Diabete di tipo 2

La secrezione insulinica: funzione e terapia delle cellule beta pancreatiche nel diabete

Patrik Rorsman

Sommario

L’insulina è secreta dalle cellule beta delle isole pancreatiche in risposta ad un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue. Il seguente articolo descrive l’opinione attuale sul controllo metabolico della secrezione insulinica e sui processi molecolari coinvolti, compreso il ruolo rappresentato dalle cellule beta per assicurare il corretto rilascio di insulina come risultato di segnali elettrici. Esamina inoltre quale sia la disfunzione che provoca il diabete di tipo 2, una malattia derivante da insufficiente secrezione insulinica. Discute sia l’influsso della genetica, approfondendo la teoria di una predisposizione genetica al diabete di tipo 2, sia l’importanza dell’età e dell’obesità. Infine, tratta delle modalità di azione delle sulfoniluree ipoglicemizzanti e delle implicazioni potenziali per le cellule beta di una terapia a base di sulfoniluree.

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Il controllo delle cellule beta sulla secrezione insulinica

L’insulina è prodotta dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Un pancreas umano contiene circa un milione di isole pancreatiche, distribuite in tutto il parenchima esocrino della ghiandola (figura 1A). Ogni isola pancreatica contiene un migliaio di cellule endocrine (figura 1B), il 75% delle quali sono cellule beta produttrici di insulina. L’insulina è sintetizzata come pro-insulina nel reticolo endoplasmico ed è elaborata in una forma biologicamente attiva dentro i granuli secretori, che sono avvolti da una sottile membrana ed hanno un diametro di circa 0,35 μm.[1] L’insulina può essere immagazzinata all’interno dei granuli per vari giorni prima del suo rilascio. Nei granuli, l’insulina si presenta in forma di cristalli insulinici con Zn2+ (figura 1C-D), la stabilità dei quali dipende dal pH acido intragranulare. Nella fusione del granulo secretorio con la membrana del plasma, il pH dentro di esso si equilibra con quello esterno, avendo come effetto la dissoluzione del cristallo e la liberazione di insulina (figura1D).

Figura 1:
A: Isola pancreatica circondata da tessuto esocrino. B: Immagine di un isola immunodefinita per insulina (rosso), glucagone (verde), e somatostatina (blu). C: Micrografia elettronica di una cellula beta, che mostra alcuni dei suoi 10.000 granuli secretori. L’insulina è immagazzinata nei cristalli neri al centro dei granuli. D: Esempio di un granulo catturato subito dopo l’esocitosi, prima che il cristallo di insulina si sia dissolto.

Le cellule beta ricevono un ricco approvvigionamento vascolare che sfocia nella vena porta[2] e il fegato è il primo organo ad essere esposto all’insulina appena rilasciata. La rilevanza funzionale di tale assetto è illustrata dalla grave insulinoresistenza provocata dalla disattivazione selettiva del gene recettore dell’insulina negli epatociti.[3]

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Le cellule beta usano impulsi elettrici per provocare la secrezione insulinica

La cellula beta è eccitabile elettricamente e usa i mutamenti nel potenziale della membrana per abbinare le variazioni glicemiche alle variazioni della secrezione insulinica. I meccanismi mediante i quali il glucosio e gli altri secretagoghi stimolano l’attività elettrica e la secrezione insulinica sono stati oggetto di numerosi studi.[4-6] Si rimandano i lettori a queste pubblicazioni per resoconti più esaurienti, mentre qui se ne forniscono solo brevemente gli elementi essenziali.

La cellula beta contiene fino a venti diverse proteine convoglianti ioni (canali ionici), ognuna delle quali è presente in 100-5000 copie per ogni cellula, ma due tipi di canali ionici sono particolarmente importanti perché inizi la secrezione insulinica (figura 2A). Quelli che convogliano K-adenosina trifosfato (K-ATP) sono attivi a basse concentrazioni di glucosio, presumibilmente a causa di livelli intracellulari alti di adenosina difosfato (ADP), che stimolano l’attività di canalizzazione. La produzione di ATP indotta dal glucosio a spese dell’ADP favorisce la chiusura del canale K-ATP. Alle concentrazioni di glucosio che fanno rilasciare insulina, i canali K-ATP sono quasi completamente bloccati, facendo strada alla depolarizzazione della membrana e stimolando i potenziali dell'azione dipendente da CaČ+- (figura 2B). Le cellule beta pancreatiche contengono almeno tre tipi separabili farmacologicamente di canali di CaČ+-.[7] Tuttavia, i canali di tipo L di CaČ+- sensibili alla nifedipina sono particolarmente importanti per l’esocitosi dei granuli contenenti insulina dato che essi mediano l’influsso di CaČ+- necessario per un rapido rilascio dell’insulina.

