vide che i livelli di testosterone erano inferiori negli uomini diabetici, sebbene l’associazione non era così grande dopo il controllo per età e BMI.[17] Degli uomini diabetici, il 21% era ipogonodico rispetto al 13% dei non diabetici, e i livelli di testosterone erano collegati al grado di glicemia come determinato attraverso le concentrazioni plasmatiche di glucosio.

Un altro studio caso-controllo per mezzo dello stesso gruppo ha misurato i livelli plasmatici d’androgeni in 44 uomini con diabete di tipo 2 e li ha confrontati con 88 uomini della stessa età con normale tolleranza al glucosio.[18] Si è visto che gli uomini affetti da diabete avevano livelli notevolmente più bassi sia del testosterone totale sia di quello biodisponibile, come anche il deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), rispetto ai controlli, anche quando queste associazioni venivano aggiustate per obesità e distribuzione di grasso. Poiché sia gli androgeni testicolari sia quelli adrenali furono ridotti, un effetto selettivo del diabete sulle cellule di Leydig testicolari veniva ritenuto poco probabile.

Uno più ampio studio tedesco che ha confrontato 155 pazienti di sesso maschile con diabete di tipo 2 con 155 controlli sani ha mostrato che i livelli di testosterone libero erano inferiori negli uomini con diabete di tipo 2 e correlati inversamente con il BMI.[19] Tuttavia, non è stata riscontrata nessuna correlazione tra il testosterone ed i livelli sierici di C-peptide. Un recente studio condotto su 103 uomini con diabete di tipo 2 ha mostrato che la prevalenza dell’ipogonadismo è del 33% on base alla determinazione del testosterone libero per mezzo del metodo basato sulla dialisi dell’equilibrio.[20] Inoltre, gli uomini con ridotta tolleranza al glucosio e non affetti da diabete presentavano bassi livelli di testosterone totale.[21]

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Studi negli uomini ipogonadici

L’associazione tra ipogonadismo e livelli insulinici negli uomini è stata riferita anche in studi su pazienti sottoposti a trattamento per carcinoma prostatico. L’ablazione androgena è stato il trattamento principale per la patologia metastatica visto che la crescita delle cellule cancerose nella prostata è stimolata dal testosterone. La terapia ormonale consiste nella castrazione chirurgica o medica indotta dagli agonisti GnRH, antiandrogeni, o dalla combinazione di entrambi. Dockery et al.[22] hanno mostrato che i livelli d’insulina a digiuno erano aumentati dopo 3 mesi in 16 uomini con cancro prostatico sotto trattamento con agonisti GnRH quando confrontati con i controlli della stessa età. La rigidità arteriosa aumenta anche in questi uomini ma non c’è nessuna variazione significativa nel BMI o nel glucosio sierico. Smith et al[23] riscontrarono anche in 22 uomini di questo gruppo un aumento nei livelli sierici d’insulina e nella rigidità arteriosa dopo 3 mesi. Questi uomini presentavano anche un aumento della massa grassa e una diminuzione di quella magra. Similarmente, in un altro studio, 30 uomini sottoposti a castrazione chirurgica per adenocarcinoma limitato alla prostata primaria presentavano, 1 mese dopo l’intervento, un aumento sia nella glicemia postprandiale che a digiuno come anche nell’insulina postprandiale.[24]

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Effetto dell’invecchiamento

L’invecchiamento nei maschi è accompagnato da un progressivo declino della funzione gonadale che si manifesta con una forte diminuzione nei livelli plasmatici di testosterone libero, biodisponibile e totale. I livelli di testosterone biodisponibile e quello libero diminuiscono più marcatamente rispetto a quelli di testosterone totale a causa dell’aumento del livello della SHBG associato all’età. L’invecchiamento è anche associato ad una maggior prevalenza del diabete di tipo 2. L’”European Group for the Study of Insulin Resistance” ha mostrato che l’azione dell’insulina diminuisce con il passare degli anni.[25]

Il “Massachusetts Male Ageing Study” è uno studio di vaste dimensioni basato su una popolazione di 1156 uomini tra i 40-70 anni seguiti con follow up per 7-10 anni. In questo studio i livelli medi baseline della SHBG e quelli di testosterone libero e totale erano significativamente inferiori tra gli uomini che hanno in seguito sviluppato il diabete.[27] Similarmente, un’altra analisi retrospettiva di partecipanti arruolati nel “Multiple Risk Factor Intervention Trial” (MRFIT) ha mostrato che gli uomini che all’inizio non erano diabetici ma che svilupparono la malattia durante i 5 anni di follow up presentavano livelli notevolmente inferiori di testosterone libero e di SHBG rispetto a quelli che non la svilupparono.[28] Un'ulteriore prova che esiste un’associazione prospettica tra bassi livelli di testosterone endogeno e il futuro sviluppo del diabete di tipo 2 è stata riscontrata negli uomini più anziani che hanno preso parte allo studio Rancho Bernardo. Questo studio ha evidenziato un’importante relazione inversa tra i livelli di testosterone totale baseline bassi ed i livelli durante i follow up (8 anni dopo) della glicemia a digiuno e dei livelli d’insulina, come anche degli HOMA negli uomini.[29] Un altro studio su 659 uomini anziani trovò che i livelli di testosterone libero e totale e quelli di SHBG erano correlati negativamente con i valori della glicemia e dell’insulina.[30]

Ulteriori approfondimenti sul ruolo potenziale degli ormoni maschili nello sviluppo dell’insulino-resistenza e del diabete sono forniti da uno studio condotto nei parenti di pazienti diabetici. È ben noto che i parenti di primo grado dei pazienti con diabete di tipo 2 hanno un rischio più elevato di sviluppare il diabete. Jansson et al. [31] confrontarono 33 parenti di primo grado in buona salute di pazienti con diabete di tipo 2 con 33 controlli della stessa età. I parenti presentarono una ridotta sensibilità all’insulina misurata per mezzo del metodo della clamp euglicemica iperglicemica e questa differenza risultava notevole solo per gli uomini. I parenti maschi dei pazienti diabetici presentavano livelli plasmatici di testosterone totale inferiori rispetto il gruppo di controllo ed i livelli di testosterone totale osservati in questi parenti erano associati positivamente alla sensibilità insulinica. Poiché i livelli della SHBG erano simili tra i gruppi, si è dichiarato che le alterazioni nei livelli di testosterone totali rifletterebbero anche i livelli d’ormone libero. Quindi sembrerebbe probabile che la disregolazione dei livelli androgeni contribuisca allo sviluppo dell’insulino-resistenza nei soggetti maschi che hanno una maggiore predisposizione genetica al diabete di tipo 2.

Riassumendo, questi studi dichiarano che bassi livelli di testosterone negli uomini possono essere un potenziale fattore contributore allo sviluppo dell’insulino-resistenza e della conseguente progressione al diabete di tipo 2.

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Contributo della SHBG

La SHBG è la proteina circolante legante gli steroidi prodotta dal fegato che lega il testosterone con elevata affinità. È un importante regolatore dell’omeostasi androgena e si comporta da moderatore del trasporto degli androgeni ai tessuti. La concentrazione della SHBG diminuisce durante la pubertà sia nei ragazzi che nelle ragazze. I livelli sierici della SHBG sono regolati in primis dagli steroidi sessuali e dalla tiroxina.

