Aggiornamenti

Gabapentin e pregabalin
nel dolore neuropatico cronico

Bollettino d’informazione sui farmaci, Ottobre 2005 AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco

Introduzione

Il dolore neuropatico cronico (DNC) è un sintomo comune a diverse eziologie, i cui meccanismi patogenetici sono particolarmente complessi e non completamente chiariti. Queste incertezze si riflettono nella eterogeneità dei farmaci utilizzabili per il suo trattamento sintomatico, tra i quali il medico spesso è costretto a scegliere in assenza di solide prove di efficacia o di documenti di consenso. Molti farmaci che interagiscono a livello della trasmissione nervosa e della cinetica dei neurotrasmettitori si sono dimostrati utili, tra cui gli antiepilettici, la cui efficacia sembra legata alle proprietà di condizionare l’attività dei canali ionici della membrana neuronale implicati nella trasmissione dell’impulso nervoso.

In Italia i farmaci antiepilettici con indicazioni registrate per il trattamento del DNC sono la carbamazepina, il gabapentin e il pregabalin (tabella I).

Il gabapentin, nato come antiepilettico di associazione nelle forme di epilessia resistenti ai farmaci tradizionali, dopo aver ottenuto l’indicazione per il dolore neuropatico ha visto un netto aumento dei consumi sul territorio nazionale (+99% DDD/1000 abitanti/die nel 2002 rispetto al 2001, e +30% DDD/1000 abitanti/die nel 2003 rispetto al 2002), occupando nel 2003 il quarto posto per spesa lorda pro-capite tra i farmaci del sistema nervoso centrale1,2. Recentemente il brevetto del gabapentin (Neurontin®) è scaduto, ed è comparso sul mercato il corrispondente generico. Contemporaneamente la Pfizer, produttrice del Neurontin®, ha da poco lanciato sul mercato italiano il pregabalin (Lyrica®), che ha ottenuto dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) la registrazione per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti.
Gli scopi di questo lavoro sono:
- fornire un sintetico inquadramento clinico del DNC;
- presentare una revisione degli studi disponibili sull’efficacia e la sicurezza di gabapentin e pregabalin nella terapia del DNC.

Tabella I – Farmaci antiepilettici con indicazioni registrate in Italia per il trattamento del dolore neuropatico cronico (DNC).

Carbamazepina
Tegretol®, Carbamazepina generico

trattamento delle nevralgie essenziali del trigemino

Gabapentin
Neurontin®

trattamento del dolore neuropatico in adulti a partire dai 18 anni

Gabapentin generico

negli adulti: trattamento sintomatico della NPE/trattamento della NPE e della PND/DNC*

Pregabalin
Lyrica®

trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti

NPE = nevralgia post-erpetica; PND = polineuropatia diabetica; DNC = dolore neuropatico cronico.
* Indicazioni variabili da un produttore all’altro.

Definizione e fisiopatologia del dolore neuropatico cronico

Il DNC viene definito come un dolore persistente per mesi o anni causato da una lesione primitivamente localizzata nel sistema nervoso centrale (encefalo, midollo spinale) o periferico. La relazione tra eziologia, patogenesi e sintomi del DNC è complessa: in pazienti diversi lo stesso sintomo può essere provocato da meccanismi diversi, e nello stesso paziente il dolore può essere causato da più meccanismi contemporaneamente, soggetti a variazioni nel tempo. Per spiegare la genesi del DNC sono state formulate diverse ipotesi: aumento di attività elettrica spontanea a livello di vie nervose ascendenti nocicettive, modificazioni nella funzione dei neurotrasmettitori e nella sensibilità dei recettori, alterazioni dell’attività di vie discendenti ad azione modulatrice sugli input nocicettivi, iperattivazione delle terminazioni nervose dolorifiche dei nervi sensitivi. È verosimile che molti di questi meccanismi intervengano simultaneamente, e che le strutture dolorifiche centrali abbiano un ruolo importante anche nella cronicizzazione di un dolore di origine periferica3,4.

