Diabete di tipo 2

Metodi di Monitoraggio Glicemico nel Trattamento del Diabete

A cura di David E. Goldstein, MD, Randie R. Little, PHD, Rodney A. Lorenz, MD, John I. Malone, MD, David Nathan, MD, Charles M. Peterson, MD and David B. Sacks, MD

INTRODUZIONE

Il monitoraggio della glicemia da parte dei pazienti e degli operatori sanitari è considerato parte integrante della gestione del diabete. I risultati del monitoraggio vengono utilizzati per valutare l’efficacia della terapia e per apportare eventuali adattamenti alla dieta, all’attività fisica e alla terapia farmacologia in modo tale da ottenere il miglior controllo glicemico possibile. L’obiettivo di questo approfondimento è presentare le attuali conoscenze riguardo i test di monitoraggio della glicemia più utilizzati nei soggetti diabetici. Questo approfondimento prende in esame sia test effettuati da pazienti che da tecnici di laboratorio e include test di rilevamento dei chetoni e del glucosio nell’urina, test della glicemia e delle proteine glicate (emoglobina e proteine sieriche). Per ognuno di questi test, si pone risalto ai vantaggi e alle limitazioni che si riscontrano nella pratica clinica abituale. L’utilizzo di questi test per lo screening o la diagnosi del diabete non viene trattato. Dalla data di pubblicazione di questo approfondimento nel 1995, molti progressi si sono susseguiti; in particolare ricordiamo la standardizzazione del test dell’emoglobina glicata e le nuove strategie di automonitoraggio della glicemia (SMBG), tra cui il monitoraggio continuo semi-invasivo della glicemia. Questi e altri progressi della tecnologia medica sono illustrati in dettaglio in un recente articolo curato dal National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) e pubblicato dall’American Diabetes Association (ADA).

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Modello concettuale

Se immaginassimo un metodo ideale per monitorare la glicemia, questo si concretizzerebbe in un piccolo dispositivo non-invasivo simile ad un orologio da polso che le persone con diabete indossano per controllare i livelli della glicemia. Questo stesso dispositivo ci avviserebbe di un’imminente ipoglicemia. Inoltre, sarebbe in grado di memorizzare i valori della glicemia e di effettuare numerosi calcoli, tra cui la media glicemica oraria, giornaliera, settimanale e mensile. Sfortunatamente, questo dispositivo ancora non è disponibile. Recenti progressi in campo medico, tuttavia, hanno fornito nuovi strumenti di analisi e hanno permesso di approfondire le attuali conoscenze sui test per migliorare il controllo glicemico.

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Terminologia

Molti termini vengono utilizzati per descrivere gli effetti che il diabete determina sul normale metabolismo. Alcuni esempi includono “controllo del diabete”, “controllo metabolico”, “controllo del glucosio”, “controllo glicemico”. La intercambiabilità dei termini e la scarsa precisione delle definizioni mette in luce quanto gli attuali metodi di analisi e i consigli medici circa gli obiettivi glicemici siano ancora limitati. Per comodità, in questo approfondimento i vari termini utilizzati per descrivere condizioni metaboliche o glicemiche sono considerati equivalenti. Il diabete è caratterizzato non solo da iperglicemia ma anche da altri scompensi metabolici che coinvolgono i carboidrati, i lipidi e le proteine. Il contributo indotto dagli squilibri metabolici individuali nella patogenesi delle complicanze croniche del diabete è fino ad oggi sconosciuto.

Poiché l’iperglicemia è il segno distintivo dello stato diabetico e poiché è relativamente facile quantificare le concentrazioni di glucosio, la maggior parte dei metodi di monitoraggio si concentrano sulla determinazione del glucosio ematico. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se anche altri scompensi metabolici, oltre all’iperglicemia, costituiscono fattori di rischio delle complicanze croniche. Inoltre, è importante sviluppare definizioni più precise di stato metabolico alterato e, in particolare, evitare l’utilizzo di una terminologia ambigua come, ad esempio, “controllo accurato”, “controllo buono”, “controllo scarso”, etc.

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Prospettiva storica

Prima del 1975, il monitoraggio abituale dei pazienti comprendeva analisi dei chetoni e del glucosio nell’urina. I medici eseguivano solo occasionalmente il test della glicemia in laboratorio e l’esame dell’urina. L’obiettivo principale del monitoraggio era di fornire informazioni al medico che aveva in cura il paziente in modo tale da poter effettuare cambiamenti nella terapia e ridurre i sintomi dell’iperglicemia (poliuria, polidipsia, nocturia) piuttosto che aiutare il paziente ad ottenere specifici valori glicemici.

A partire dal 1975, i metodi e gli obiettivi del monitoraggio hanno subito sensibili cambiamenti. Questi cambiamenti originano in parte dai progressi tecnici in campo medico e in parte dalla scoperta che le complicanze del diabete sono il risultato dell’iperglicemia cronica. Dalla metà degli anni 80, il test del glucosio urinario è stato sostituito dal test della glicemia capillare, considerato più affidabile e raccomandato almeno una volta al giorno ai pazienti. Nello stesso periodo, la determinazione delle proteine glicate ha cominciato ad essere sempre più spesso impiegata nella pratica clinica per misurare la media della glicemia nelle settimane o mesi precedenti ed è gradualmente diventata elemento portante del monitoraggio clinico.
Attualmente, si raccomanda a tutti i pazienti con diabete, soprattutto quelli insulino-dipendenti, di monitorare i livelli di glucosio ematico e non urinario. Il test del glucosio urinario può essere necessario solo se i pazienti non sono in grado o non sono disposti ad effettuare l’automonitoraggio della glicemia (SMBG).