Il legame tra il testosterone totale e l’insulino-resistenza è dovuto alla relazione negativa tra la SHBG e l’insulina, con una bassa SHBG che porta ad un basso testosterone totale. Birkeland et al.,[32] dimostrarono una correlazione inversa tra l’insulino-resistenza e i livelli sierici di SHBG in 23 uomini diabetici di tipo 2 che erano indipendenti dal livello sierico d’insulina o C-peptide come anche dall’obesità e dall’accumulo di grasso addominale. Nello studio Telecom, gli uomini sani con livelli di testosterone totale più bassi avevano livelli insulinici notevolmente più alti e livelli di SHBG notevolmente ridotti.[33] I livelli di testosterone biodisponibile, tuttavia, non erano significativamente differenti nei due gruppi, implicando il fatto che il legame tra il testosterone totale e l’insulina plasmatica potrebbe essere spiegato dall’associazione negativa tra la SHBG e l’insulina plasmatica. Similarmente, Andersson et al.[34] trovarono che i livelli di testosterone totale e quelli di SHBG erano significativamente inferiori negli uomini diabetici rispetto ai soggetti di controllo non diabetici e avevano una correlazione negativa con i valori insulinici. Non vi era alcuna differenza nei livelli di testosterone libero tra i due gruppi. Anche nei parenti di uomini ipertesi, si è riscontrata una relazione inversa tra le concentrazioni della SHBG, quelle del testosterone totale basso e la sensibilità insulinica, senza alcuna variazione nei livelli di testosterone libero.[35]

L’insulina è un importante regolatore della produzione della SHBG da parte del fegato. Studi in vitro hanno dimostrato che l’insulina in concentrazioni fisiologiche è un potente inibitore della produzione di SHBG da parte delle cellule dell’epatoma coltivate.[36] Peiris et al[37] hanno anche dimostrato un’importante associazione tra i livelli di SHBG ed il ritmo d’escrezione insulinica ma non con la sensibilità insulinica periferica nei 10 uomini non diabetici. Pasquali et al[38] hanno dimostrato che l’inibizione dell’escrezione insulinica somministrando diazoxide a uomini obesi e normopeso portava ad un aumento dei livelli di SHBG. Si è anche visto che l’iperinsulinemia acuta porta ad una piccola ma significativa riduzione nella concetrazione della SHBG negli uomini sani.[39] Nestler ha quindi affermato che livelli inferiori della SHBG possono essere un marker per l’iperinsulinemia e l’insulino-resistenza.[40] Gli uomini con basse concentrazioni di SHBG presentano un rischio maggiore di sviluppare la sindrome metabolica.[41] Dunque, i dati disponibili, negli uomini, suggeriscono che l’insulino-resistenza può essere un determinante dei livelli di SHBG.

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L’impatto dell’obesità

L’obesità è la causa più frequente d’insulino-resistenza. Il BMI è tradizionalmente utilizzato come indicatore dell’obesità complessiva. Tuttavia, alcuni schemi di distribuzione dell’adipe sono strettamente correlati alla maggiore incidenza di diabete e patologie cardiovascolari. L’obesità addominale o centrale è una componente essenziale della sindrome metabolica e collegata più saldamente allo sviluppo d’insufficiente tolleranza al glucosio. L’adipe viscerale, che costituisce una significativa proporzione dell’adipe intra-addominale, possiede alcuni aspetti metabolici ed anatomici caratteristici.[42] Il tessuto adiposo viscerale è più attivo a livello metabolico rispetto agli altri tessuti adiposi nel corpo. Inoltre, l’adipe viscerale viene drenato attraverso la vena porta nel fegato, al contrario dell’adipe periferico, che è drenato dalla circolazione sistemica. I due processi sopra descritti si concludono nel fegato, essendo questo esposto a concentrazioni più elevate di acidi grassi liberi prodotti dagli adipociti rispetto che in qualsiasi altro organo. Gli acidi grassi liberi diminuiscono l’estrazione ed il legame epatico dell’insulina, aumentano la gluconeogenesi epatica e la resistenza insulina epatica. Questi effetti alla fine portano all’iperinsulinemia periferica e all’insulino-resistenza sistemica (Fig. 2).


Figura 2. Ruolo dell’adipe viscerale nell’iperinsulinemia periferica e nell’insulino-resistenza. L’aumento dell’adipe addominale porta il fegato ad essere esposto a più elevate concentrazioni di acidi grassi liberi. Gli acidi grassi liberi aumentano la produzione epatica di glucosio e diminuiscono l’assorbimento epatico d’insulina. Ciò da luogo all’iperinsulinemia sistemica, che a sua volta provoca un ulteriore rilascio d’insulina da parte delle cellule insulari.

Al contrario delle donne, negli uomini c’è una relazione inversa tra i livelli sierici di testosterone e la massa grassa viscerale. L’obesità viscerale negli uomini è associata all’ipogonadismo relativo. L’obesità stessa è una delle diverse condizioni che possono causare un basso livello di SHBG.[43] Nello studio HERITAGE, l’adiposità viscerale e l’aumentare del grasso corporeo totale erano associati alla diminuzione dei livelli plasmatici della SHBG.[44] Come conseguenza, il testosterone totale è frequentemente basso ma il testosterone libero è normale, suggerendo che non si tratta di un ipogonadismo clinico vero.[43] Questa situazione è generalmente osservabile nell’obesità di grado moderato.

Al contrario, altri studi hanno dimostrato che i livelli di testosterone libero sono bassi negli individui obesi (Tabella 2) e l’ipogonadismo relativo è proporzionale al grado di obesità.[45] L’obesità addominale è collegata maggiormente ai livelli di testosterone libero rispetto alle altre forme di obesità.


Tabella 2. Livelli di Testosterone negli Uomini Obesi

La prevalenza dell’obesità negli uomini con più anni è aumentata ed è un importante predittore della deficienza di testosterone osservabile nei maschi nella fase d’invecchiamento. Gli uomini ipogonadici presentano anche una ridotta massa corporea magra e quella grassa aumentata. Vermeulen et al.[51] riferirono in uno studio di 57 uomini tra i 70 e gli 80 anni che i livelli di testosterone erano correlati negativamente alla percentuale di grasso corporeo, addominale e ai livelli d’insulina. Chang et al.[52] dimostrarono anche che gli uomini anziani con diabete di tipo 2 avevano un più elevato BMI e rapporto fianchi/vita e più bassi livelli sierici di testosterone rispetto agli uomini senza diabete. I livelli di testosterone erano correlati negativamente al BMI, al rapporto fianchi/vita e allo spessore della cute.

Le variazioni nelle concentrazioni di testosterone libero e totale sono reversibili con la perdita di peso. Strani et al.[53] determinarono l’effetto della perdita di peso sugli ormoni sessuali in 11 uomini obesi sani. La perdita di peso compresa tra i 26 e 129 Kg in 5-39 mesi produsse aumenti significativi nei livelli plasmatici medi di testosterone libero e totale e della SHBG. Gli aumenti nei livelli plasmatici di testosterone libero e totale e SHBG erano anche proporzionali al grado di perdita di peso.

Il meccanismo alla base responsabile dei ridotti livelli di testosterone negli uomini obesi sono ancora sconosciuti. La riduzione del testosterone libero osservabile nell’obesità massiva non è accompagnata da un aumento reciproco nel LH, suggerendo una forma di ipoganadismo ipogonadotropico.[54] Un’ipotesi formulata per spiegare la diminuzione del testosterone libero negli individui massivamente obesi è l’alterazione funzionale a livello ipotalamopituitario dell’asse testicolare caratterizzato dall’ampiezza diminuita dei ritmi LH.[43] Alcune rare sindromi ipotalamiche, come la sindrome di Prader-Willi, sono associate sia con l’obesità sia con l’ipogonadismo ipogonadotropico.