La complessità dei meccanismi patogenetici e la varietà delle possibili eziologie rendono difficile classificare le varie forme di DNC; diversi schemi sono stati proposti, sulla base della topografia dei sintomi o della patologia causale, ma nessuno si è dimostrato soddisfacente, soprattutto se – sulla base del tipo di DNC o della sua sede – si cerca di prevedere una risposta terapeutica. Una distinzione di massima, utile dal punto di vista pratico, è quella tra dolore neuropatico periferico e centrale. Il dolore neuropatico periferico è provocato da una lesione localizzata a livello del sistema nervoso periferico (tronchi nervosi). Le forme più frequenti sono la nevralgia post-erpetica, che può complicare il 20% circa dei casi di Herpes zoster, e le polineuropatie distali in corso di malattie sistematiche, in particolare la polineuropatia diabetica (PND) che colpisce tra il 5% e il 25% dei pazienti affetti da diabete. Il dolore neuropatico centrale, più raro di quello periferico, può essere causato da lesioni ischemiche, infiammatorie, traumatiche o compressive a livello midollare o encefalico (tabella II)5.

Tabella II – Forme principali di dolore neuropatico di origine centrale5.

  • Mielopatia compressiva
  • Mielopatia HIV
  • Dolore associato a sclerosi multipla
    (nevralgia trigeminale)
  • Dolore associato a malattia di Parkinson
  • Mielopatia post-ischemica
  • Mielopatia post-attinica
  • Dolore post-ictus
  • Dolore da trauma midollare
  • Siringomielia

Una sindrome clinicamente ben definita di dolore centrale è la “sindrome talamica”, causata da ischemie o tumori del nucleo ventrale posterolaterale del talamo e caratterizzata da dolore spontaneo o evocato da ogni tipo di stimolo (“dolore talamico”), emianestesia e talvolta emiparesi transitoria3.

Caratteristiche cliniche del dolore neuropatico cronico

Il DNC è caratterizzato da una sintomatologia dolorosa cronica e persistente, con abnorme sensibilità agli stimoli dolorosi (iperalgesia), alla quale possono associarsi esacerbazioni parossistiche scatenate da sensazioni normalmente non dolorose (allodinia), o a comparsa improvvisa anche in assenza di stimoli. Le caratteristiche del dolore sono diverse e percepite spesso simultaneamente: breve e lancinante, a “scossa elettrica”, irradiantesi in corrispondenza del territorio di distribuzione di un nervo periferico, oppure profondo, persistente, spesso a componente termica (causalgia), meno precisamente localizzato del dolore acuto. In alcune forme di dolore neuropatico periferico (ad es. nevralgia trigeminale e NPE) il dolore può essere scatenato da stimoli tattili, anche molto lievi, applicati su aree cutanee specifiche, denominate “zone grilletto” o “zone trigger”4.

La terapia del dolore neuropatico cronico: gabapentin e pregabalin

Il DNC è una condizione difficile da trattare. Solitamente infatti, il paziente giunge all’osservazione del medico perché molto sofferente, chiedendo un sollievo immediato; spesso è anziano, con co-patologie importanti (la PND è la principale forma di DNC riscontrabile nell’ambito della medicina generale), e la terapia è quasi sempre sintomatica ed empirica, poiché non è possibile prevedere in anticipo quali pazienti risponderanno a un particolare tipo di trattamento. Molti farmaci (in particolare antidepressivi triciclici6, antiepilettici7 e tramadolo8) hanno dimostrato efficacia nella terapia del DNC, ma spesso il loro uso clinico è reso problematico dalla scarsa maneggevolezza e tollerabilità, soprattutto in pazienti anziani sottoposti a politerapie.

Nato come antiepilettico di associazione, il gabapentin ha ottenuto nel febbraio 2001 l’indicazione registrata per il trattamento del dolore neuropatico negli adulti. Recentemente è comparso sul mercato italiano un principio attivo con proprietà farmacologiche simili a quelle del gabapentin, denominato pregabalin (Lyrica®), che ha ottenuto la registrazione per il dolore neuropatico periferico nell’adulto.

[Torna a inizio pagina]

Materiali e metodi

È stata effettuata una ricerca bibliografica aggiornata a febbraio 2005, includendo gli studi randomizzati controllati (RCT) e le revisioni sistematiche che hanno indagato l’efficacia di gabapentin e pregabalin nel DNC. Le banche dati consultate sono state Medline e l’archivio di revisioni sistematiche della Cochrane Library.