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TEST DELL’URINA

Test per la determinazione del glucosio nell’urina

Il test per la determinazione del glucosio nell’urina effettuato autonomamente dai pazienti consiste solitamente in misurazioni semiquantitative (sulla base di una singola minzione) o quantitative (previa raccolta delle urine nelle 4-24 ore). La motivazione alla base di questo test è che i valori di glucosio nell’urina riflettono i valori medi della glicemia durante il periodo di raccolta delle urine mentre un campione di urina da singola minzione riflette i valori della glicemia solo in quel preciso momento. Nel trattamento del diabete, l’analisi del glucosio urinario per valutare la concentrazione di glucosio ematico è considerata inefficace per le seguenti ragioni:

  1. Nonostante la soglia renale del glucosio in soggetti sani corrisponda ad una concentrazione di glucosio plasmatico pari a 180 mg/dl, in ogni persona vi sono differenze individuali. Alcune importanti scoperte rivelano che, in soggetti adulti con diabete da lungo tempo, questa soglia potrebbe subire un sostanziale aumento, che renderebbe imprecisa la valutazione della glicemia ematica. Al contrario, i bambini e soprattutto le donne incinte potrebbero avere una soglia renale molto bassa o variabile.
  2. L’assunzione di liquidi e la concentrazione delle urine influiscono sugli esiti del test.
  3. Il valore del glucosio urinario riflette il livello medio del glucosio ematico durante l’intervallo a partire dall’ultima minzione e non il livello effettivo al momento del test.
  4. Un test del glucosio urinario con risultato negativo non distingue tra ipoglicemia, euglicemia e iperglicemia moderata o lieve. Pertanto, il test del glucosio urinario risulta inefficace nel prevenire l’ipoglicemia e l’iperglicemia.
  5. Il test, che utilizza una tabella di colorazioni con cui confrontare la striscia reattiva, si dimostra meno accurato rispetto al test della glicemia capillare, che utilizza un reflettometro a lettura digitale.
  6. Alcuni medicinali interferiscono con le misurazioni del glucosio urinario.
  7. Le strisce reattive per l’urina determinano in modo impreciso le basse concentrazioni di glucosio. I produttori sostengono che le strisce reattive risultano positive se le concentrazioni di glucosio urinario sono pari a 100 mg/dl o superiori, ma i dati indicano che questo non è sempre vero.

Le motivazioni sopra elencate sono supportate sia dall'esperienza clinica che da ampie ricerche mediche. Tuttavia, nonostante i vantaggi largamente documentati dell’automonitoraggio della glicemia capillare rispetto al test del glucosio urinario, i pazienti diabetici che eseguono regolarmente l’automonitoraggio sono ancora pochi.

Se i pazienti scelgono di eseguire il test per la determinazione del glucosio nell’urina, dovrebbero almeno essere consapevoli delle sue limitazioni. Precisamente, i pazienti dovrebbero essere informati che, sebbene le misurazioni del glucosio urinario siano correlate con le misurazioni del glucosio ematico, il test del glucosio urinario fornisce solo una stima imprecisa dei livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, il test del glucosio urinario non da informazioni sulla glicemia se questa è al di sotto della soglia renale.

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Test per la determinazione dei chetoni nell’urina

Il test per la determinazione dei chetoni nell’urina è un elemento importante del monitoraggio, in particolare nei pazienti con diabete tipo 1. La presenza di chetoni nelle urine può indicare una chetoacidosi imminente o conclamata, che richiede l’attenzione immediata di personale medico. Si raccomanda che tutte le persone diabetiche eseguano il test per la determinazione dei chetoni nelle urine durante gravi malattie o periodi di stress, quando la glicemia permane al di sopra di 300 mg/dl per svariate ore, durante la gravidanza o in presenza di sintomi tipici della chetoacidosi quali nausea, vomito o dolori addominali.