Figura 2:
A: L’accoppiamento stimolo-secrezione nelle cellule beta pancreatiche.
Abbreviazioni: glut2: trasportatore di glucosio; KATP- channels: canali di K+ regolati da ATP; Ψ: potenziale della membrana; SG: granuli secretori.
I segni + e – indicano rispettivamente la stimolazione e l’inibizione, mentre le frecce (↑,↓) mostrano un aumento o una diminuzione del parametro indicato. Le lettere D di colore porpora indicano i processi divenuti anormali nel diabete di tipo 2.
B: L’attività elettrica indotta dal glucosio registrata in una cellula beta quando aumenta la concentrazione del glucosio. I periodi di attività elettrica hanno come conseguenza una secrezione insulinica pulsante in due fasi, illustrata schematicamente in C.

Il canale K-ATP della cellula beta è costituito da quattro sub-unità (Kir6.2) formanti dei pori e da quattro proteine recettori di sulfonilurea (SUR1).[8-9] Tali canali sono presenti anche in cellule non pancreatiche come quelle lisce vascolari o quelle del muscolo cardiaco, ma essi differiscono da quelli delle cellule beta poiché contengono una diversa proteina recettore di sulfonilurea. Tolbutamide e gliclazide agiscono selettivamente sul tipo di canale della cellula beta, mentre glibenclamide e glimepiride bloccano entrambi i tipi.[10]

Oltre al meccanismo suddetto (chiamato effetto “scatenante” o “dipendente dal canale K-ATP”), il glucosio esercita anche un effetto tardivo (“amplificante”) sull’esocitosi stessa.[11] L’identità dei fattori metabolici causanti la stimolazione dell’esocitosi non è stata chiarita totalmente, ma sono considerati probabili candidati i cambiamenti di concentrazioni di ATP e di ADP nel citoplasma.

Una maggiore captazione del glucosio negli organi a cui è destinato porta infine a normalizzare la concentrazione glicemica nel sangue. Quando ciò è avvenuto, la secrezione insulinica è interrotta dall’inversione del processo già delineato. L’importanza del canale K-ATP per il mantenimento di una concentrazione normale di glucosio nel sangue è evidenziata dalle ipoglicemie gravi nei bambini con PHHI (Iperinsulinemia persistente nell’infanzia), una malattia genetica dovuta alla perdita di funzionalità dei canali K-ATP.[12]

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La secrezione insulinica

L’insulina è rilasciata in due fasi: una prima fase breve (della durata di circa 10 minuti) seguita da una seconda fase prolungata.[13] Segni precoci del diabete di tipo 2 sono la totale mancanza di secrezione nella prima fase e una notevole riduzione del rilascio insulinico nella seconda fase.[14] Nei soggetti di controllo non diabetici, la velocità di secrezione insulinica durante le due fasi è stata valutata di 1.600 pmol/min. e di 400 pmol/min.[15] Dato che ogni granulo contiene 2 amol di insulina, tali valori corrispondono a circa 0.25-1 granuli per cellula beta al minuto e ad una velocità di rilascio di < 0.01% al min. per il numero totale dei granuli.

I granuli secretori variano riguardo alla loro capacità di rilascio. Generalmente, solo una frazione dei 10.000 granuli di una cellula beta (1 – 5%) fa parte di quelli a immediato rilascio (RRP), capaci cioè di esocitosi istantanea sotto stimolo.[16] La maggior parte dei granuli (95-99%), infatti, non ha secrezione e deve sottoporsi ad una serie di reazioni dipendenti da ATP (mobilitazione) per essere in grado di rilasciare insulina. È stato supposto che la secrezione insulinica della prima fase sia effetto del rilascio dai granuli RRP, mentre la mobilitazione degli altri granuli spieghi il rilascio della seconda fase.[17]

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Le cause della disfunzione della cellula beta nel diabete di tipo 2: i ruoli della genetica, dell’età e dell’obesità

Nel diabete di tipo 2 (secondo l’analisi di Stumvoll e Gerich)[18] sono deteriorate sia la secrezione sia l’azione dell’insulina. Tuttavia, prendendo in considerazione le iperglicemie e il fatto che il glucosio stimola la secrezione di insulina, appare evidente che i livelli insulinici in questi pazienti sono più bassi che nei soggetti sani di controllo e l’insufficiente funzionamento delle cellule beta rappresenta quindi un aspetto chiave della malattia.[19-20] In teoria, la diminuzione della secrezione insulinica potrebbe derivare o da difetti di funzionamento delle cellule beta o da una riduzione della massa di queste cellule. La maggior parte delle valutazioni quantitative indica però che nel diabete di tipo 2 o non risultano cambiamenti o vi è < 30% di riduzione della massa delle cellule beta.[21] Inoltre, il difetto di secrezione è più grave di quanto potrebbe essere giustificato dalla sola riduzione della massa di cellule beta. Sembra quindi che tale difetto, nel diabete di tipo 2, non derivi principalmente da un’insufficienza della massa di cellule beta ma piuttosto da un deterioramento della secrezione insulinica.