[Torna a inizio pagina]

Risultati

La ricerca ha portato a identificare 10 RCT9-18 e una revisione sistematica19. Tre studi9,11,12 hanno indagato l’efficacia del gabapentin nella PND, due nella NPE10,13 e uno in una popolazione di pazienti affetti da diversi tipi di DNC, sia periferico che centrale14. Il pregabalin è stato studiato in quattro RCT, due dei quali sulla PND16,17 e due sulla NPE15,18 (tabella III). Tutti gli studi eccetto uno12 hanno confrontato gabapentin e pregabalin verso placebo. Nessun RCT ha confrontato queste molecole con altri farmaci anticomiziali utilizzati nella terapia del dolore cronico (come ad esempio carbamazepina o fenitoina), né vi sono studi di confronto tra gabapentin e pregabalin.

Tabella III – Studi randomizzati controllati su gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico cronico.

Autore, anno

Controllo

Tipo
di studio

Durata
(settimane)

N pazienti
randomizzati

Patologia
in studio

GABAPENTIN
Backonja, 1998
Rowbotham, 1998
Gorson, 1999
Morello, 1999
Rice, 2001
Serpell, 2002

P
P
P
Amitriptilina
P
P

RCT
RCT
RCT, C-O
RCT, C-O
RCT
RCT

8
8
15
6
7
8

165
229
40
25
334
305

PND
NPE
PND
PND
NPE
NPE, PND*

PREGABALIN
Dworkin, 2003
Lesser, 2004
Rosenstock, 2004
Sabatowsky, 2004

P
P
P
P

RCT
RCT
RCT
RCT

8
5
8
8

173
338
146
238

NPE
PND
PND
NPE

C-O: cross-over; PND: polineuropatia diabetica; NPE: neuropatia post-erpetica; P: placebo; *pazienti affetti da dolore neuropatico di diversa natura, tra cui PND e NPE.

La revisione Cochrane valuta l’efficacia di tutti i farmaci anticomiziali nel dolore neuropatico in generale, e porta come data di ricerca bibliografica il settembre 199919. Vi sono inclusi solo due studi con gabapentin, uno nella neuropatia diabetica9 e uno nella NPE10, annoverati tra i 10 RCT menzionati precedentemente.

Efficacia nella polineuropatia diabetica

  • Gabapentin

    Tre RCT versus placebo hanno valutato l’efficacia del gabapentin nella terapia della PND9,11,12. Due di questi11,12 non hanno mostrato differenze statisticamente significative, forse a causa della scarsa numerosità campionaria (4011 e 2512 pazienti rispettivamente). Lo studio di maggiori dimensioni sulla PND utilizza una scala numerica Likert con valori da 0 a 10 per quantificare l’intensità del dolore, dove 0 indica assenza di dolore e 10 dolore massimo. I risultati mostrano che il gabapentin, utilizzato per 8 settimane, determina un miglioramento di circa 1 punto superiore a quanto si ottiene con il placebo, e che la differenza è statisticamente significativa9 (tabella IV).

  • Pregabalin

    Due RCT sull’efficacia del pregabalin nella PND16,17 con follow-up di 516 e 817 settimane hanno mostrato che – utilizzando una scala numerica con valori da 0 a 10 – nel gruppo trattato con pregabalin si ha una riduzione statisticamente significativa (fino a 1,5 punti) dei punteggi medi rispetto al gruppo placebo (tabella IV).

    Tabella IV – Efficacia del gabapentin nella polineuropatia diabetica (900-3600mg/die) e nella nevralgia post-erpetica (1200-3600 mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria.

    Autore, anno
    (dosi farmaco)

    Punteggi outcome primario
    (intensità del dolore)

    Pregabalin*
    (N soggetti trattati)

    Placebo*
    (N soggetti trattati)

    Variazione media
    al termine dello studio
    (gabapentin vs placebo)

    POLINEUROPATIA DIABETICA

    Backonja 1998
    (da 900 a 3600mg/die)

    Punteggio medio iniziale

    Punteggio medio
    al termine dello studio

    6,4
    (N=84)
    3,9

    6,5
    (N=81)
    5,1



    -1,2**

     

    NEVRALGIA POST-ERPETICA

    Rice 2001
    (1800-2400mg/die)

    Punteggio medio iniziale

    Punteggio medio
    al termine dello studio

    6,5
    (N=223)
    4,3
    (N=115, 1800 mg/die)
    4,2
    (N=108, 2400 mg/die)

    6,4
    (N=111)
    5,3



    -1,1**

    -1,2**

    *valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10;
    **differenze statisticamente significative rispetto al placebo.