I corpi chetonici, generati dall’ossidazione degli acidi grassi, includono acido ß-idrossibutirrico, acido acetacetico e acetone. Le relative proporzioni in cui i tre tipi di corpi chetonici sono presenti nel sangue variano a seconda dello stato di ossidoriduzione della cellula. In soggetti sani, l’acido ß-idrossibutirrico e l’acido acetacetico, presenti in concentrazioni equimolari (cioè, 0.5–1.0 mmol/l ognuno), costituiscono tutti i chetoni sierici. Nella chetoacidosi diabetica, il rapporto tra acido idrossibutirrico e acido acetacetico può aumentare fino a 6:1 o superiore. I livelli dei chetoni nelle urine sono proporzionali ai livelli ematici ma, come per il glucosio urinario, sono influenzati dal volume e dalla concentrazione dell’urina. I chetoni sono normalmente presenti nelle urine ma la loro concentrazione è molto bassa e non viene solitamente rilevata durante i test di routine. In individui sani, i chetoni vengono rilevati durante periodi prolungati di digiuno e nel 30% dei campioni di urina mattutina di donne incinte.
Tutti i metodi di analisi disponibili in commercio rilevano i corpi chetonici con strisce reattive evidenziandoli con un color porpora mediante la reazione con nitroprussiato; l’acetone viene rilevato solo se il reagente contiene glicina in aggiunta al sodio nitroprussiato, e nessuno dei test disponibili rileva l’acido ß-idrossibutirrico. Le strisce reattive Acetest (Bayer Health Care, Tarrytown, NY) contengono glicina e nitroprussiato. Ketostix (Bayer Health Care) è un presidio medico composto da strisce reattive (disponibili anche nella versione Keto-Diastix per la determinazione di chetoni e glucosio nell’urina) che sfruttano una reazione modificata con sodio nitroprussiato. Le strisce non contengono glicina e quindi non rilevano la presenza di acetone.
Chemstrip uK (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) è un presidio medico formato da strisce reattive (disponibili anche nella versione Chemstrip uGK, per la determinazione di chetoni e glucosio nell’urina) che contengono sodio nitroprussiato e glicina. Le strisce, quindi, rilevano la presenza di acido acetacetico e acetone. Le strisce reattive multitest per analisi multiple dei composti dell’urina, inclusi i chetoni, sono disponibili solo per gli utilizzi ospedalieri. Al momento non ci sono dati che provano una maggior efficacia di un prodotto rispetto ad un altro.
È stato recentemente segnalato che i presidi per la determinazione dei chetoni nell’urina che utilizzano reagenti al nitroprussiato possono dare esiti falsamente positivi in presenza di farmaci sulfidrilici, tra cui il farmaco ipertensivo Captopril. Contrariamente, si sono verificati esiti falsamente negativi se le strisce sono state esposte all’aria per un lungo periodo di tempo (il contenitore delle strisce deve essere saldamente chiuso e opportunamente gettato dopo la data di scadenza) o se il campione di urina era altamente acido come, ad esempio, dopo l’assunzione di elevate quantità di acido ascorbico.
I presidi per la determinazione dei chetoni nell’urina dovrebbero essere disponibili nelle farmacie ospedaliere. Gli operatori sanitari dovrebbero essere a conoscenza, tuttavia, che il test dei chetoni nell’urina non è affidabile per la diagnosi e/o il monitoraggio della chetoacidosi. Sebbene gli acidi acetacetico e ß-idrossibutirrico vengano riassorbiti dai tubuli renali, solitamente la loro concentrazione finale nelle urine eccede largamente quella ematica. Pertanto, la presenza di corpi chetonici nell’urina non è utile come fattore per la diagnosi della chetoacidosi. Al contrario, durante il recupero dalla chetoacidosi, i corpi chetonici possono essere rilevati nelle urine anche dopo l’abbassamento delle concentrazioni ematiche di corpi chetonici.

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Chetoni nel sangue e nell’urina

Sono stati descritti numerosi metodi enzimatici per la quantificazione dell’acido ß-idrossibutirrico nel sangue e attualmente sono disponibili test per la determinazione dei chetoni ematici basati su queste metodologie. E’ necessario stabilire mediante studi clinici se il monitoraggio domiciliare dei chetoni nel sangue da parte dei pazienti sia utile o addirittura migliore rispetto al monitoraggio dei chetoni nelle urine in termini di accettabilità e di capacità di rilevare una imminente chotoacidosi. Inoltre, gli studi dovrebbero determinare se il test dei chetoni nel sangue eseguito da operatori sanitari rappresenti un utile rimedio di controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 1. MacGillivray et al. sostiene che i livelli di acido ß-idrossibutirrico plasmatico sono aumentati nel 73% di presunti pazienti con diabete tipo 1, di cui solo il 43% ha mostrato segni di chetonuria utilizzando farmaci al nitroprussiato di sodio; tutti i pazienti con campione di urina positivo al test con nitroprussiato hanno mostrato elevati livelli di acido ß-idrossibutirrico plasmatico.

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MONITORAGGIO GLICEMICO

Monitoraggio glicemico effettuato dai pazienti

In pochi anni, i progressi nell’automonitoraggio della glicemia hanno rivoluzionato il trattamento del diabete poiché i pazienti possono ottenere e mantenere specifici obiettivi glicemici. Attualmente, alla luce dei risultati del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), i benefici dell’autocontrollo della glicemia sulla salute del paziente e l’importanza del monitoraggio glicemico volto ad ottenere determinati obiettivi glicemici registrano un vasto consenso tra la comunità medico-scientifica. Il DCCT ha mostrato che il rischio di sviluppare complicanze microvascolari e neuropatiche in pazienti con diabete tipo 1 che mantengono livelli di glicemia normali e regolari per circa 9 anni si riduce notevolmente.