Un altro possibile meccanismo per spiegare l’eziologia di bassi livelli di testosterone e dell’insulino-resistenza che ne consegue negli uomini obesi è l’iperestrogenemia. Studi precedenti hanno riscontrato negli uomini obesi un aumento dei livelli sierici di estradiolo ed estrone.[55] Questo accade primariamente come conseguenza di un’aumentata conversione degli androgeni in estrogeni attraverso l’azione dell’enzima aromatasi, che è presente in livelli superiori nel tessuto adiposo rispetto agli altri tessuti. Questo aumento nella concentrazione sierica di estrogeno non è, tuttavia, accompagnata da segni evidenti di femminizzazione. È quindi possibile che negli obesi l’aumento dei livelli di estradiolo contribuisca all’insulino-resistenza. Phillips et al.[56] trovarono in 80 uomini adulti che sia il testosterone libero che quello totale erano correlati inversamente, mentre il rapporto estradiolo/testosterone era correlato direttamente, ai livelli d’insulina. Tuttavia, dopo aver tenuto sotto controllo il tessuto adiposo viscerale, solo il rapporto estradiolo/testosterone e la concentrazione d’insulina restarono significative. Ugualmente, un altro studio si riscontrarono elevati livelli di estradiolo nei soggetti diabetici rispetto a quelli non diabetici.[57] Un altro piccolo studio di 6 uomini obesi trattati con il testolattone, un inibitore dell’aromatasi, mostrò una diminuzione nei livelli di estradiolo ed un aumento in quelli di testosterone.[58] Tuttavia, altri studi non hanno riscontrato alcuna relazione tra le concentrazioni di estradiolo e glucosio o i livelli d’insulina o l’insulino-resistenza.[59] La somministrazione di etinil-estradiolo a uomini normali induce l’insulino-resistenza.[60]

A livello cellulare, gli adipociti esprimono i recettori androgeni.[63] Il testosterone inibisce l’attività della lipoproteina lipasi, il principale regolatore enzimatico dell’assorbimento dei trigliceridi nel tessuto adiposo.[64] Questo porta all’inibizione dell’assorbimento dei trigliceridi, aumento nella mobilizzazione lipidica ed una seguente diminuzione nella massa tissutale adiposa viscerale (Fig.3). Negli uomini durante l’invecchiamento la naturale diminuzione del testosterone contribuisce all’adiposità viscerale. Inoltre, l’ipogonadismo viscerale presente negli uomini con obesità addominale contribuisce anche all’aumento nella massa grassa.


Figura 3

La leptina è il prodotto proteico secreto dagli adipociti del gene Ob (gene dell’obesità). È altamente collegato con l’obesità e regola il peso e la massa adiposa. I livelli di leptina sierica sono correlati positivamente all’età, BMI, insulina sierica e massa grassa mentre sono inversamente collegati con il testosterone.[67] I livelli di leptina sono più elevati nei maschi durante l’invecchiamento con testosterone più basso e in terapia sostitutiva con testosterone per la correzione. Il meccanismo è sconosciuto ma è probabile che sia dovuto alla combinazione di una riduzione nella massa adiposa ed un effetto soppressivo diretto sull’espressione del gene Ob.[68] Poiché la massa grassa del corpo aumenta in presenza di un basso livello di testosterone, si sviluppa una resistenza ormonale alla leptina ed all’insulina. L’aumento della leptina non previene l’aumento di peso e ne consegue il ciclo ipogonodale – obesità, che provoca ulteriore obesità viscerale e resistenza all’insulina.[69] Sebbene i meccanismi responsabili dell’ipogonadismo nell’obeistà sono svariati, la terapia con testosterone negli uomini obesi riduce la massa grassa viscerale.[70] Negli uomini anziani, alcuni studi hanno dimostrato che il testosterone diminuisce la massa grassa del corpo ed aumenta quella magra. C’è una certa variabilità nel grado di risposta del grasso del corpo alla somministrazione del testosterone che dipende dalla durata della terapia, anche se altri fattori come l’età dei soggetti abbia un ruolo importante.[69]

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Effetto della terapia sostitutiva con testosterone sulla sensibilità insulinica

Effetto degli steroidi anabolici

La prima letteratura rivelò che gli steroidi anabolici abbassavano i livelli di glicemia a digiuno e riducevano la glicosuria. [76] La causa di quest’effetto era sconosciuta, sebbene si riportasse che il metandienone migliorava la secrezione insulinica.[77] Ricerche seguenti, tuttavia, hanno mostrato che gli steroidi anabolici incidono negativamente sul metabolismo degli zuccheri. Godsland et al.[78] scoprirono che quando il metandrostenolone, uno steroide anabolico, veniva somministrato agli uomini sottopeso, l’azione dell’insulina veniva indebolita. Risultati simili furono anche osservati con l’oximetalone che portò ad un’intolleranza al glucosio ed iperinsulinemia nei bambini affetti da anemia di Fanconi.[79] Ulteriori evidenze di un’insufficiente azione insulinica con elevate dosi di testosterone derivano da uno studio su una popolazione transessuale che includeva donne che decisero di diventare uomini.[60] Le donne furono trattate con elevate dosi di testosterone che diedero luogo ad un errato assorbimento del glucosio. Quindi sembrerebbe che l’utilizzo eccessivo di steroidi anabolici riduca la sensibilità insulinica e diminuisca la tolleranza al glucosio. Tuttavia, uno studio in uomini sani ha mostrato che il nandrolone migliora il metabolismo degli zuccheri aumentando l’eliminazione del glucosio non insulino-mediato.[81]

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Effetto della terapia sostitutiva con testosterone negli uomini ipogonadici

Non è stato dimostrato alcun effetto collaterale dovuto alla terapia sostitutiva con testosterone sulla secrezione insulinica o tolleranza al glucosio in uomini normali con ipogonadismo farmacologicamente indotto.[82] Sessantuno uomini eugonadici tra i 18 ed i 35 anni di età furono assegnati a random a ricevere mensilmente delle iniezioni di un agonista GnRH a lunga azione, per sopprimere la secrezione del testosterone endogeno, e poi gli furono somministrate settimanalmente dosi di 25, 50, 125, 300 o 600 mg di testosterone enantato per 20 settimane. In questo studio nessun effetto significativo del testosterone sulla sensibilità insulinica è stato riscontrato, nonostante le dosi più elevate di testosterone avevano prodotto un aumento nella massa grassa e nella dimensione muscolare.