È stato supposto che il diabete di tipo 2 derivi da una combinazione di predisposizione genetica, di età e di obesità.[22-23] Dato che non si nasce diabetici, si può presumere che le varianti genetiche che predispongono a questo tipo di diabete abbiano effetti lievi sul funzionamento delle cellule beta e, anche se si combinassero vari polimorfismi negativi, non potrebbero influire su tale funzionamento sufficientemente per provocare il diabete di tipo 2 (figura 3). Esso si manifesta solamente quando il background genetico si sovrappone agli effetti dell’età e dell’obesità.

Figura 3
Schema relazionale fra la quantità di polimorfismi genetici negativi e la funzionalità della cellula beta in soggetti di controllo sani, in quelli anziani o obesi e negli individui in cui età e obesità si sommano.
La linea orizzontale punteggiata indica la funzionalità della cellula necessaria per mantenere una glicemia normale. L’età, l’obesità e la combinazione fra le due rendono la cellula beta più vulnerabile agli effetti dei polimorfismi genetici (pendenza più accentuata). Vedere il testo principale per la descrizione.

Livelli elevati sia di glucosio sia di acidi grassi liberi (FFA) sono caratteristici del diabete di tipo 2. Entrambi sono stati presupposti contribuire al difetto di secrezione insulinica.[24] L’esposizione cronica delle isole all’eccesso di glucosio e di lipidi danneggia la secrezione di insulina. Vi è una forte correlazione negativa fra il livello di glucosio nel plasma e la secrezione insulinica.[25] Si pensa che ciò sia causato da un’inversione della differenziazione della cellula beta, per cui i più importanti geni regolatori diventano regolati sopra o sotto la norma. Una volta che la secrezione comincia ad essere danneggiata, ne segue un circolo vizioso che comprende un leggero aumento dei livelli glicemici del plasma e poi un deterioramento progressivo della secrezione insulinica indotta dal glucosio. L’iperglicemia ha come conseguenza una maggiore produzione di tipi di ossigeno reattivo (ROS), come il superossido, che a sua volta attiva la proteina disaccoppiante UCP-2 e provoca una insufficiente produzione di ATP e di secrezione insulinica.[26,27] Le sostanze con proprietà antiossidanti dovrebbero quindi esercitare un’azione protettiva sulla cellula beta. Alcuni farmaci a base di sulfanilurea sembrano avere infatti caratteristiche antiossidanti.[28]

Rimangono oscuri i meccanismi molecolari per cui livelli alti di acidi grassi (FFA) interferiscono con la secrezione insulinica indotta dal glucosio. Mentre è noto che gli FFA aumentano la produzione di ossigeno reattivo (ROS) nelle linee cellulari secernenti insulina,[29,30] non sembra accadere la stessa cosa nelle cellule beta primarie.[31] L’esposizione cronica agli FFA potrebbe invece agire per induzione della proteina mitocondriale disaccoppiante UCP-2.[32,33] È importante mettere in rilievo che l’obesità e i livelli troppo elevati di FFA non sono sufficienti a provocare il diabete di tipo 2. È quindi evidente che ci deve essere anche una forte componente genetica. Un’osservazione molto significativa riguardo a questo è che un prolungato incremento dei livelli di FFA nel plasma (per infusione di lipidi) ha avuto come conseguenza una marcata riduzione della secrezione insulinica (nella prima fase tale secrezione è scesa del 60%) solo nei soggetti con precedenti familiari di diabete di tipo 2.[33]

Il diabete di tipo 2 si presenta generalmente in età avanzata quando le cellule beta possono aver funzionato normalmente per mezzo secolo. Data l’importanza dell’ATP nell’abbinamento stimolo-secrezione, si è tentati di scegliere l’ipotesi che la ridotta produzione di ATP dovuta all’età per fosforilazione ossidativa possa essere la causa principale di esso. Infatti la fosforilazione ossidativa si riduce del 30% nei pazienti diabetici di tipo 2 e del 40% negli anziani.[34,35] Ciò può essere il risultato di un accumulazione dovuta all’età di mutazioni mitocondriali che alla fine compromette sufficientemente la funzione mitocondriale da interferire con la produzione di ATP.[36] Nella maggior parte delle persone, le cellule beta sono in grado di compensare la riduzione del metabolismo. Quando, tuttavia, ciò si aggiunge all’incidenza dell’obesità e/o di una sfortunata combinazione di varianti genetiche, le cellule beta cominciano a non farcela (figura 3).

