Annali della Sanità Pubblica

Prevenzione del Diabete di Tipo 2

Antonio E Pontiroli*, Anna Veronelli**

*Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Università degli studi di Milano; Ospedale San Paolo, Milano
**Divisione di Medicina 2°; Ospedale San Paolo, Milano.



Gli studi di prevenzione del diabete mellito tipo 2 (T2DM) sono cominciati negli anni 1970; i primi studi basati sulla disponibilità di due soli tipi di farmaci, le sulfaniluree e le biguanidi, così come quelli basati sulla riduzione dei carboidrati nella dieta, fornirono risultati deludenti, forse per il piccolo campione di soggetti studiati, e per la scarsa caratterizzazione fenotipica. In era più moderna, gli studi randomizzati, comprendenti un maggior numero di soggetti, furono condotti in popolazioni meglio caratterizzate fenotipicamente.
Ci sono studi in cui si modificava lo stile di vita (esercizio fisico, dimagrimento), o si usavano farmaci antidiabetici, capaci di ridurre la resistenza insulinica (metformina, troglitazone), di ritardare l’assorbimento intestinale dei carboidrati (acarbosio), o di ridurre l’assorbimento intestinale dei lipidi (orlistat). Altri studi erano basati su interventi chirurgici per la terapia della grande obesità.
Infine esistono studi indiretti, come quelli nelle dislipidemie e nell’ipertensione arteriosa. Questi risultati dimostrano che è possibile prevenire l’incidenza di nuovi casi di T2DM, almeno in soggetti a rischio (obesi con IGT); questi dati non sono estrapolabili a soggetti normopeso con normale tolleranza ai carboidrati. La durata degli studi deve essere lunga a sufficienza da permettere una separazione dicotomica della comparsa/non comparsa del diabete.
Al momento non si conosce con certezza se con la cessazione del trattamento, qualunque esso sia, si raggiunga una totale protezione dal rischio di diabete; sotto questo aspetto gli unici studi in cui è ragionevole che il risultato sia duraturo sono quelli in cui in via chirurgica si è ottenuta una riduzione permanente del peso.
Infine, gli studi di farmacoeconomia sottolineano il vantaggio, in termini di costi diretti e di costi sociali, della prevenzione di T2DM.

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Introduzione

Il rischio per diabete tipo 2 (T2DM) aumenta con l’aumentare dell’età; inoltre esistono categorie a rischio aumentato di T2DM, e cioè i gemelli monocoriali di pazienti con diabete tipo 2, soprattutto se con basso peso alla nascita, i parenti di primo grado (fratelli e figli) di pazienti con T2DM, le donne con diabete gestazionale, i soggetti obesi, soprattutto se con obesità viscerale, tutti i soggetti con ridotta tolleranza ai carboidrati (IGT, impaired glucose tolerance), e i soggetti ipertesi (1) Lo sviluppo della condizione di T2DM è un processo lento; secondo lo schema proposto da Beck-Nielsen (2), nello sviluppo in utero si ereditano i geni predisposti alla resistenza insulinica e ai difetti di secrezione della beta cellula; segue un periodo in cui si sviluppano resistenza insulinica e obesità viscerale, e in cui lo stile di vita (scarsa attività fisica, cibi abbondanti e ricchi in grassi saturi) porta allo sviluppo dello stato IGT (ridotta tolleranza ai carboidrati); alla fine, con la comparsa di altre caratteristiche della “sindrome metabolica”, e con l’intervento della tossicità da glucosio, si sviluppa il T2DM.
È noto che il T2DM mostra una diversa prevalenza nelle comunità urbane e nelle comunità agricole; ciò è stato messo in relazione alla differente attività fisica oltre che alle diverse abitudini alimentari. Queste indagini epidemiologiche sono state confortate dallo studio in cui si valutava l’incidenza di T2DM all’interno di una coorte omogenea di laureati presso l’University of Pennsylvania; qui si dimostrava che l’incidenza di T2DM era prevedibile sulla base del peso corporeo raggiunto e dell’attività fisica settimanale negli anni dopo la laurea (3) Gli studi di prevenzione di T2DM sono cominciati parecchi anni fa; meritano di essere ricordati i primi studi di intervento basati sulle conoscenze del tempo, che indicavano che T2DM era dovuto a due difetti, e cioè deficit di secrezione insulinica e resistenza insulinica, e sulla disponibilità, nello stesso periodo di due soli tipi di farmaci, le sulfaniluree e le biguanidi. Questi studi, e anche quelli basati sulla riduzione dei carboidrati nella dieta, fornirono risultati deludenti, forse anche per il piccolo campione di soggetti studiati, e per la scarsa caratterizzazione fenotipica (4). Un solo studio, pubblicato nel 1980, dimostrava che un intervento mirato sul potenziamento della secrezione insulinica, ottenuto mediante la somministrazione di tolbutamide, e sul cambio degli stili di vita, era in grado di prevenire la comparsa di T2DM in soggetti che avevano una glicosuria positiva dopo un pasto ad alto contenuto di carboidrati, di questi soggetti il 25% presentava IGT e di questi il 50% è stato sottoposto a trattamento con dieta e tolbutamide, con dieta e placebo, con sola dieta e nessun trattamento (5).
In era più moderna, gli studi si sono rivolti a popolazioni meglio caratterizzate dal punto di vista fenotipico, e si tratta di studi randomizzati, comprendenti un maggior numero di soggetti.
Si tratta di studi in cui l’intervento era basato sulla modificazione dello stile di vita, o sull’impiego di farmaci impiegati nella terapia del diabete e dell’obesità, cioè di farmaci capaci di ridurre la resistenza insulinica, di ritardare l’assorbimento intestinale dei carboidrati, o di ridurre l’assorbimento intestinale dei lipidi. Altri studi erano basati sulla valutazione dell’efficacia di interventi chirurgici per la terapia della grande obesità. Infine, devono essere ricordati studi di intervento in altre condizioni di rischio, come gli studi nel campo delle dislipidemie e dell’ipertensione arteriosa.