La terapia sostitutiva con testosterone negli uomini adulti con ipogonadismo migliora la sensibilità insulinica. Simon et al. [84] randomizzarono 18 uomini ad uno dei tre gruppi di trattamento – testosterone, didrotestosterone e placebo, somministrato sotto forma di gel. Dopo 3 mesi, gli uomini che avevano ricevuto androgeni presentavano una significativa riduzione dell’insulina plasmatica a digiuno, dell’indice HOMA e dei livelli di leptina. Tuttavia, in un altro studio di 10 uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropico idiopatico trattati con testosterone non si osservò nessuna diminuzione nella sensibilità insulinica utilizzando il metodo della clamp euglicemica iperglicemia.[85]

Effetto del trattamento con testosterone negli uomini obesi

Il grasso intra-addominale può essere una parte del percorso attraverso il quale un livello inferiore di testosterone possa essere collegato all’insulino resistenza. Marin et al. [70] esaminarono gli effetti della somministrazione di testosterone in uomini obesi di mezza età. Si osservò una ridotta tolleranza al glucosio 1 settimana dopo l’iniezione intramuscolare di 500 mg di testosterone. Tuttavia, con il trattamento seguente con dosaggi che raggiungevano elevati livelli plasmatici nel range fisiologico, i livelli plasmatici d’insulina erano ridotti e la sensibilità insulinica aumentata. L’effetto più importante fu osservato negli uomini con livelli di testosterone baseline inferiori. In un altro studio condotto dallo stesso gruppo, 23 uomini con obesità addominale di mezza età furono randomizzati a 8 mesi di trattamento con testosterone e placebo.[87] Il trattamento con testosterone portò ad una ridotta resistenza insulinica. Queste variazioni potrebbero essere dovute agli effetti del testosterone sul grasso viscerale o all’effetto diretto sulla sensibilità insulinica muscolare.

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Effetto della terapia sostitutiva con testosterone negli uomini diabetici

Gli uomini con diabete di tipo 2 presentano una maggiore prevalenza di ipogonadismo, in base a quanto menzionato precedentemente. Il testosterone è un importante modulatore della sensibilità insulinica e le conseguenze di una migliore sensibilità insulinica nei soggetti diabetici è un miglior controllo glicemico. Ci sono, tuttavia, pochi studi interventistici eseguiti in questo gruppo di pazienti. Boyanov et al. [88] determinarono gli effetti dell’integrazione di testosterone per via orale in 48 uomini diabetici di tipo 2 con deficienza androgena di grado lieve. Ventiquattro uomini ricevettero testosterone e altri 24 uomini il placebo. Il trattamento orale con testosterone diede luogo ad una significativa riduzione del peso corporeo, grasso corporeo, glicemia e dei valori di emoglobina glicata (da 10.4% a 8.6%). Sebbene si trattasse di uno studio non cieco e si utilizzò del testosterone per via orale, si osservarono degli effetti benefici della terapia con testosterone sui parametri metabolici negli uomini con diabete di tipo 2. Tuttavia, sebbene Corrales et al. [89] scoprirono anche un’elevata prevalenza di ipogonadismo in questo gruppo di pazienti, un effetto neutro sul controllo glicemico con la terapia sostitutiva con testosterone fu osservata in 10 uomini con diabete di tipo 2 con deficienza androgena parziale.

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DHEA ed insulino-resistenza

Il deidroepiandrosterone e la sua forma solfata (DHEA-S) sono prodotti principalmente nella corteccia adrenale e sono gli steroidi adrenali maggiormente circolanti nel sangue. Questi androgeni mostrano un progressivo declino collegato all’età negli uomini a partire dalla terza decade in poi.[90] Questo calo ha portato all’idea che un’integrazione di DHEA negli anziani possa risultare benefica per la prevenzione di diversi disordini incluso il diabete di tipo 2 e la coronaropatia.

L’iperinsulinemia è stata associata ad inferiori livelli di androgeni adrenali negli uomini in fase d’invecchiamento. La diminuzione del DHEA è spiegabile attraverso l’inibizione indotta dall’insulina dell’attività liase adrenale 17 e 20,[91] che è un punto chiave coinvolto nella sintesi androgena adrenale. L’iperinsulinemia collegata all’invecchiamento può spiegare i livelli DHEA più bassi osservati con l’età. Livelli più bassi di DHEAs sono stati osservati negli uomini diabetici.[18] Haffner et al. [46] hanno anche mostrato una relazione inversa tra i livelli di DHEAS e il rapporto vita/fianchi. Altri studi non hanno riscontrato tale associazione nè con l’obesità nè con i livelli d’insulina.[49] Tuttavia, la riduzione di peso attraverso la dieta negli uomini obesi porta ad un aumento nei livelli di DHEAS.[92] Uno studio trasversale negli uomini anziani italiani ha suggerito che bassi livelli di DHEAS sono un indicatore non specifico dello stato di salute e d’invecchiamento, piuttosto che un indicatore di rischio di una patologia specifica.[93]

Pochi studi hanno esaminato gli effetti del DHEA sull’azione dell’insulina nell’uomo. Usiken et al.[94] trattò 6 uomini obesi con DHEA 1600 mg/die per 28 giorni. Né l’azione insulinica né l’efficacia del glucosio, misurata con il modello minimo, si riscontrate alterate in questo studio. Similarmente, nessuna modificazione nella sensibilità insulinica con il trattamento a base di DHEA è stato osservato in uomini normali[95] o in uomini con dislipidemia.[96] Un recente studio in doppio cieco incrociato a placebo controllato su 12 uomini, che furono trattati con 50 mg/die di DHEA o placebo per 3 mesi, non ha riferito nessun cambiamento significativo sia nell’insulina sierica sia nei livelli di glucosio.[97] Sembrerebbe quindi che la terapia sostitutiva con DHEA non abbia effetto sulla sensibilità insulinica,[98] sebbene tutti gli studi sopramenzionati coinvolgevano un esiguo gruppo di soggetti ed erano di breve durata. Qualsiasi beneficio potenziale della terapia con DHEA nella prevenzione del diabete negli uomini può essere solo determinata attraverso studi di dimensioni più vaste e a lungo termine.

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Insulino-resistenza, patologia vascolare e testosterone negli uomini

Il diabete mellito è un fattore di rischio più che noto per lo sviluppo della patologia vascolare aterosclerotica. È stato suggerito che l’insulino resistenza sia la principale causa di ciò piuttosto che il diabete in sé.[99] Ruige et al.[100] dimostrarono che l’iperinsulinemia era associata ad un maggior rischio cardiovascolare.

La coronaropatia è più frequente negli uomini rispetto alle donne, sebbene la differenza tra i due sessi si ristringe con l’età. [101] Vi sono sempre più prove a sostegno che una deficienza relativa di testosterone negli uomini sia responsabile di questa predisposizione maschile. Sono stati condotti diversi studi trasversali e alcuni longitudinali che hanno sia mostrato la correlazione neutrale che negativa con i livelli sierici di testosterone.[102, 103]

Uno studio condotto su uomini con coronarografia nella norma come i rispettivi controlli mostrò che gli uomini con coronaropatia avevano livelli significativamente inferiori di testosterone biodisponibile e libero.[104] In un recente studio condotto su uomini con coronaropatia angiograficamente provata, il 23.4% presentava un ipogonadismo evidente ed un ulteriore 29.2% livelli borderline di testosterone. Questa rappresenta una prevalenza più grande dell’ipogonadismo che potrebbe essere spiegata solamente dall’età.[105]

L’insulino-resistenza gioca un ruolo importante nello sviluppo dell’aterosclerosi e dell’ipertensione.[99] Livelli più alti dell’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) ed aumentati livelli di fibrinogeno sono correlati all’insulino-resistenza. La dislipidemia con elevato colesterolo LDL e ridotto colesterolo HDL sono stati osservati negli stati d’insulino-resistenza. Di nuovo, livelli più bassi di testosterone negli uomini sono stati associati ad un profilo lipidico proaterogenico, ipertensione, elevati livelli di fibrinogeno, un profilo protrombotico[8] ed uno stato proinfiammatorio.[106] Il livello di testosterone sierico è un importante predittore indipendente del colesterolo HDL, con livelli più elevati essendo positivamente collegato a questo ormone.[107]