Una riduzione virtualmente identica del rischio di complicanze è stata evidenziata recentemente in pazienti con diabete tipo 2 che hanno partecipato al U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS). Sulla base del DCCT e UKPDS, il trattamento dei soggetti con diabete dovrebbe essere volto ad ottenere livelli di glicemia entro un limite di normalità. Per fare questo, si raccomanda alla maggior parte dei pazienti diabetici in trattamento insulinica di seguire un automonitoraggio frequente della glicemia (almeno 3 o 4 volte al giorno).
La questione del SMBG è stata trattata ampiamente durante due conferenze dell’ADA nel 1986 e nel 1993. I risultati di queste conferenze sono stati pubblicati dall’ADA e costituiscono una sintesi molto esauriente del SMBG, che non verrà discusso ulteriormente in questo articolo tranne nei seguenti punti.
  1. Sebbene l’automonitoraggio glicemico venga raccomandato a tutti i pazienti diabetici come trattamento di routine, questo viene comunque eseguito solo da una minoranza. I dati provenienti da un sondaggio nazionale del 1989 hanno mostrato che solo il 33% dei pazienti diabetici (40% con diabete tipo 1 e 26% con diabete tipo 2) eseguono almeno una volta al giorno il test della glicemia. Altri recenti studi mostrano dati simili. Pertanto, appare chiaro come sia importante incoraggiare i pazienti ad un uso più regolare e intensivo dell‘automonitoraggio glicemico. I limiti all’utilizzo più massiccio dell’automonitoraggio glicemico comprendono numerosi fattori: alti costi di gestione, informazione inadeguata sia degli operatori sanitari che dei pazienti sui benefici e sulle corrette procedure, disagio fisico e psicologico del paziente associato al prelievo di sangue dal dito e scomodità in termini di complessità della tecnica. Il raggiungimento di questo obiettivo dipende largamente dal grado di assistenza che gli operatori sanitari sono capaci di offrire ai pazienti per superare determinate barriere. Allo stesso tempo, una delle priorità scientifiche dovrebbe concentrarsi sullo sviluppo di sistemi di automonitoraggio più economici e semplici, tra cui il metodo non invasivo.
  2. L’accuratezza dei risultati nell’automonitoraggio della glicemia (SMBG) richiede una metodologia precisa e rigorosa nelle misurazioni, sebbene oggi alcuni nuovi glucometri siano semplici nell’uso e allo stesso tempo precisi ed affidabili. Anche se l’automonitoraggio della glicemia è raccomandato dagli operatori sanitari, è necessario assicurare che la tecnica di misurazione dei pazienti sia accettabile, sia inizialmente che ad intervalli regolari successivi. Sia l’ADA che l’American Association for Clinical Chemistry (AACC) ha raccomandato ai pazienti di eseguire regolarmente controlli e calibrazioni dei glucometri per garantire la massima precisione dei risultati. La tecnica di calibrazione del glucometro dipende solitamente dal modello e dal produttore: alcuni strumenti sono dotati di calibrazione automatica, mentre altri utilizzano codici specifici. Dal 1976, la Food and Drug Administration (FDA) ha richiesto che ogni nuovo misuratore di glicemia sia dotato di manuale d’uso con informazioni sul materiale di controllo, la frequenza di utilizzo e le operazioni da eseguire nel caso i risultati non rientrino nei valori stabiliti dal produttore.
  3. Numerosi glucometri memorizzano i risultati della glicemia e, tramite PC, è possibile visualizzare i dati e stamparli. Sono però necessari ulteriori studi per valutare l’utilità di questo sistema di gestione dei dati.
  4. A richiesta dei pazienti, oggi numerosi produttori forniscono glucometri progettati appositamente per prelevare sangue capillare anche dall’avambraccio, oltre che dalla punta del dito. Tuttavia, il prelievo di sangue dall’avambraccio influisce diversamente sul risultato della misurazione rispetto al prelievo dalla punta del dito, soprattutto quando i livelli di glicemia sono in rapido cambiamento (ad es., nel postprandiale o dopo l’esercizio fisico).
  5. In base ai risultati del DCCT e UKPDS, l’ADA raccomanda alla maggior parte dei soggetti con diabete tipo 1 o tipo 2 un valore di glicemia preprandiale di 90–130 mg/dl ed un picco postprandiale non superiore ai 180 mg/dl. Si raccomanda inoltre che gli obiettivi glicemici vengano adattati regolarmente, in particolare per quanto riguarda i bambini, gli anziani e i pazienti con frequenti ipoglicemie.
  6. Tenuto conto delle limitazioni poste dalle terapie odierne, sono necessari ulteriori studi per determinare se gli obiettivi glicemici attualmente raccomandati risultano adeguati per la maggior parte dei pazienti con diabete. E’ particolarmente importante valutare se il rischio di gravi ipoglicemie in pazienti con diabete tipo 1 trattati con regimi alimentari intensivi è minore, uguale o maggiore rispetto ai pazienti del DCCT trattati con strategie simili.

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Monitoraggio glicemico effettuato da operatori sanitari per pazienti diabetici in regime di day-hospital

Si raccomanda che il test della glicemia sia disponibile agli operatori sanitari per un utilizzo immediato. Sebbene le misurazioni glicemiche a digiuno siano ormai diventate una pratica abituale durante le visite di controllo dei pazienti, il valore che forniscono non rappresenta una stima esatta del controllo glicemico dei pazienti, in particolare se affetti da diabete tipo 1 in cui i livelli di glicemia tendono a variare notevolmente durante la giornata. Nei pazienti con diabete tipo 2, numerosi studi indicano che le misurazioni della glicemia a digiuno effettuate in strutture sanitarie ad intervalli settimanali o mensili forniscono una stima più esatta della glicemia a lungo termine rispetto ai pazienti con diabete tipo 1.

