La terapia del diabete di tipo 1 instabile
F. BERTUZZI
Unità Trapianti e Medicina Generale, Diabetologia ed Endocrinologia, Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele, Milano
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- Introduzione
- Quale trattamento insulinico?
- Il ruolo degli infusori
- Il trapianto di pancreas isolato
- Il trapianto di isole pancreatiche
- Conclusioni
- Bibliografia
Spesso il diabetologo incontra nello svolgimento della
sua attività clinica pazienti per i quali risulta difficile
ottenere un accettabile controllo glicemico. La maggior
parte di questi casi è dovuta a errori del paziente
nell’autocontrollo, nella gestione della terapia o a una
scarsa informazione ricevuta dal curante se non addirittura
a schemi terapeutici non corretti (1).
Esiste tuttavia un sottogruppo di diabetici caratterizzati
da una grave instabilità dei valori glicemici con frequenti
e imprevedibili episodi ipoglicemici e/o chetoacidosici
che non possono essere spiegati con errori del
paziente o del diabetologo (2-6). In questi pazienti la
qualità di vita decade in misura significativa, sia per la
frequenza di eventi acuti e di numerosi ricoveri ospedalieri,
sia per la comparsa precoce di complicanze croniche.
Questa condizione clinica è stata definita diabete
instabile (brittle diabetes per gli anglosassoni) (2-6).
Uno studio epidemiologico condotto sulla popolazione
inglese riferisce una prevalenza di diabete instabile
di circa 1:1000 pazienti diabetici (2), ma una quantificazione
precisa di questi pazienti è difficile sia perché i
criteri diagnostici non sono ancora ben definiti, sia perché
è spesso difficile documentare con certezza gli
errori del paziente nell’autogestione della malattia. In
alcuni casi si è riconosciuta addirittura un’instabilità
factitia, secondaria cioè a una consapevole malgestione
della propria terapia da parte del paziente (7). Nella
definizione di un diabete instabile vanno inoltre escluse
altre patologie in grado di interferire con la glicemia,
quali deficit surrenalici o ipofisari, distiroidismi, disturbi
alimentari, gastroparesi e in generale altre situazioni
organiche caratterizzate da stress metabolico (8).
Infine, l’iter diagnostico nel caso di difficile compenso
dovrebbe includere il dosaggio di anticorpi anti-insulina
che, legandosi rapidamente all’insulina, prevengono
o ritardano la sua interazione con il recettore,
potendo altresì provocare ipoglicemie anche gravi
legate all’improvviso rilascio di importanti quantità di
insulina legata agli anticorpi (9).
Malgrado tutte queste valutazioni e considerazioni,
per un limitato sottogruppo di pazienti risulta comunque
inspiegabile la grave instabilità glicemica. Alcuni
tentativi compiuti per studiare in questi pazienti l’assorbimento
del glucosio, la degradazione insulinica nel
sito di iniezione, la secrezione di glucagone, delle catecolamine,
dell’ormone della crescita e la chetogenesi
non hanno saputo individuare con chiarezza una base
patogenetica convincente (9, 10). Tuttavia, la totale
assenza di secrezione insulinica residua documentata
dall’assenza di C-peptide rappresenta una costante in
questo genere di pazienti, certamente in grado di spiegarne
almeno alcune delle caratteristiche quali per
esempio la facilità alla chetosi (11). Sono state anche
dimostrate relazioni tra diabete instabile e la giovane
età (2) o fattori psicosociali come problemi scolastici o
lavorativi (12). Infine, una certa labilità emotiva è ritenuta
interferire significativamente con il controllo dei
valori glicemici (5).
L’instabilità dei valori glicemici si traduce in valori glicemici
a digiuno e postprandiali imprevedibili e variabili
con conseguente innalzamento dei valori di emoglobina
glicosilata, con valori medi riportati in letteratura
di 11-14% (8, 12).