Studi interventistici hanno dimostrato un effetto benefico del testosterone sui precedenti fattori di rischio cardiovascolari. Anderson et al.[108] dimostrarono che la somministrazione di un elevato dosaggio di testosterone può ridurre i livelli di fibrinogeno. La sostituzione fisiologica di testosterone negli uomini ipogonadici si è vista ridurre il colesterolo totale e LDL, senza variazioni nel HDL,[85] e diminuire anche il colesterolo totale in pazienti già trattati con statine per coronaropatia.[106]

Il testosterone è un vasodilatatore coronarico[111] e può migliorare l’ischemia negli uomini con angina cronica stabile.[112] Questo agisce attraverso un rapido meccanismo nongenomico direttamente sulle cellule muscolari lisce vascolari.[113] Sebbene la ricerca ha mostrato che questo è un effetto diretto del testosterone, non si può tuttavia escludere un ulteriore effetto degli estrogeni attraverso la conversione da testosterone. Si è anche riferito che il testosterone agisce come vasodilatatore sistemico, migliorando notevolemente l’indice cardiaco[115] e la capacità funzionale negli uomini con insufficienza cardiaca cronica.[116]

È quindi chiaro che il testosterone possiede un effetto benefico su svariati fattori di rischio cardiovascolari. Vari meccanismi per questi effetti sono stati descritti, ed il miglioramento mediato dal testosterone sulla sensibilità insulinica potrebbe essere il fattore maggiormente responsabile.

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Conclusioni

Le osservazioni cliniche e i dati sperimentali suggeriscono che l’ipotestosteronemia è associata all’insulino-resistenza negli uomini. Il trattamento con testosterone inibisce l’iperinsulinemia e quindi può ritardare la comparsa del diabete mellito negli uomini o perfino migliorare il controllo glicemico. Inoltre, la diminuzione dell’insulino-resistenza da parte del testosterone potrebbe teoricamente ridurre gli eventi cardiovascolari in questo guppo.

Esiste un collegamento tra bassi livelli di androgeni ed iperinsulinemia, ma quale dei due sia l’evento primario è incerto. Nel modello umano della sindrome di Klinefelter, dove l’ipogonadismo è spesso associato ad un’insufficiente tolleranza al glucosio, l’ipotesteronemia è la modificazione primaria seguita dall’iperinsulinemia. Livelli più bassi di androgeni sono stati associati diversi anni dopo negli uomini dell’indagine Rancho Bernardo a livelli crescenti del rapporto fianchi/vita, suggerendo che livelli di testosterone più bassi favorivano l’obesità addominale. Uno studio negli uomini affetti da sindrome metabolica ha evidenziato che quegli uomini con testosterone libero nel terzo inferiore erano 1.72.8 volte più inclini ad avere una sindrome metabolica.[41] Quindi i disordini ormonali negli uomini potrebbero contribuire allo stato prediabetico che alla fine porta allo sviluppo del diabete di tipo 2.

Tuttavia, l’insulina è conosciuta per la sua capacità di diminuire la produzione della SHBG nelle linee cellulari degli epatoma in coltura. Inoltre, gli uomini diabetici scarsamente controllati presentano livelli di testosterone libero significativamente più bassi rispetto a quelli con un buon stato metabolico.[117] È possibile che l’insulino-resistenza con l’iperinsulinemia possa essere l’evento primario seguito dalla diminuzione nella SHBG, che a sua volta influenza la concentrazione di testosterone.

Un altro importante fattore da considerare è l’influenza dell’obesità. Molti dei risultati precedentemente riportati su basse concentrazioni plasmatiche di testosterone e aumentato rischio di diabete di tipo 2 sono, infatti, il risultato di un’associazione tra il testosterone plasmatico basso e l’obesità. Tchernof et al.[118] trovò che, negli uomini non diabetici, la relazione tra il testosterone totale e l’insulino-resistenza era mediata dall’obesità e l’adiposità viscerale.

Qualsiasi meccanismo sia alla base della relazione tra gli androgeni e l’insulino-resistenza, si ha la necessità di ulteriori studi nel campo. La prevalenza del diabete di tipo 2 sta aumentando globalmente e aumenta con l’età. Ulteriori ricerche sul ruolo degli androgeni nell’insulino-resistenza sono quindi importanti a causa delle implicazioni terapeutiche per gli uomini con diabete di tipo 2, visto che l’insulino-resistenza è un fenomeno che ostacola la terapia.