Indipendentemente dal tipo di diabete, con lo sviluppo dell’automonitoraggio glicemico (SMBG) e del test dell’emoglobina glicata, la necessità degli operatori sanitari di misurare la glicemia ad ogni visita di controllo è stata messa in discussione. Tuttavia, per valutare l’accuratezza del monitoraggio glicemico domiciliare del paziente, sarebbe utile effettuare confronti tra dati forniti dal pazienti ed eventuali test di laboratorio simultanei. Gli operatori sanitari dovrebbero sapere che la maggior parte delle strisce reattive e i glucometri approvati dalla FDA per uso domiciliare quantificano il glucosio plasmatico (questa informazione è disponibile nel manuale d’uso fornito dal produttore dello strumento). La maggior parte delle misurazioni di laboratorio quantifica il glucosio sierico o plasmatico mentre pochi altri si basano su misurazioni del glucosio su sangue intero, il quale fornisce un valore solitamente più basso del 10-15%. Pertanto, è necessario che gli operatori sanitari definiscano procedure precise per la misurazione della glicemia in laboratorio. Inoltre, gli operatori sanitari devono essere a conoscenza che le concentrazioni di glucosio nel sangue capillare e venoso sono simili quando il paziente è a digiuno mentre nel postprandiale le concentrazioni di glucosio nel sangue capillare possono subire un aumento del 20-25%. L’uso esclusivo del sangue venoso per le misurazioni glicemiche domiciliari eliminerebbe questo problema, ma tuttavia non è sempre il metodo preferito dal paziente.
Molti operatori sanitari misurano i livelli di glicemia con glucometri approvati per l’utilizzo domiciliare piuttosto che servirsi di apparecchiature di laboratorio più costose ed efficaci.
Numerosi studi hanno mostrato che le prestazioni dei glucometri variano considerevolmente e che l’utilizzo di questi strumenti in modo così intensivo richiede procedure rigorose di controllo della qualità. In base alle linee guida governative degli Stati Uniti, gli strumenti per la determinazione domiciliare della glicemia approvati dalla FDA sono classificati come “waived test”, vale a dire che non richiedono particolari competenze per poter essere utilizzati. Tuttavia, il Clinical Laboratory Improvement Amendments (riforma CLIA elaborata nel 1988 per la valutazione delle prestazioni cliniche e di laboratorio) non da il proprio consenso all’utilizzo dei misuratori di glicemia per uso domiciliare all’interno di strutture ospedaliere o di laboratorio.
Il Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (ente autonomo americano per la certificazione delle strutture sanitarie) regolamenta i test di laboratorio eseguiti negli ospedali, tra cui il test della glicemia con strumenti approvati dalla FDA per utilizzo domiciliare.
Il College of American Pathologists (CAP) (ente per il controllo della qualità delle analisi di laboratorio) esegue ogni quattro mesi un programma volontario di controllo delle competenze destinato ai pazienti che utilizzano strumenti di misurazione per utilizzo domiciliare. Questo programma, così come altri studi effettuati in passato, documenta una considerevole imprecisione, sia tra misuratori dello stesso produttore che tra diversi tipi di misuratori, mettendo in evidenza i limiti nella precisione e accuratezza di questi strumenti.

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Ulteriori metodi di misurazione della glicemia

Nonostante i numerosi contributi della ricerca scientifica e tecnologica negli ultimi anni, uno strumento pratico, non invasivo e accurato per la determinazione in tempo reale della glicemia ancora non è disponibile. Tuttavia, molti progressi hanno rivoluzionato questo campo. Molti sono i glucometri cosiddetti “semi-invasivi" (che richiedono una piccolissima quantità di sangue per eseguire il test), e recentemente due strumenti hanno ricevuto l'approvazione della FDA per l'utilizzo da parte dei pazienti e degli operatori sanitari. Il primo di questi è il GlucoWatch Biographer (Cygnus, Redwood City, CA) dalla forma di orologio da polso e composto da due parti: il "Biographer", che calcola, visualizza e memorizza i dati, e l’"AutoSensor", un dispositivo monouso da infilare sotto il Biographer a contatto con la pelle che permette di determinare la glicemia mediante un processo di ionoforesi inversa.

In questa tecnica, simile a quella utilizzata per determinare il dosaggio di cloruro nel sudore in pazienti con sospetta fibrosi cistica, viene applicata una bassa corrente elettrica sulla pelle per favorire il movimento di ioni e il movimento di glucosio attraverso la pelle, dove viene raccolto su un disco di gel e analizzato tramite il metodo del glucosio ossidasi. Questo strumento, che fornisce un massimo di 36 misurazioni in un periodo di 12 ore, richiede una calibrazione iniziale basata su misurazioni della glicemia capillare con tradizionali glucometri. Il GlucoWatch emette un allarme se il valore della glicemia rilevato è minore o maggiore rispetto ai limiti impostati. Lo strumento non fornisce letture in tempo reale della glicemia in quanto i valori di glucosio interstiziale si riferiscono ai valori di glucosio plasmatico nei 10-20 minuti precedenti. Può inoltre provocare una sensibile irritazione cutanea locale che comprende rossore, prurito o la comparsa di vescicole. In caso di eccessivo sudore, lo strumento non garantisce dati corretti. Alcuni studi hanno mostrato che il GlucoWatch è utile per rilevare ipoglicemie notturne inaspettate.
Recentemente, la FDA ha approvato un dispositivo per l'infusione continua sottocutanea di insulina abbinato ad un glucometro. Non si tratta, tuttavia, di un sistema ad anello chiuso (closed-loop) in cui lo strumento, in base al valore glicemico, determina la quantità di insulina necessaria. Molti studi hanno documentato l’utilità dei sistemi di monitoraggio continuo della glicemia nel rilevare ipoglicemie notturne o sbalzi glicemici inaspettati in pazienti con diabete tipo 1.
Il metodo attualmente più affidabile e accreditato rimane l’automonitoraggio glicemico (SMBG) e le misurazioni glicemiche di laboratorio in quanto a questi nuovi strumenti approvati dalla FDA manca ancora una base di utilità ed efficacia sostenuta da studi clinici. I dati disponibili suggeriscono però che questi strumenti possono essere utilizzati da pazienti selezionati per migliorare il controllo glicemico e, soprattutto, per ridurre il rischio di episodi ipoglicemici.