Le complicanze più frequenti sono rappresentate da
episodi di chetoacidosi che colpiscono circa 6 su 10
pazienti con diabete instabile, e di ipoglicemia grave, 2
su 10 pazienti, e di chetoacidosi alternata con gravi
crisi ipoglicemiche, in 2 su 10 pazienti (2). La chetoacidosi
è più frequente nei giovani, mentre le forme miste
o a prevalente comparsa d’ipoglicemia sono più caratteristiche
nei pazienti anziani (3). Episodi di ipoglicemia
ripetuti possono condurre il paziente a non accorgersi
più dell’abbassamento dei valori glicemici (ipoglicemia
non avvertita) (13): questa è una complicanza
talvolta drammatica per il paziente che perde progressivamente
la sua autonomia con scadimento della qualità
di vita. Il paziente ha paura di restare solo perché
teme di avere episodi di ipoglicemia senza avvertirli e
perciò senza poter attuare le manovre terapeutiche
appropriate, fino al coma. Sono stati effettuati studi
retrospettivi sulla morbilità e mortalità di pazienti con
diabete instabile. I dati riportano una tendenza in alcuni
pazienti a diventare più stabili nel corso degli anni,
ma si registrano anche un maggior rischio di morte,
un’accelerata insorgenza di complicanze microvascolari
e di complicanze durante la gravidanza, insieme
con una scaduta qualità di vita (14).
Il trattamento elettivo per il diabete instabile rimane il
trattamento insulinico intensivo e uno specifico iter
educativo volto all’acquisizione da parte del paziente
della conoscenza dei meccanismi che regolano la glicemia
e delle strategie per il suo controllo (6). Il cardine
dell’approccio terapeutico è rappresentato da una
stretta interazione tra paziente e diabetologo con l’obiettivo
di individuare i fattori che più significativamente
influiscono sulla glicemia e di impostare un
piano terapeutico ben definito e adattato alla routine
quotidiana del paziente. Bisogna richiedere inoltre una
consulenza dietetica per personalizzare la dieta alle abitudini
del paziente e, considerando un possibile ruolo
dei fattori emotivi nell’instabilità glicemica, una valutazione
psicologica. Questi pazienti necessitano di frequenti
ammissioni alle strutture diabetologiche come
day hospital, ma anche, in maniera sporadica, di veri e
propri ricoveri ospedalieri in reparti specialistici.
Quale trattamento insulinico? Sono stati proposti
diversi schemi di trattamento insulinico. I più utilizzati
ed efficaci propongono iniezioni multiple con insuline
a diversa velocità di assorbimento (15). L’introduzione
degli analoghi insulinici ha migliorato notevolmente
il compenso metabolico. In particolare, l’utilizzo
della glargine a copertura del fabbisogno insulinico
basale e degli analoghi ad azione rapida (lispro,
aspart), per coprire le escursioni glicemiche postprandiali,
ha migliorato i profili glicemici in un largo
numero di pazienti (16). Gli analoghi a rapida azione
sono da preferirsi all’insulina regolare umana perché
sono convenienti (iniezione durante il pasto, miglior
adattamento della dose al contenuto di carboidrati
del pasto), perché abbassano meglio la glicemia due
ore dopo il pasto e riducono il rischio di episodi di
ipoglicemia postprandiale. L’insulina glargine è invece
molto efficace nel controllare il fabbisogno insulinico
in condizioni basali, perché essendo a lento
assorbimento evita i picchi insulinici. In un paziente
quindi con diabete instabile in trattamento con iniezioni
multiple con insulina umana e miscelata va
prima di tutto introdotto uno schema con gli analoghi
di recente introduzione.
Tra gli schemi di trattamento insulinico va citato infine lo
schema DAFNE (dose adjustment for normal eating) che
propone uno schema flessibile in cui viene lasciata libertà
nella scelta degli alimenti ai pazienti, mentre la terapia
insulinica viene modificata di conseguenza. Questo
schema è stato dimostrato essere in grado di migliorare
il controllo glicemico e la qualità di vita dei pazienti senza
aumentare il rischio di episodi ipoglicemici (17).