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Riferimenti bibliografici

  1. Reaven, G.M. (1988) Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37, 1595–1607.
  2. Alberti, K.G. & Zimmet, P.Z. (1998) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine, 15, 539–553.
  3. Borissova, A.M., Tankova, T., Kamenova, P., Dakovska, L., Kovacheva, R., Kirilov, G., Genov, N., Milcheva, B. & Koev, D. (2002) Effect of hormone replacement therapy on insulin secretion and insulin sensitivity in postmenopausal diabetic women. Gynecological Endocrinology, 16, 67–74.
  4. Holmang, A., Larsson, B.M., Brzezinska, Z. & Bjorntorp, P. (1992) The effects of short term testosterone exposure on insulin sensitivity in female rats. American Journal of Physiology, 262, E851–E855.
  5. Poretsky, L. & Kalin, M.F. (1987) The gonadotropic function of insulin. Endocrine Reviews, 8, 132–141.
  6. Amiel, S.A., Sherwin, R.S., Simonson, D.C., Lauritano, A.A. & Tamborlane, W.V. (1986) Impaired insulin action in puberty: a contributing factor to poor glycemic control in adolescents with diabetes. New England Journal of Medicine, 315, 215–219.
  7. UK Prospective Diabetes Study, IV. (1988) Characteristics of newly presenting type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine, 5, 154–159.
  8. Malkin, C.J., Pugh, P.J., Jones, T.H. & Channer, K.S. (2003) Testosterone for secondary prevention in men with ischaemic heart disease. Quarterly Journal of Medicine, 96, 521–529.
  9. Van den Beld, A.W., de Jong, F.H., Grobbee, D.E., Pols, H.A. & Lamberts, S.W. (2000) Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density and body composition in elderly men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 3276–3282.
  10. Iannuzzi-Sucich, M., Prestwood, K.M. & Kenny, A.M. (2003) Prevalence of sarcopenia and predictors of skeletal muscle mass in healthy, older men and women. Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences, 57, M772–M777.
  11. Vermeulen, A., Verdonck, L. & Kaufman, J.M. (1999) A critical evaluation of simple Methods for the estimation of free testosterone in serum. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 84, 3666– 3672.
  12. Morris, P.D., Malkin, C.J., Channer, K.S. & Jones. T.H. (2004) A mathematical comparison of techniques to predict biologically available testosterone in a cohort of 1072 men. European Journal of Endocrinology, 151, 241–249.
  13. Matthews, D.R. & Wallace, T.M. (2002) The assessment of insulin resistance in man. Diabetic Medicine, 19, 527–534.
  14. Simon, D., Preziosi, P., Barrett-Connor, E., Roger, M., Saint-Paul, M., Nahoul, K. & Papoz, L. (1992) Interrelation between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men: the Telecom Study. Diabetologia, 35, 173–177.
  15. Barrett-Connor, E. & Khaw, K.T. (1988) Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. A prospective population-based study. Circulation, 78, 539–545.
  16. Ando, S., Rubens, R. & Rottiers, R. (1984) Androgen plasma levels in male diabetics. Journal of Endocrinological Investigation, 7, 21–24.
  17. Barrett-Connor, E., Khaw, K.T. & Yen, S.S. (1990) Endogenous sex hormone levels in older men with diabetes mellitus. American Journal of Epidemiology, 132, 895–901.
  18. Barrett-Connor, E. (1992) Lower endogenous androgen levels and dyslipidemia in men with non insulin-dependent diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine, 117, 807–811.
  19. Zietz, B., Cuk, A., Hugl, S., Buttner, R., Straub, R.H., Bauer, B., Daffner, P., Scholmerich, J. & Palitzsch, K. (2000) Association of increased C-peptide serum levels and testosterone in type 2 diabetes. European Journal of Internal Medicine, 11, 322–328.
  20. Dhindsa, S., Prabhakar, S., Sethi, M., Bandyopadhyay, A., Chaudhuri, A. & Dandona, P. (2004) Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 5462–5468.
  21. Goodman-Gruen, D. & Barrett-Connor, E. (2000) Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes Care, 23, 912– 918.
  22. Dockery, F., Bulpitt, C.J., Agarwal, S., Donaldson, M. & Rajkumar, C. (2003) Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clinical Science, 104, 195–201.
  23. Smith, J.C., Bennett, S., Evans, L.M., Kynaston, H.G., Parmar, M., Mason, M.D., Cockcroft, J.R., Scanlon, M.F. & Davies, J.S. (2001) The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition and metabolic parameters in males with prostate cancer. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 4261– 4267.
  24. Xu, T., Wang, X., Hou, S., Zhu, J., Zhang, X. & Huang, X. (2002) Effect of surgical castration on risk factors for arteriosclerosis of patients with prostate cancer. Chinese Medical Journal, 115, 1336– 1340.
  25. Ferrannini, E., Vichi, S., Beck Nielson, H., Laakso, M., Paolisso, G. & Smith, U. (1996) Insulin action and age. Diabetes, 54, 947–956.
  26. Paolisso, G., Scheen, A.S. & Lefebvre, P.J. (1995) Glucose handling, diabetes and aging. Hormone Research, 34, 52–57.
  27. Stellato, R.K., Feldman, H.A., Hamdy, O., Horton, E.S. & McKinlay, J.B. (2000) Testosterone, sex hormone binding globulin and the development of type 2 diabetes in middle aged men. Diabetes Care, 23, 490–494.
  28. Haffner, S.M., Shaten, J., Stern, M.P., Smith, G.D. & Kuller, L. (1996) Low levels of sex hormone binding globulin and testosterone predict the development of non insulin dependent diabetes mellitus in men. American Journal of Epidemiology, 143, 889–897.
  29. Oh, J.Y., Barrett-Connor, E., Wedick, N.M. & Wingard, D.L. (2002) Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women. Diabetes Care, 25, 55–60.
  30. Tibblin, G., Adlerberth, A., Lindstedt, G. & Bjorntorp, P. (1996) The pituitary–gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913. Diabetes, 45, 1605–1609.
  31. Jansson, P.A., Eliasson, B., Lindmark, S. & Eriksson, J.W. (2002) Endocrine abnormalities in healthy first-degree relatives of type 2 diabetes patients – potential role of steroid hormones and leptin in the development of insulin resistance. European Journal of Clinical Investigation, 32, 172–180.
  32. Birkeland, K.I., Hanssen, K.F., Torjesen, P.A. & Vaaler, S. (1993) Level of sex hormone binding globulin is positively correlated with insulin sensitivity in men with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 76, 275–278.
  33. Simon, D., Charles, M.A., Nahoul, K., Orssaud, G., Kremski, J., Hully, V., Joubert, E., Papoz, L. & Eschwege, E. (1997) Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, 682–685.
  34. Andersson, B., Marin, P., Lissner, L., Vermeulen, A. & Bjorntorp, P. (1994) Testosterone concentrations in women and men with NIDDM. Diabetes Care, 17, 405–411.
  35. Endre, T., Mattiasson, I., Berglund, G. & Hulthen, U.L. (1996) Low testosterone and insulin resistance in hypertension prone men. Journal of Human Hypertension, 10, 755–761.
  36. Plymate, S.R., Matej, L.A., Jones, R.E. & Friedl, K.E. (1988) Inhibition of sex hormone binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 67, 460–464.
  37. Peiris, A.N., Stagner, J.I., Plymate, S.R., Vogel, R.L., Heck, M. & Samols, E. (1993) Relationship of insulin secretory pulses to sex hormone binding globulin in normal men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 76, 279–282.
  38. Pasquali, R., Casimirri, F., Iasio, R.D., Mesini, P., Boschi, S., Chierici, R., Flamia, R., Biscotti, M. & Vicennati, V. (1995) Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 654–658.
  39. Ebeling, P., Stenman, U.H., Seppala, M. & Koivisto, V.A. (1995) Acute hyperinsulinaemia, androgen homeostasis and insulin sensitivity in healthy men. Journal of Endocrinology, 146, 63–69.
  40. Nestler, J.E. (1993) Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 76, 273–274.
  41. Laaksonen, D.E., Niskanen, L., Punnonen, K., Nyyssonen, K., Tuomainen, T.P., Salonen, R., Rauramaa, R. & Salonen, J.T. (2003) Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome. European Journal of Endocrinology, 149, 601–608.