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A. studi di modifica dello stile di vita e con uso di farmaci

Lo studio Da Qing dimostrava l’efficacia di un intervento basato sulla dieta (dieta sana nei soggetti normopeso, dieta capace di indurre una perdita di 1 kg al mese nei soggetti obesi), sull’esercizio fisico (30 minuti al giorno di passeggio, oppure 20 minuti di passeggio veloce, oppure 10 minuti di corsa o 5 minuti di nuoto), o su entrambi, nel ridurre, in uno studio prospettico di 6 anni su 208 soggetti magri e su 328 soggetti sovrappeso, tutti con IGT, l’incidenza di nuovi casi di T2DM. Questo studio dimostrava una riduzione dell’incidenza di T2DM del 31% con la sola dieta, del 46% con l’esercizio fisico, del 42% con l’approccio combinato, senza sostanziali differenze tra soggetti normopeso e sovrappeso (6). Nello studio finlandese (DPS) sono stati reclutati 522 soggetti obesi (BMI 31 kg/m2, età media 55 anni) con IGT, randomizzati a nessun intervento (gruppo di controllo) o ad un intervento mirante alla riduzione del peso corporeo, all’aumento dell’attività fisica, al cambio delle abitudini alimentari (aumentare il contenuto di fibre alimentari, ridurre la quota lipidica); annualmente veniva eseguito un carico orale di glucosio (OGTT); lo studio ha dimostrato una riduzione di incidenza di T2DM del 58% in un periodo di 3 anni (7) Il DPP study (americano, 3234 soggetti obesi con alterata glicemia a digiuno (IFG) e IGT, BMI 34 kg/m2, età media 51 anni), ha messo a confronto un gruppo trattato con metformina, un gruppo trattato con dieta nell’intento di raggiungere un calo corporeo del 7%, e un gruppo di controllo, per valutare l’effetto del trattamento con metformina e l’effetto del cambio dello stile di vita sull’incidenza del T2DM.
Nel giro di 3 anni, con metformina la riduzione dell’incidenza del T2DM era del 31%, con cambio dello stile di vita era del 58% (8).
La caratteristica principale della condizione di IGT è di normale glicemia a digiuno e di alterata risposta all’OGTT; l’ipotesi che l’iperglicemia post-prandiale fosse coinvolta nella genesi della glucotossicità e quindi nello sviluppo di T2DM è alla base dello studio STOP-NIDDM, uno studio di 3 anni condotto su soggetti ad alto rischio, e cioè obesi (BMI 31 kg/m2) parenti di primo grado di pazienti con T2DM; 686 soggetti erano trattati con placebo, 682 con acarbosio; la riduzione dell’incidenza di T2DM era del 36% (9) Lo studio Xendos, durato 4 anni, ha confrontato in 3324 soggetti obesi, di cui il 21% con IGT, l’effetto della modifica dello stile di vita da solo e insieme all’assunzione di orlistat; in questo studio l’incidenza di T2DM era minore, come atteso, rispetto agli studi precedenti, in quanto la maggioranza dei soggetti aveva una normale tolleranza ai carboidrati; l’aggiunta di orlistat riduceva l’incidenza di T2DM del 37% (10).
L’ultimo studio che utilizzava un farmaco, il troglitazone, (TRIPOD) è stato condotto su 266 donne obese che avevano nella storia la presenza di diabete gestazionale, trattate con placebo o con troglitazone per 30 mesi; anche qui si osservava una riduzione di incidenza di T2DM del 45% (11)
Questi risultati, molto interessanti nel loro complesso, in quanto dimostrano il concetto che è possibile prevenire l’incidenza di nuovi casi di T2DM, almeno in determinate categorie di soggetti a rischio, pongono una logica serie di domande.
La prima domanda è se si previene solo il diabete o anche le malattie collegate, e la risposta viene da due studi che dimostrano che si previene anche l’incidenza di ipertensione arteriosa e di malattie cardiovascolari, se non addirittura la mortalità “all-causes”(12, 13); naturalmente per avere risposte più univoche si dovrà aspettare il seguito degli studi appena citati.
La seconda domanda è se si tratti di prevenire i nuovi casi di T2DM, o se si tratta solamente di posporre la loro insorgenza; secondo lo studio DPP, l’effetto della metformina perdurava anche a distanza dalla sospensione del trattamento (14), mentre secondo lo studio STOPNIDDM si osservava nei soggetti prima trattati con acarbosio un’incidenza maggiore rispetto ai soggetti prima trattati con placebo (9). La terza domanda è relativa al costo in termini di impegno di risorse umane, e quindi in termini economici, della prevenzione dei nuovi casi di T2DM; si è evidenziato che l’intervento sullo stile di vita con la dieta e con il counseling abbatte il costo sociale della prevenzione del diabete rispetto al non intervento e all’intervento farmacologico (15).
La quarta domanda è relativa all’efficacia complessiva di questi studi; in media, si può dire che l’efficacia degli studi di intervento, rispetto ai gruppi di controllo, si aggira sul 40- 60%, il che vuol dire che su 100 soggetti a rischio trattati, tra 40 e 60 finiscono per sviluppare comunque T2DM.