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TEST DELLE PROTEINE GLICATE

Il test del glucosio ematico e urinario e il test dei chetoni nell’urina forniscono informazioni utili sulla gestione giornaliera del diabete. Questi test però non offrono al paziente o al team medico una misura obiettiva della glicemia per un lungo periodo di tempo. Le misurazioni delle proteine glicate, in particolare l’emoglobina e le proteine sieriche, consentono una valutazione migliore della glicemia. Con una singola misurazione, questi test quantificano la glicemia media negli ultimi mesi, perfezionando il controllo giornaliero.

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Test dell’emoglobina glicata

L’emoglobina glicata (GHb), definita anche emoglobina glicosilata, glicoemoglobina, HbA1c, HbA1 o A1C, è un termine utilizzato per descrivere una serie di componenti secondari dell’emoglobina prodotti a partire da emoglobina e glucosio attraverso un processo lento e non di origine enzimatica. Il tasso di formazione della GHb è direttamente proporzionale alla concentrazione di glucosio circostante. Poiché gli eritrociti sono completamente permeabili al glucosio, i livelli di GHb su un campione di sangue forniscono l’andamento completo della glicemia nel corso degli ultimi 120 giorni, periodo che corrisponde anche alla vita media degli erotrociti.

Il test dell’emoglobina ha cominciato a diffondersi nella pratica clinica e di laboratorio a partire dalla fine degli anni ’70. Oggi, l’utilizzo abituale del test dell’emoglobina è raccomandato a tutti i pazienti con diabete, sia per documentare il livello di controllo glicemico all’esordio della patologia che come parte integrante del trattamento successivo del diabete. L’emoglobina glicata è utilizzata per stabilire l’andamento medio della glicemia nel lungo termine e per valutare il potenziale rischio di complicanze.

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Storia

In soggetti sani, l’emoglobina adulta (HbA) contenuta negli eritrociti rappresenta circa il 90% dell’emoglobina totale. Oltre all’HbA, gli eritrociti contengono anche altri tipi di emoglobina altrettanto importanti. Alcuni di questi, come l’HbA2 e l’emoglobina fetale (HbF), tipica dell’anemia falciforme, sono codificati da geni corrispondenti a catene alternate di globina, mentre altri, come l’HbA1c, rappresentano modificazioni post-traslazionali dell’HbA.

Negli anni ’50, i ricercatori notarono che l’emoglobina umana adulta presentava una forma eterogenea. Nel 1958, Allen et al. osservò che tramite cromatografia a scambio cationico, l’emoglobina poteva essere separata in almeno 3 componenti minori con carica più negativa rispetto all’HbA. Questi componenti vennero definiti HbA1a, HbA1b e HbA1c, a seconda dell’eluizione attraverso la colonna. La relazione tra queste scoperte e il trattamento del diabete fu individuata per la prima volta da Rahbar et al.; utilizzando l’elettroforesi su gel, notò che queste frazioni minori di emoglobina erano elevate in pazienti con diabete.
Dalla metà degli anni ’70 era ormai chiaro che l’HbA1c è il risultato di modificazioni post-traslazionali dell’HbA a carico del glucosio e che vi era una relazione stretta tra HbA1c, glucosio plasmatico a digiuno, picco glicemico durante il test di tolleranza al glucosio e livelli medi di glucosio nelle settimane precedenti.
Dall’inizio degli anni ’80, il test dell’HbA1c ha avuto una grande diffusione ed è diventato parte integrante del trattamento del diabete.

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Aspetti chimici e terminologia

La capacità di ridurre gli zuccheri reagendo con i gruppi amminici delle proteine è un fenomeno oggi ben riconosciuto che interessa molte proteine glicate non enzimatiche. La fase iniziale della reazione è la condensazione di un gruppo amminico primario libero dell’emoglobina con un gruppo carbonilico del glucosio e la formazione di una base di Schiff. Questa base non è stabile e può disgregarsi oppure subire il riarrangiamento di Amadori per formare una ketamina stabile. L’HbA1c, definita come addotto stabile del glucosio ai gruppi N-terminali delle catene dell’HbA0 (N-[1-deoxyfructosyl]emoglobina), rappresenta la frazione principale delle proteine glicate formatesi in fase post-traslazionale attraverso reazioni non enzimatiche fra il glucosio e i gruppi amminici delle proteine. Il tasso di formazione dell’emoglobina GHb è direttamente proporzionale alla concentrazione di glucosio circostante.