  42. Marin, P. & Arver, S. (1998) Androgens and abdominal obesity. Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism, 12, 441–451.
  43. Vermeulen, A. (1996) Decreased androgen levels and obesity. Annals of Medicine, 28, 13–15.
  44. Couillard, C., Gagnon, J., Bergeron, J., Leon, A.S., Rao, D.C., Skinner, J.S., Wilmore, J.H., Despres, J.P. & Bouchard, C. (2000) Contribution of body fatness and adipose tissue distribution to the age variation in plasma steroid hormone concentrations in men: the HERITAGE Family Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 1026–1031.
  45. Zumoff, B., Strain, G.W., Miller, L.K., Rosner, W., Senie, R., Seres, D.S. & Rosenfeld, R.S. (1990) Plasma free and non sex-hormonebinding- globulin-bound testosterone are decreased in obese men in proportion to their degree of obesity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 71, 929–931.
  46. Haffner, S.M., Valdez, R.A., Stern, M.P. & Katz, M.S. (1993) Obesity, body fat distribution and sex hormones in men. International Journal of Obesity, 17, 643–649.
  47. Abate, N., Haffner, S.M., Garg, A., Peshock, R.M. & Grundy, S.M. (2002) Sex steroid hormones, upper body obesity and insulin resistance. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 4522–4527.
  48. Seidell, J.C., Bjorntorp, P., Sjostrom, L., Kvist, H. & Sannerstedt, R. (1990) Visceral fat accumulation in men is positively associated with insulin, glucose and C-peptide levels but negatively with testosterone levels. Metabolism, 39, 897–901.
  49. Phillips, G.B. (1993) Relationship between serum sex hormones and the glucose–insulin–lipid defect in men with obesity. Metabolism, 42, 116–120.
  50. Pasquali, R., Casimirri, F., Cantobelli, S., Melchionda, N., Morselli Labate, A.M., Fabbri, R., Capelli, M. & Bortoluzzi, L. (1991) Effect of obesity and body fat distribution on sex hormones and insulin in men. Metabolism, 40, 101–104.
  51. Vermeulen, A., Goemaere, S. & Kaufman, J.M. (1999) Testosterone, body composition and aging. Journal of Clinical Investigation, 22, 110–116.
  52. Chang, T.C., Tung, C.C. & Hsiao, Y.L. (1994) Hormonal changes in elderly men with non insulin dependent diabetes mellitus and the hormonal relationships to abdominal adiposity. Gerontology, 40, 260–267.
  53. Strain, G.W., Zumoff, B., Miller, L.K., Rosner, W., Levit, C., Kalin, M., Hershcopf, R.J. & Rosenfeld, R.S. (1988) Effect of massive weight loss on hypothalamic–pituitary–gonadal function in obese men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 66, 1019–1023.
  54. Zumoff, B. (1988) Hormonal abnormalities in obesity. Acta Medica Scandinavica, 723, 153–160.
  55. Schneider, G., Kirschner, M.A., Berkowitz, R. & Ertel, N.H. (1979) Increased estrogen production in obese men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 48, 633–638.
  56. Phillips, G.B., Jing, T. & Heymsfield, S.B. (2003) Relationships in men of sex hormones, insulin, adiposity and risk factors for myocardial infarction. Metabolism, 52, 784–790.
  57. Small, M., MacRury, S., Beastall, G.H. & MacCuish, A.C. (1987) Oestradiol levels in diabetic men with and without previous myocardial infarction. Quarterly Journal of Medicine, 64, 617– 623.
  58. Zumoff, B., Miller, L.K. & Strain, G.W. (2003) Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone. Metabolism, 52, 1126–1128.
  59. Haffner, S.M., Karhapaa, P., Mykkanen, L. & Laakso, M. (1994) Insulin resistance, body fat distribution and sex hormones in men. Diabetes, 43, 212–219.
  60. Polderman, K.H., Gooren, L.J., Asscheman, H., Bakker, A. & Heine, R.J. (1994) Induction of insulin resistance by androgens and estrogens. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 79, 265–271.
  61. Smith, E.P., Boyd, J., Frank, G.R., Takahashi, H., Cohen, R.M., Specker, B., Williams, T.C., Lubahn, D.B. & Korach, K.S. (1994) Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen receptor gene in a man. New England Journal of Medicine, 331, 1056–1061.
  62. Herrmann, B.L., Saller, B., Janssen, O.E., Gocke, P., Bockisch, A., Sperling, H., Mann, K. & Broecker, M. (2002) Impact of estrogen replacement therapy in a male with congenital aromatase deficiency caused by a novel mutation in the CY19 gene. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 5476–5484.
  63. Bjorntorp, P. (1996) The regulation of adipose tissue distribution in humans. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 20, 291–302.
  64. Marin, P., Oden, B. & Bjorntorp, P. (1995) Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 239–243.
  65. Tsai, E.C., Boyko, E.J., Leonetti, D.L. & Fujimoto, W.Y. (2000) Low serum testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japanese-American men. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 24, 485–491.
  66. Cohen, P.G. (1999) The hypogonadal–obesity cycle. Medical Hypotheses, 52, 49–51.
  67. Saffele, J.K.V., Goemaere, S. & Bacquer, D.D. (1999) Serum leptin levels in healthy aging males: are decreased serum testosterone and increased adiposity in elderly men the consequence of leptin deficiency? Clinical Endocrinology, 55, 81–88.
  68. Luukkaa, V., Pesonen, U., Huhtaniemi, I., Lehtonen, A., Tilvis, R., Tuomilehto, J., Koulu, M. & Huupponen, R. (1998) Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 3243–3246.
  69. Tan, R.S. & Pu, S.J. (2002) Impact of obesity on hypogonadism in the andropause. International Journal of Andrology, 25, 195–201.
  70. Marin, P., Krotkiewski, M. & Bjorntorp, P. (1992) Androgen treatment of middle-aged, obese men: effects on metabolism, muscle and adipose tissues. European Journal of Medicine, 1, 329–336.
  71. Holmang, A. & Bjorntorp, P. (1992) The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats. Acta Physiologica Scandinavica, 146, 505–510.
  72. Tyagi, A., Rajalakshmi, M., Jeyaraj, D.A., Sharma, R.S. & Bajaj, J.S. (1999) Effects of long-term administration of testosterone enanthate on glucose metabolism in rhesus monkeys. Contraception, 59, 333–337.
  73. Centol, I., Lopez-Blanco, F., Deniz, A., Benitez, L., Marrero- Arencibia, I., Fanjul, L. & Ruiz de Galarreta, C.M. (1988) Serum androgen levels after streptozotocin administration in the male rat. Revista Espanola de Fisiologia, 44, 31–34.
  74. Blanco, F.L., Fanjul, L.F. & Ruiz de Galarreta, C.M. (1981) The effect of insulin and luteinizing hormone treatment on serum concentrations of testosterone and dihydrotestosterone and testicular 3β hydroxysteroid-dehydrogenase activity in intact and hypophysectomized rats. Endocrinology, 109, 1248–1253.
  75. Charreau, E.H., Calvo, J.C., Tesone, M., Beille de Souza Valle, L. & Barano, J.L. (1978) Insulin regulation of Leydig cell luteinizing hormone receptors. Journal of Biological Chemistry, 253, 2504–2506.
  76. Thaddea, S. & Hampe, H. (1940) The effect of the sex hormones on metabolism in diabetes of late onset. Klinicheskaia Meditsina, 137, 760.
  77. Landon, J., Wynn, V. & Cooke, J.N.C. (1962) Effects of anabolic steroid methandienone on carbohydrate metabolism in man. Metabolism, 2, 501.
  78. Godsland, I.F., Shennan, N.M. & Wynn, V. (1986) Insulin action and dynamics modelled in patients taking the anabolic steroid methandienone. Clinical Science, 71, 665–673.
  79. Woodward, T., Burgen, G.A., Kitabchi, A.E. & Wilimas, J.A. (1981) Glucose intolerance and insulin resistance in aplastic anemia treated with oxymethalone. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 53, 905–908.
  80. Cohen, J.C. & Hickman, R. (1987) Insulin resistance and diminished glucose tolerance in powerlifters ingesting anabolic steroids. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, 960–963.
  81. Hobbs, C.J., Jones, R.E. & Plymate, S.R. (1996) Nandrolone, a 19- nortestosterone, enhances insulin independent glucose uptake in normal men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 1582–1585.