Il ruolo degli infusori. In caso di difficile controllo dei
valori glicemici con iniezioni sottocutanee si deve valutare
la fattibilità dell’utilizzo degli infusori insulinici sottocutanei
(18). L’infusione insulinica continua sottocutanea
mediante pompa rimane il miglior approccio al
controllo glicemico nello stato post-assorbitivo (19). È
provato che l’infusione sottocutanea di insulina tramite
microinfusori è in grado di migliorare il compenso
glicometabolico rispetto alle iniezioni multiple: i dati
riportano un leggero miglioramento della emoglobina
glicosilata e della glicemia media, per lo più nella prevenzione
del fenomeno alba (iperglicemia prima della
colazione), ma soprattutto una riduzione degli episodi
ipoglicemici (20). Non vi sono sostanziali benefici invece
per quei pazienti con diabete instabile caratterizzati
da episodi di chetoacidosi. In ogni caso è una procedura
proponibile solo a pazienti motivati e capaci di
gestire con precisione la terapia, con alti costi.
L’aumento della diffusione dei microinfusori è una
prova sostanziale del loro successo, apprezzati soprattutto
da chi viaggia e da chi chiede una grande flessibilità
nella gestione della terapia.
Molto promettenti sono i microinfusori impiantabili
intraperitoneali di ultima generazione. Un recente studio
multicentrico francese su più di 200 pazienti (EVADIAC
Study Group) con un follow up medio di 1,5 anni
ha dimostrato che l’infusione insulinica intraperitoneale
è fattibile, gravata da pochi effetti collaterali (solo il
5% dei pazienti abbandonò la terapia) e in grado di
e una maggior stabilità glicemica (21). Lo sviluppo tecnologico
in questo campo promette inoltre importanti
passi avanti a breve termine con l’associazione di un
sensore per la glicemia che verrà collegato all’infusore
al fine di costituire un piccolo pancreas artificiale.
Il trapianto di pancreas isolato. Il trapianto di pancreas
è stato in Italia prevalentemente effettuato associato
a quello di rene a trattamento dei pazienti diabetici
affetti da insufficienza renale terminale (22).
Recentemente, sulla base dell’esperienza americana,
anche in Italia sono stati eseguiti i primi casi di trapianto
di pancreas isolato come forma di trattamento in
casi di diabete instabile (23). Attualmente esistono
pochi dati sulla funzionalità del trapianto di pancreas
isolato nei lunghi periodi. Il successo della procedura è
strettamente dipendente dall’esperienza del centro,
con una sopravvivenza media a un anno dei riceventi
del 98% circa e della insulino-indipendenza del 78% a
1 anno e del 60% a 3 anni (International Pancreas
Transplant Registry). Il controllo metabolico ottenuto
con il trapianto di pancreas è ottimale, molto prossimo
alla condizione di normalità (24), e come tale in grado
di ridurre i fattori di rischio, di prevenire e in alcuni casi
anche di indurre regressione delle complicanze croniche
del diabete già in atto (25-28).
I criteri di inclusione per il trapianto di pancreas isolato
rappresentano un argomento controverso: come in
tutti gli allotrapianti, viene richiesta una terapia immunosoppressiva
che comporta una serie di effetti indesiderati,
come per esempio un aumentato rischio di neoplasie
(29). Il trapianto di pancreas inoltre è un trapianto
di chirurgia maggiore, associato a una serie di
complicanze chirurgiche quali trombosi intravascolari,
infezioni e necessità di reinterventi (30). In uno studio
retrospettivo degli NIH è stato osservato che la sopravvivenza
complessiva dei pazienti sottoposti a trapianto
di pancreas isolato era inferiore a quella dei pazienti in
lista di attesa (31). È chiaro che questo pone un profondo
richiamo a un’attenta selezione dei pazienti che
realmente possono beneficiare di un trapianto di pancreas
isolato. Le indicazioni al trapianto di pancreas fornite
dall’American Diabetes Association sono: 1) una
storia di frequenti, acute e gravi complicanze metaboliche
(ipoglicemia, iperglicemia, chetoacidosi) che
richiedono una frequente attenzione medica; 2) problemi
clinici ed emotivi con la terapia di insulina esogena
così gravi da comprometterne la corretta fattività;
3) un sostanziale fallimento della terapia insulinica
tradizionale nella prevenzione delle complicanze acute
(32). Tra i criteri di esclusione si ricorda una riserva cardiovascolare
insufficiente, una storia significativa di
mancata compliance o di patologie psichiatriche,
grave obesità, infezioni o neoplasie attive (33). Un
paziente affetto da diabete di tipo 1 instabile che non
presenti alcuno tra i criteri di esclusione, potrebbe pertanto,
in casi selezionati, essere candidato a un trapianto
di pancreas isolato, come ultima strategia dopo
il fallimento di tutti i trattamenti convenzionali (34).