Poiché l’emoglobina circola in ogni eritrocita per circa 120 giorni, in queste cellule può verificarsi una reazione di Maillard (i prodotti di questa reazione sono definiti come prodotti finali della glicazione avanzata [AGEs]) e l’estensione di questi cambiamenti sembra essere associata ai valori di GHb.
Nella formazione dei prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs), il prodotto di Amadori è degradato in deossiglucosoni, che reagiscono nuovamente con gruppi amminici liberi per formare altri prodotti. In tessuti con vita media molto lunga (tessuto connettivo, endotelio vascolare, etc) i prodotti AGEs rappresentano importanti mediatori per la patologia diabetica e per il normale processo di invecchiamento. Sono necessari studi per determinare se le misurazioni dei prodotti AGEs per la valutazione della glicemia nel lungo termine rappresentino un’applicazione clinica utile.
GHb (emoglobina glicosilata) è il termine comunemente utilizzato per descrivere l’emoglobina che è stata modificata con l’aggiunta di glucosio mediante un processo non enzimatico. HbA1c è una dei vari tipi di GHb che riflette l’andamento glicemico; è la forma di emoglobina glicosilata più ampiamente studiata, probabilmente a causa del suo evidente aumento nei pazienti con diabete.
Poiché gli eritrociti non sono in grado di dare inizio alla sintesi proteica dopo la fase di reticolocita, l’HbA1c e le altre forme di GHb vengono prodotte solo per modificazione post-traslazionale dell’emoglobina.
Le modificazioni post-sintetiche dell’emoglobina per formare GHb sono essenzialmente irreversibili e la percentuale di sintesi riflette minuto per minuto il glucosio circostante in cui gli eritrociti circolano.
Il termine HbA1 è utilizzato per descrivere i tipi di emoglobina rilevati tramite cromatografia a scambio cationico e include HbA1a, HbA1b e HbA1c. Il termine GHb totale è stato recentemente aggiunto alla nomenclatura dell’emoglobina per descrivere tutti i tipi di GHb ricavati mediante cromatografia per affinità su boronato; questo tipo di analisi rileva le strutture ketaminiche sui gruppi NH2 terminali della valina e lisina.

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Standardizzazione dell’emoglobina glicata

Il DCCT ha consentito di determinare specifici obiettivi nel trattamento del diabete utilizzando l’emoglobina glicata GHb come valore che rappresenta il livello medio di glucosio. La correlazione tra livelli di GHb e rischi di complicanze documentati nel DCCT e in seguito nel UKPDS evidenzia la necessità di misurare l’emoglobina glicata con grande precisione e in modo che i risultati possano servire a prevenire le complicanze. Nei primi anni ’90, molti ricercatori avevano già dimostrato che una standardizzazione della GHb era possibile, nonostante l’enorme varietà di metodi di analisi. Nel 1996, è stato creato il NGSP (National Glicohemoglobin Standardization Program) che ha avviato la standardizzazione del test dell’emoglobina glicata presso tutti i suoi laboratori basandosi sul metodo di riferimento del DCCT. Il NGSP, approvato dalla AACC (American Association for Clinical Chemistry ) e dalla ADA (American Diabetes Association), raccomanda che tutti i laboratori utilizzino metodi di analisi dell’emoglobina glicata certificati dallo stesso NGSP.

La rete di laboratori del NGSP include numerosi metodi di analisi, ognuno di questi calibrato secondo il metodo di riferimento del DCCT che prevede misurazioni dell’emoglobina glicata mediante cromatografia in fase liquida ad alta risoluzione (HPLC) a scambio cationico. Questo metodo di analisi è utilizzato dal 1978 e ha dimostrato un buon livello di errore nel lungo termine. I laboratori della rete del NGSP interagiscono con i produttori di apparecchiature per analisi di laboratorio per consentire una calibrazione uniforme e l’applicazione di standard di certificazione. La certificazione, valida per un anno e disponibile ai produttori e ai laboratori di analisi, segue un protocollo specifico che comprende valutazioni della precisione e dell’accuratezza basati su specifici criteri. Un metodo di analisi può avere un’imprecisione totale (CV = coefficiente di variazione) del 4% mentre il 95% delle differenze riscontrate tra un laboratorio e un altro deve essere contenuto all’interno di un limite massimo di ±1% HbA1c. L’attuale lista dei metodi di analisi certificati dall’NGSP può essere consultata nel sito web www.ngsp.org.
Inoltre, il NGSP effettua regolarmente dei controlli sulla qualità di misurazione della GHb tramite il prelievo di campioni di sangue intero. Dal 1996, questi controlli di qualità documentano un miglioramento uniforme nella comparabilità dei valori di GHb tra i vari laboratori. Nel 2003, ad esempio, sulla base dei dati ottenuti, il 99% dei laboratori ha confermato risultati equivalenti di HbA1c. Il 98% dei laboratori utilizza metodi certificati dal NGSP.
A livello internazionale, la Federazione Internazionale di Chimica Clinica (IFCC) ha istituito nel 1995 un gruppo di lavoro per sviluppare metodi di riferimento e standard ben definiti. La relazione tra IFCC e NGSP ha permesso di creare una standardizzazione orami universalmente accettata. I risultati di HbA1c dell’IFCC sono lievemente più bassi (dal 1,3 al 1,9% ) rispetto ai valori del NGSP; questo fatto ha creato qualche polemica su quale dei due dati sia più attendibile.
Oltre a misurare la glicemia nel lungo termine e a quantificare il rischio di complicanze croniche nei pazienti diabetici, il test dell’emoglobina glicata ha mostrato di migliorare la glicemia stessa come dimostrato da uno studio effettuato da Larsen et al.
La frequenza con cui il test deve essere eseguito è ancora un argomento di discussione. L'ADA raccomanda di effettuare il test dell'emoglobina glicata all'esordio della malattia e almeno due volte l'anno in pazienti con buon controllo metabolico, o quattro volte l'anno in pazienti che hanno modificato la terapia e non hanno un buon controllo glicemico. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per stabilire se le attuali raccomandazioni sulla frequenza del test GHb siano adeguate.
Un’adeguata interpretazione dei risultati del test dell’HbA1c non è semplice; è necessario comprendere la relazione tra i risultati del test e la glicemia media, la cinetica della GHb, i limiti delle apparecchiature di analisi e i fattori legati al paziente che possono influire sul risultato. Molto spesso, la GHb è utilizzata nella cura regolare dei pazienti come metodo di valutazione della glicemia media durante le settimane o mesi precedenti la visita diabetologica. Alcuni studi, in particolare il DCCT, ha definito quantitativamente la relazione tra GHb e glicemia media.
Generalmente, ogni aumento di 1% dell’HbA1c corrisponde ad un aumento della glicemia pari a 35 mg/dl di glucosio plasmatico medio.
Nonostante i dati del DCCT evidenzino una stretta correlazione tra glicemia e GHb, i risultati pongono importanti quesiti sulle differenze individuali tra pazienti. La relazione tra GHb e glicemia media è la stessa in tutti i pazienti o vi sono notevoli differenze? Alcuni ricercatori confermano la presenza di differenze individuali nella relazione tra GHb e glicemia media, dovuta soprattutto ai diversi tassi di glicazione. Tuttavia, le variazioni di GHb tra pazienti sono apparse minime in pazienti non diabetici e, nel caso queste differenze si presentassero, confermerebbero solamente differenze di glicemia media piuttosto che differenze nei tassi di glicazione.
Un altro fattore da considerare sono le variazioni individuali della soglia renale del glucosio. La soglia renale media del glucosio è pari a 180mg/dl. Al di sopra di questo valore, il glucosio presente nei reni viene eliminato. Maggiore è questa soglia, maggiore è il livello stazionario della glicemia (e della GHb) che può essere raggiunto. Pertanto, le variazioni della soglia renale non influiscono sulla relazione tra glicemia media e GHb ma sulla facilità con la quale il paziente è in grado di ottenere un certo livello di GHb. Tutti i fattori sopra citati possono influenzare l’interpretazione dei risultati del test della GHb.
Una corretta interpretazione del test richiede la conoscenza della cinetica della GHb (cioè del tasso di variazione della GHb in funzione della glicemia). L’errore più comune tra gli operatori sanitari e i pazienti è la convinzione che, se il test della GHb riflette la glicemia media durante le settimane o mesi precedenti, sensibili variazioni della glicemia possano essere rilevate solo dopo molte settimane. Previsioni su modelli matematici e studi in vivo confermano che, nonostante una variazione della glicemia media nel giorno 1 non sia completamente individuabile dal livello di GHb dopo 120 giorni (durata media di vita degli eritrociti), una variazione considerevole della glicemia media è accompagnata da una rapida e ampia variazione della GHb.