  82. Singh, A.B., Hsia, S., Alaupovic, P., Sinha-Hikim, I., Woodhouse, L., Buchanan, T.A., Shen, R., Bross, R., Berman, N. & Bhasin, S. (2002) The effects of varying doses of testosterone on insulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins and C-reactive protein in healthy young men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 136–143.
  83. Friedl, K.E., Jones, R.E., Hannan, C.J. Jr & Plymate, S.R. (1989) The administration of pharmacological doses of testosterone or 19- nortestosterone to normal men is not associated with increased insulin secretion or impaired glucose tolerance. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 68, 971–975.
  84. Simon, D., Charles, M.A., Lahlou, N., Nahoul, K., Oppert, J.M., Gouault-Heilmann, M., Lemort, N., Thibult, N., Joubert, E., Balkau, B. & Eschwege, E. (2001) Androgen therapy improves insulin sensitivity and decreases leptin level in healthy adult men with low plasma total testosterone: a 3-month randomized placebocontrolled trial. Diabetes Care, 24, 2149–2151.
  85. Tripathy, D., Shah, P., Lakshmy, R. & Reddy, K.S. (1998) Effect of testosterone replacement on whole body glucose utilisation and other cardiovascular risk factors in males with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Hormone and Metabolic Research, 30, 642–645.
  86. Sattler, F.R., Schroeder, E.T., Dube, M.P., Jaque, S.V., Martinez, C., Blanche, P.J., Azen, S. & Krauss, R.M. (2002) Metabolic effects of nandrolone decanoate and resistance training in men with HIV. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 283, 1214–1222.
  87. Marin, P., Holmang, S., Jonsson, L., Sjostrom, L., Kvist, H., Holm, G., Lindstedt, G. & Bjorntorp, P. (1992) The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 16, 991–997.
  88. Boyanov, M.A., Boneva, Z. & Christov, V.G. (2003) Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male, 6, 1–7.
  89. Corrales, J.J., Burgo, R.M., Garca-Berrocal, B., Almeida, M., Alberca, I., Gonzalez-Buitrago, J.M., Orfa, A. & Miralles, J.M. (2004) Partial androgen deficiency in aging type 2 diabetic men and its relationship to glycemic control. Metabolism, 53, 666–672.
  90. Vermeulen, A. (1995) Dehydroepiandrosterone and ageing. Annals of the New York Academy of Sciences, 74, 121–127.
  91. Nestler, J.E., McClanahan, M.A., Clore, J.N. & Blackard, W.G. (1992) Insulin inhibits adrenal 17,20-lyase activity in man. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 74, 362–367.
  92. Jakubowicz, D.J., Beer, N.A., Beer, R.M. & Nestler, J.E. (1995) Disparate effects of weight reduction by diet on serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in obese men and women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 3373–3376.
  93. Ravaglia, G., Forti, P., Maioli, F., Sacchetti, L., Nativio, V., Scali, C.R., Mariani, E., Zanardi, V., Stefanini, A. & Macini, P.L. (2002) Dehydroepiandrosterone- sulfate serum levels and common age-related diseases: Results from a cross-sectional Italian study of a general elderly population. Experimental Gerontology, 37, 701–712.
  94. Usiskin, K.S., Butterworth, S., Clore, J.N., Arad, Y., Ginsberg, H.N., Blackard, W.G. & Nestler, J.E. (1990) Lack of effect of dehydroepiandrosterone in obese men. International Journal of Obesity, 14, 457–463.
  95. Nestler, J.E., Barlascini, C.O., Clore, J.N. & Blackard, W.G. (1988) Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 66, 57–61.
  96. Kawano, H., Yasue, H., Kitagawa, A., Hirai, N., Yoshida, T., Soejima, H., Miyamoto, S., Nakano, M. & Ogawa, H. (2003) Dehydroepiandrosterone supplementation improves endothelial function and insulin sensitivity in men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88, 3190–3195.
  97. Jedrzejuk, D., Medras, M., Milewicz, A. & Demissie, M. (2003) Dehydroepiandrosterone replacement in healthy men with age related decline of DHEA-S: effects on fat distribution, insulin sensitivity and lipid metabolism. Aging Male, 6, 151–156.
  98. Rizza, R.A. (2000) Androgen effect on insulin action and glucose metabolism. Mayo Clinic, 75, S61–S64.
  99. Laakso, M. (2002) Insulin resistance and cardiovascular disease. British Journal of Diabetes and Vascular Disease, 2,S9–S11.
  100. Ruige, J.B., Assendelft, W.J.J., Dekker, J.M., Kostense, P.J., Heine, R.J. & Bouter, L.M. (1998) Insulin and risk of cardiovascular disease. Circulation, 97, 996–1001.
  101. Rayner, M., Mockford, C. & Boaz, A. (1998) British Heart Foundation Statistics Database, British Heart Foundation Education Department, London.
  102. Liu, P.Y., Death, A.K. & Handelsman, D.J. (2003) Androgens and cardiovascular disease. Endocrine Reviews, 24, 313–340.
  103. Wu, F.C.W. & Eckardstein, A.V. (2003) Androgens and coronary artery disease. Endocrine Reviews, 24, 183–217.
  104. English, K.M., Mandour, O., Steeds, R.P., Diver, M.J., Jones, T.H. & Channer, K.S. (2000) Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms. European Heart Journal, 21, 890–894.
  105. Pugh, P.J., Morris, P.D., Hall, J., Malkin, C.J., Asif, S., Jones, R.D., Channer, K.S. & Jones, T.H. (2003) High prevalence of low testosterone levels in men with coronary heart disease and an association with hypertension and obesity. Endocrine Abstracts, 5, P225.
  106. Malkin, C.J., Pugh, P.J., Kapoor, D., Jones, R.D., Channer, K.S. & Jones, T.H. (2004) The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 3313– 3318.
  107. Van Pottelbergh, I., Braeckman, L., De Bacquer, D., De Backer, G. & Kaufman, J.M. (2003) Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men. Atherosclerosis, 166, 95–102.
  108. Anderson, R.A., Ludlam, C.A. & Wu, F.C. (1995) Haemostatic effects of supraphysiological levels of testosterone in normal men. Thrombosis and Haemostasis, 74, 693–697.
  109. Alexandersen, P., Haarbo, J., Byrjalsen, I., Lawaetz, H. & Christiansen, C. (1999) Natural androgens inhibit male atherosclerosis. Circulation Research, 84, 813–819.
  110. Rebuffe-Scrive, M., Marin, P. & Bjorntorp. (1991) Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men. International Journal of Obesity, 15, 791–795.
  111. Webb, C.M., McNeill, J.G., Hayward, C.S., de Zeigler, D. & Collins, P. (1999) Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation, 100, 1690–1696.
  112. English, K.M., Steeds, R.P., Jones, T.H., Diver, M.J. & Channer, K.S. (2000) Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation, 102, 1906–1911.
  113. Jones, R.D., Pugh, P.J., Jones, T.H. & Channer, K.S. (2003) The vasodilatory action of testosterone: a potassium-channel opening or a calcium antagonistic action? British Journal of Pharmacology, 138, 733–744.
  114. Scragg, J.L., Jones, R.D., Channer, K.S., Jones, T.H. & Peers, C. (2004) Testosterone is a potent inhibitor of 1-type calcium channels. Biochemical and Biophysical Research Communications, 318, 503– 506.
  115. Pugh, P.J., Jones, T.H. & Channer, K.S. (2003) Acute haemodynamic effects of testosterone in men with chronic heart failure. European Heart Journal, 24, 909–915.
  116. Pugh, P.J., Jones, R.D., West, J.N., Jones, T.H. & Channer, K.S. (2004) Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart, 90, 446–447.
  117. Fushimi, H., Horie, H., Inoue, T., Kameyama, M., Kanao, K., Ishihara, S., Tsujimura, T., Nunotani, H., Minami, T. & Okazaki, Y. (1989) Low testosterone levels in diabetic men and animals: a possible role in testicular impotence. Diabetes Research and Clinical Practice, 15, 297–301.
  118. Tchernof, A., Despres, J.P., Dupont, A., Belanger, A., Nadeau, A., Prud'homme, D., Moorjani, S., Lupien, P.J. & Labrie, F. (1995) Relation of steroid hormones to glucose tolerance and plasma insulin levels in men. Diabetes Care, 18, 292–299.

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Fonte: Clinical Endocrinology. 2005;63(3):239-250
Traduzione e adattamento a cura di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Martedì, 2 Maggio 2006 6:53:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_254.html

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