Il trapianto di isole pancreatiche. Il trapianto di isole pancreatiche, grazie ai recenti successi ottenuti, sta progressivamente divenendo una delle opzioni terapeutiche proponibili a un limitato gruppo di pazienti affetti da diabete di tipo 1 instabile (35). Rispetto al trapianto di pancreas il trattamento è più semplice, gravato da minori complicanze e ripetibile nello stesso paziente. I dati pubblicati e le recenti comunicazioni scientifiche ai congressi riportano ormai percentuali di insulino-indipendenza prossime a quelle ottenute con il trapianto di solo pancreas (36): anche in questo caso sembra che il fattore determinante il successo sia l’esperienza del laboratorio deputato all’isolamento delle isole (37). Un limite importante è tuttavia rappresentato dalla limitata durata della funzione del trapianto nel tempo. Nelle casistiche dei centri migliori, a 3 anni di distanza, solo il 50% dei pazienti si mantiene insulinoindipendente (36). Analogamente a quanto osservato con il trapianto di pancreas, esiste la ragionevole aspettativa che anche il trapianto di isole sia in grado di esercitare una prevenzione sulle complicanze croniche del diabete, essendo in grado di migliorare il metabolismo glucidico e proteico anche nei casi di funzione parziale (38-39). L’American Diabetes Association non ritiene che per ora vi siano dimostrazioni scientifiche sufficienti per includere il trapianto di isole tra le opzioni terapeutiche, se non nell’ambito della ricerca scientifica (32). In realtà, diversi gruppi lo ritengono ormai una valida alternativa al trapianto di pancreas isolato e propongono un approccio integrato per il diabete instabile (40). In pazienti riceventi caratterizzati da un elevato fabbisogno insulinico e insulino-resistenza, il trapianto di pancreas potrebbe essere preferito a quello di isole, perché quest’ultimo richiederebbe una massa betacellulare troppo elevata. Viceversa, per pazienti con complicanze cardiovascolari o comunque con un compromesso stato generale tale da impedire un intervento di chirurgia maggiore, e nei pazienti già sottoposti a un precedente trapianto di pancreas con successiva perdita di funzione, il trapianto di isole appare più indicato. La scelta si porrebbe tra una procedura con un’aspettativa di successo elevata e duratura, ma gravata da un rischio più elevato di intervento (trapianto di pancreas) e una più semplice, gravata da minori complicanze, ripetibile, con minori aspettative di successo e durata, ma con risultati in progressivo miglioramento (trapianto di isole).
Conclusioni. In un sottogruppo, fortunatamente numericamente limitato, di pazienti affetti da diabete tipo 1 il controllo delle glicemie risulta estremamente difficile, con comparsa e alternanza frequente di chetoacidosi e ipoglicemie gravi, nonostante un attento autocontrollo da parte dei pazienti e una stretta collaborazione con lo specialista diabetologo. La prognosi di questa particolare forma di diabete, definito instabile, è gravata nell’immediato dalle frequenti complicanze acute e sul lungo termine dalla pressoché inesorabile comparsa delle complicanze croniche micro- e macroangiopatiche. La terapia si fonda, come e ancor più che in ogni forma di diabete, sull’educazione, sul monitoraggio glicemico, sulla terapia intensiva e su una stretta interazione medico-paziente. La recente introduzione degli analoghi dell’insulina, sia ad azione ultrarapida, sia ad azione ultralenta, così come il miglioramento tecnologico dei microinfusori, hanno significativamente migliorato la possibilità di trattamento nella maggioranza di questi casi. Esiste tuttavia una minoranza di pazienti refrattari anche a simili trattamenti, per i quali il trapianto di pancreas isolato o di isole pancreatiche è in grado di rappresentare oggi una reale opzione terapeutica con una ragionevole aspettativa di successo.
Bibliografia
Fonte: GIDM - Giornale Italiano di Diabetologia e Metabolismo. 25, 1-5, 2005.
Pubblicazione su Progetto Diabete autorizzata dall’Editore
Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 5 Aprile 2006 6:53:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_252.html