    Efficacia nella nevralgia post-erpetica

  • Gabapentin

    Due RCT versus placebo, con caratteristiche metodologiche simili, hanno indagato l’efficacia del gabapentin nella NPE10,13 (tabella IV). Il farmaco si è dimostrato statisticamente più efficace del placebo quando utilizzato per 7-8 settimane a dosi comprese tra 1800 e 3600 mg/die, producendo un miglioramento di magnitudine di poco superiore a quella osservata nello studio sulla PND citato precedentemente (1,213-1,610 punti in più rispetto al placebo).

  • Pregabalin

    Due RCT molto simili dal punto di vista metodologico hanno valutato l’efficacia del pregabalin nella NPE nell’arco di un follow-up di 8 settimane15,18. I risultati mostrano che nel gruppo trattato con pregabalin si ha una riduzione massima di 1,7 punti in più rispetto al gruppo placebo, utilizzando una scala con valori da 0 a 10 (vedi sopra) (tabella V).

    Tabella V – Efficacia del pregabalin nella polineuropatia diabetica (900-3600mg/die) e nella nevralgia post-erpetica (1200-3600 mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria.
    (Valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10). (1200-3600 mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria.

    Autore, anno
    (dosi farmaco)

    Punteggi outcome primario
    (intensità del dolore)

    Gabapentin*
    (N soggetti trattati)

    Placebo*
    (N soggetti trattati)

    Variazione media
    al termine dello studio
    (gabapentin vs placebo)

    POLINEUROPATIA DIABETICA

    Lesser 2004
    (75-300-600mg/die)

    Punteggio medio iniziale





    Punteggio medio
    al termine dello studio

    6,7
    (N=77, 75 mg/die)
    6,2
    (N=81, 300 mg/die)
    6,2
    (N=82, 600 mg/die)
    4,9
    (75 mg/die)
    3,8
    (300 mg/die)
    3,6
    (600 mg/die)

    6,6
    (N=97)




    5,1







    -0,2**

    -1,3**

    -1,5**

     

    NEVRALGIA POST-ERPETICA

    Sabatowski 2004
    (150-300mg/die)

    Punteggio medio iniziale

    Punteggio medio
    al termine dello studio

    6,9
    (N=81, 150 mg/die)
    7,0
    (N=76, 300 mg/die)
    5,1
    (150 mg/die)
    4,8
    (300 mg/die)

    6,6
    (N=81)


    6,3





    -1,2**

    -1,6**

    *valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10;
    **differenze statisticamente significative rispetto al placebo.

    Sicurezza

    Gli effetti avversi più comuni in corso di terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenza, sintomi che tuttavia raramente inducono una sospensione del trattamento. Una non trascurabile proporzione di pazienti (fino all’11% con il gabapentin e fino al 19% con il pregabalin) presenta edema periferico, un effetto avverso che sembra dose-dipendente (tabella VI).

    Tabella VI – Effetti avversi più comuni osservati durante trattamento con gabapentin (900-3600mg/die) e pregabalin (75-600mg/die).

     

    GABAPENTIN

    PREGABALIN

    Vertigini
    Sonnolenza
    Edemi periferici
    Atassia

    24%9-31%13
    17%13-27%10
    5%-11%13
    7%10

    8%16-35%17
    4%-27%16
    3%18-19%15

    [Torna a inizio pagina]

    Conclusioni

    Dall’analisi della letteratura emerge innanzitutto che le prove di efficacia e sicurezza provengono da un numero limitato di studi che hanno testato gabapentin e pregabalin su un campione di pazienti che – in relazione all’uso estensivo di questi farmaci nella pratica clinica e alla notevole varietà di quadri eziologici nei quali le indicazioni registrate ne consentono l’utilizzo – non appare particolarmente numeroso e rappresentativo.