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Proteine sieriche glicate

Poiché il turnover dell’albumina sierica è più basso (14 giorni) rispetto a quello dell’emoglobina (120 giorni), il grado di glicazione delle proteine sieriche (soprattutto dell’albumina) dovrebbe fornire un indice della glicemia nel breve termine rispetto alla glicazione dell’emoglobina. La misurazione delle proteine sieriche glicate totali (GSPs) e dell’albumina sierica glicata (GSA) è correlata alla GHb ed è stata proposta come metodo do monitoraggio del controllo glicemico nei pazienti con diabete.

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Metodi

Sono stati descritti numerosi metodi di misurazione del GSP e GSA. I principali metodi si suddividono in due categorie: quelli che separano le proteine glicate da quelle non glicate sulla base di differenze nella reattività chimica (ad es., fruttosamina) e quelli che separano le proteine sulla base di caratteristiche strutturali (ad es., cromatografia per affinità). I metodi basati sulle differenze di carica non hanno avuto grande diffusione come nella misurazione della GHb, poiché i composti glicati e non glicati possiedono differenze di carica quasi irrilevanti.

Nel 1982, Johnson et al. ha descritto un metodo basato sulla capacità delle ketamine o delle fruttosamine di agire come agente di riduzione nelle soluzioni alcaline. Il termine fruttosamina è stato introdotto nella letteratura chimica e clinica come termine generale per indicare le proteine glicate. Oggi la fruttosamina viene rilevata tramite il metodo NBT, disponibile da alcuni anni.

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Efficacia clinica

Nonostante vi siano ancora polemiche irrisolte sui dettagli di queste analisi, la questione critica è se la misura del GSP rappresenta un'alternativa semplice ed economica alla misurazione abituale della GHb nel monitoraggio dello stato glicemico nei pazienti con diabete. Alcuni studi raccomandano di interpretare con molta cautela le misurazioni del GSP a meno che non siano eseguite con frequenza; i pazienti possono migliorare notevolmente i valori di GSP aumentando la compliance nelle settimane precedenti la visita medica. Queste tattiche non sarebbero applicabili ai risultati della GHb. Un altro importante quesito è se le misurazioni frequenti della glicemia sono clinicamente utili (ad es., nel diabete complicato da gravidanza). La maggior parte ma non tutti gli studi mostrano che i livelli di GSP rispondono ai cambiamenti glicemici più velocemente rispetto ai livelli di GHb, nonostante queste differenze siano lievi. Alcuni studi hanno mostrato che la GHb ha un maggior grado di correlazione con la glicemia media rispetto al GSP nelle 2 settimane precedenti.

In sintesi, l’efficacia clinica della misurazione delle proteine glicate diverse dalla GHb ancora è poco chiara e non è stata dimostrata una correlazione tra la loro concentrazione e le complicanze croniche del diabete. Sono necessari ulteriori studi per determinare se queste misurazioni forniscono informazioni cliniche equivalenti alla GHb nella gestione del diabete e quali ulteriori vantaggi sono in grado di offrire rispetto alla GHb.

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Fonte: Diabetes Care. 27:1761-1773, 2004
Traduzione ed adattamento a cura di Alberto Zambelli

Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 22 Marzo 2006 6:53:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_251.html

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