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Perché le cellule beta sono particolarmente attaccate nel diabete di tipo 2?

La produzione di ATP svolge un ruolo centrale nella capacità della cellula beta di secernere insulina. Gli effetti del glucosio sui canali KATP della membrana plasmatica sono ben conosciuti e se non è prodotta una quantità sufficiente di ATP, il glucosio non riesce a generare l’attività elettrica e la secrezione insulinica.[37] Tuttavia, il glucosio esercita un certo numero di altri effetti sul funzionamento della cellula beta che sono determinanti per la sua funzione (figura 2A): 1) i canali di CaČ+ a chiusura elettrica sono stimolati dal glucosio; 2) il rilascio esocitotico dell’insulina dipende strettamente dal controllo metabolico;[39-41] 3) la capacità delle incretine di accrescere la secrezione insulinica dipende dal glucosio ed esse sono inefficaci quando il glucosio è basso.[42]

Qualsiasi difetto nel metabolismo, quindi, può produrre effetti particolarmente violenti nella cellula beta.

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Implicazioni terapeutiche

Sebbene le sulfoniluree siano generalmente in grado in un primo momento di ripristinare la secrezione insulinica, esse diventano sfortunatamente inefficaci dopo alcuni anni di terapia (insufficienza secondaria).[43,44] Potrebbe una maggiore conoscenza della fisiologia delle cellule beta e della modalità di azione delle sulfoniluree chiarire qualcosa a tale proposito? Le sulfoniluree ipoglicemizzanti stimolano la secrezione insulinica combinando almeno due effetti. Come si è detto, in parte bloccano selettivamente i vari canali-KATP della cellula beta.[45] Oltre a ciò, esercitano un effetto diretto sull’esocitosi dell’insulina.[46,47]

L’elevata efficacia di molte delle sulfaniluree combinata con la lenta inversione della loro azione può rappresentare paradossalmente anche il loro punto debole. È possibile che l’insufficienza secondaria sia una conseguenza dell’inibizione dell’attività dei canali-KATP senza tener conto dello stato metabolico con il risultato di una costante depolarizzazione, di un’ininterrotta attivazione del meccanismo e di un sovraccarico di CaČ+. In effetti, esistono prove che gli inibitori del canale K+ provocano apoptosi sia nelle cellule beta dei roditori[48] sia in quelle umane.[49] Per superare tale punto debole, si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di sulfoniluree meno potenti. Se tali composti dotati di elevata biodisponibilità (per es. rapida captazione a seguito di somministrazione orale) saranno sintetizzati, potrebbero aiutare a ripristinare una breve (di circa un’ora) stimolazione della secrezione insulinica in corrispondenza col momento del pasto. In combinazione con un’insulina a lunga azione e/o un sensibilizzatore all’insulina, tale strategia potrebbe rappresentare il modo migliore di utilizzare l’azione insulinotropica delle sulfoniluree con minimo sforzo per la cellula beta.

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Punti principali

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L’insulina è secreta dalle cellule beta delle isole pancreatiche in risposta ad un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue. Il seguente articolo descrive l’opinione attuale sul controllo metabolico della secrezione insulinica e sui processi molecolari coinvolti, compreso il ruolo rappresentato dalle cellule beta per assicurare il corretto rilascio di insulina come risultato di segnali elettrici. Esamina inoltre quale sia la disfunzione che provoca il diabete di tipo 2, una malattia derivante da insufficiente secrezione insulinica. Discute sia l’influsso della genetica, approfondendo la teoria di una predisposizione genetica al diabete di tipo 2, sia l’importanza dell’età e dell’obesità. Infine, tratta delle modalità di azione delle sulfoniluree ipoglicemizzanti e delle implicazioni potenziali per le cellule beta di una terapia a base di sulfoniluree.

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Tratto da Medscape - Fonte: Br J Diabetes Vasc Dis. 27:2755-2760, 2004
Traduzione ed adattamento a cura di Anna Manetti

Data ultimo aggiornamento: Lunedì, 27 Febbraio 2006 6:53:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_250.html

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