    L’unica revisione sistematica reperita – essendo aggiornata al 1999 – include due soli studi sul gabapentin: nella PND e nella NPE9,10. La revisione conclude che il gabapentin, pur essendo ampiamente usato nella pratica clinica, non mostra efficacia superiore alla carbamazepina; che non esistono studi comparativi testa-a-testa tra molecole diverse di antiepilettici; e che non esistono prove di efficacia a favore degli antiepilettici nel dolore acuto. Come talvolta accade nel caso di revisioni sistematiche che affrontano argomenti clinici complessi, l’utilità pratica dei risultati della revisione Cochrane appare tuttavia limitata dal fatto che efficacia e sicurezza di tutti i farmaci antiepilettici considerati cumulativamente sono state valutate nell’ambito di una patologia estremamente varia da un punto di vista sintomatologico e eziopatogenetico qual è il dolore neuropatico. Le conclusioni di una simile valutazione, quindi, sono troppo generali per aiutare il clinico nelle scelte sul singolo paziente, il quale presenta un tipo specifico di dolore neuropatico in cui è necessario decidere una terapia con uno specifico farmaco.

    Qualche considerazione analoga può essere fatta in merito allo studio di Serpell14, un RCT che confronta gabapentin con placebo nelle sindromi neuropatiche dolorose. I risultati mostrano una differenza significativa a favore del gabapentin nei punteggi medi per la valutazione del dolore tra l’inizio e la fine dello studio. Tuttavia considerando il tasso di risposta (proporzione di pazienti con una riduzione > 50% nel punteggio medio del dolore tra inizio e fine dello studio), la differenza tra gabapentin e placebo non è significativa. L’interpretazione di questi risultati è difficile, in quanto essi vanno riferiti a una popolazione con quadri estremamente eterogenei di DNC: dal dolore post-chirurgico al dolore postictus, alla NPE14.

    Considerando gli altri singoli RCT sul gabapentin, una possibile limitazione alla generalizzabilità dei risultati dello studio di Backonja9 (quello di maggiori dimensioni nella PND) sta nel dosaggio utilizzato. Il 67% dei pazienti ha infatti assunto 3600 mg/die di farmaco, che – alla posologia massima disponibile di 400 mg – corrisponde a 9 capsule al giorno in tre somministrazioni. I risultati dello studio indicano una ottima compliance (83% dei pazienti ha completato lo studio); è legittimo tuttavia qualche dubbio sulla trasferibilità di questi dati in un setting ambulatoriale non sperimentale dove i pazienti non sono selezionati e i tempi di trattamento sono prevedibilmente più lunghi9.

    Se consideriamo la coerenza tra scopi e metodi degli studi sul pregabalin notiamo alcuni aspetti critici che legittimano dubbi sulla reale innovatività della molecola. Innanzitutto viene da chiedersi se sia etico decidere di utilizzare il placebo come controllo studiando un nuovo farmaco che dovrebbe rappresentare un’alternativa al gabapentin, definito come di prima scelta nel trattamento del dolore neuropatico5.

    Esaminando inoltre i criteri di inclusione utilizzati dai ricercatori, si nota che da tutti gli studi citati vengono esclusi i pazienti che non hanno risposto a un precedente trattamento con gabapentin. Se è vero che esiste la necessità di nuovi farmaci per i pazienti refrattari a quelli disponibili15, questo tipo di selezione favorisce il pregabalin nella stima dell’effetto terapeutico rispetto al placebo, e comunque non consente di stabilire – attraverso un confronto diretto – se il pregabalin sia effettivamente più efficace del gabapentin. Il confronto indiretto di pregabalin e gabapentin rispetto al placebo fa supporre che sia l’efficacia sia la sicurezza delle due molecole siano sovrapponibili (tabella VI).

    Prove di efficacia e indicazioni registrate

    Considerando le indicazioni registrate dei due farmaci e le prove di efficacia disponibili si notano alcune discrepanze. In Italia l’indicazione registrata per il gabapentin parla infatti di “dolore neuropatico” senza ulteriori specificazioni, e questa definizione comprende teoricamente tutte le forme (periferiche e centrali) di DNC, mentre il farmaco è stato oggetto di RCT su pazienti prevalentemente con PND e NPE. Tralasciando le forme di DNC centrale, molto meno frequenti, va notato che vi sono altre forme di DNC periferico nelle quali l’efficacia del gabapentin non è mai stata indagata nell’ambito di RCT (ad esempio la sindrome del tunnel carpale o la nevralgia trigeminale), sebbene l’indicazione registrata ne consenta l’utilizzo. In particolare, nella nevralgia trigeminale la carbamazepina costituisce un’alternativa terapeutica di provata efficacia7 con indicazione registrata.

    Un altro aspetto contraddittorio riguarda le indicazioni del prodotto coperto da brevetto (Neurontin®) e il gabapentin generico. Pur trattandosi della stessa molecola, i due preparati hanno indicazioni diverse: il generico infatti è registrato in alcuni casi solo per la NPE (ad esempio il gabapentin Teva), in altri per NPE e PND (ad esempio gabapentin Sandoz), mentre il Neurontin® – come detto più sopra – possiede indicazioni molto più ampie (tabella I).

    Per capire queste incongruenze è necessario esaminare le procedure regolatorie: il prodotto generico – a differenza del prodotto “branded” – ha seguito un percorso registrativo basato sul cosiddetto “mutuo riconoscimento” delle autorizzazioni nazionali tra gli Stati membri dell’Unione Europea. Questa procedura prevede che l’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata da uno Stato membro dell’Unione Europea venga estesa ad altri Stati membri indicati dal richiedente. Qualora vi siano degli ostacoli nel riconoscimento della iniziale autorizzazione nazionale in un altro Stato membro, le controversie vengono sottoposte all’arbitrato dell’EMEA, il cui parere viene poi applicato mediante decisione della Commissione Europea. Per superare queste incongruenze, determinate esclusivamente da un disguido regolatorio legato alle diverse procedure di registrazione, è già in corso a livello europeo una procedura di armonizzazione delle schede tecniche, e anche le aziende produttrici di farmaci generici hanno richiesto all’EMEA l’allargamento delle indicazioni registrate. Le differenze esistenti tra le diverse indicazioni registrate di preparati a base di gabapentin con nomi commerciali diversi possono essere, quindi, spiegate da ragioni puramente normative, dovute a percorsi registrativi diversi, e non a diversità nell’efficacia dei prodotti.

    Il DNC è una condizione di difficile inquadramento eziopatogenetico, nella quale antidepressivi triciclici e antiepilettici sono tra i farmaci più spesso usati, anche se il loro meccanismo di azione in questa patologia è sconosciuto. Tra essi il gabapentin può costituire una opzione terapeutica, senza dimenticare che la sua efficacia nei confronti del placebo è stata dimostrata da RCT in due sole forme specifiche di DNC: la NPD e la NPE, e che per altre forme di dolore neuropatico esistono altri farmaci antiepilettici di provata efficacia, come ad esempio la carbamazepina nella nevralgia trigeminale7. Per quanto concerne il pregabalin, recentemente commercializzato in Italia, la letteratura disponibile non dimostra consistenti vantaggi in termini di efficacia o sicurezza rispetto al gabapentin.

    [Torna a inizio pagina]

    Conclusioni

    1. Ministero della Salute. Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2002. Roma: Il pensiero Scientifico Editore, 2003.
    2. Ministero della Salute. Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2003. Roma: Il pensiero Scientifico Editore, 2004.
    3. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in clinical practice. Third Edition. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2000.
    4. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999; 353: 1959-64.
    5. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain. Arch Neurol 2003; 60: 1524-34.
    6. Alper BS, Lewis PR. Treatment of postherpetic neuralgia: a systematic review of the literature. J Fam Pract 2002; 51: 121-8.
    7. Zakrzewska JM. Trigeminal neuralgia. In: Clinical Evidence. Issue 8. London: BMJ Publishing Group, 2002.
    8. Dühmke RM, Cornblath DD, Hollingshead JRF. Tramadol for neuropathic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2.
    9. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998; 280: 1831-6.
    10. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. JAMA 1998; 280: 1837-42.
    11. Gorson KC, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 251-2.
    12. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: 1931-7.
    13. Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain 2001; 94: 215-24.
    14. Serpell MG; Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557-66.
    15. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1274-83.
    16. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomised controlled trial. Neurology 2004; 63: 2104-10.
    17. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-38.
    18. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, Versavel M; 1008-045 Study Group. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 26-35.
    19. Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.

    [Torna a inizio pagina]

    Fonte: Bollettino d’informazione sui farmaci, Ottobre 2005 AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco
    A cura di Guido Seu

    Data ultimo aggiornamento: Mercoledì, 9 Novembre 2005 6:53:00
    URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_243.html

    • Hosted by Publinet