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B. studi basati su intervento di chirurgia bariatrica

Gli studi basati su intervento chirurgico sono risultati estremamente interessanti, pur essendo limitati a casistiche con IGT e con BMI superiore a 40 kg/m2. Secondo l’esperienza di Pories, l’intervento di by-pass gastrico era capace di riportare alla norma (determinazione di glicemia a digiuno e di HbA1c) oltre l’80% dei casi di T2DM in un follow-up di 14 anni (16). Altri studi, in cui l’intervento era la diversione bilio-pancreatica, riportavano risultati analoghi (17). Infine, anche il bendaggio gastrico per via laparoscopica (LAGB) dimostrava effetti simili (18, 19).
Long (20) dimostrava l’efficacia del by-pass gastrico nel ridurre di circa il 90% l’incidenza di nuovi casi di T2DM nei 6 anni successivi. Nel Swedish Obesity Study (SOS), l’intervento chirurgico (by-pass gastrico, bendaggio gastrico verticale, o LAGB) era in grado di prevenire nei 10 anni successivi l’incidenza di nuovi casi di T2DM dell’80% (21). In un altro studio, LAGB era in grado di prevenire l’incidenza di nuovi casi di T2DM del 100% nei 4 anni successivi (22).
Una recente meta-analisi dimostra che gli effetti della chirurgia della grande obesità, quali cura dell’ipertensione arteriosa, del T2DM, e della dislipidemia, dipendono in larga parte dalla tecnica adottata, in quanto la diversione bilio-pancreatica è più efficace del by-pass gastrico e del LAGB (23); meno evidente è la differenza di efficacia tra by-pass gastrico e LAGB (24). È anche stato dimostrato che, a parità di perdita di peso, la diversione bilio-pancreatica assicura un effetto più marcato sulla sensibilità insulinica rispetto al by-pass gastrico (25). Nel loro complesso, comunque, gli interventi di chirurgia bariatrica permettono la prevenzione dell’incidenza di nuovi casi di T2DM in circa l’80% dei casi, quindi assicurano un effetto più marcato rispetto agli interventi basati sulla modificazione dello stile di vita, o sull’impiego di farmaci (40-60%).
Come per gli interventi sopra detti, anche per la chirurgia bariatrica si devono porre alcune domande; alla prima domanda se si previene solo il diabete o anche le malattie collegate, abbiamo due risposte abbastanza differenti; nello studio SOS non si è stati in grado di prevenire nuovi casi di ipertensione arteriosa (21), mentre nello studio italiano si è avuta prevenzione (22); inoltre si è stati in grado di prevenire la mortalità cardiovascolare (26) e la mortalità all-causes (27) La seconda domanda è relativa all’efficacia nel tempo di queste misure di prevenzione, e la risposta, logica se si pensa al fatto che l’intervento chirurgico è definitivo o che LAGB viene lasciato in sede per almeno 10 anni, è che gli effetti di prevenzione sono probabilmente duraturi.
La terza domanda è relativa al costo in termini di impegno di risorse umane; secondo l’analisi di Christou, il costo per il sistema sanitario americano è inferiore per i soggetti operati che per i controlli non operati (27).

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C. studi indiretti in popolazioni a rischio

Lo studio SOLVD (28) ha mostrato che enalapril, impiegato per ridurre l’incidenza di disfunzione del ventricolo sinistro nei pazienti a rischio, provoca altresì riduzione dell’incidenza dei nuovi casi di T2DM del 44,7% nei soggetti con IFG e del 10,7% in quelli con normale glicemia a digiuno. Nello studio LIFE (29) i farmaci sartanici (losartan) sono stati impiegati in una popolazione già a rischio cardiovascolare in quanto ipertesi ed hanno mostrato di ottenere, accanto ad un migliore controllo dei valori pressori una riduzione dell’incidenza del rischio relativo del 25% dei nuovi casi di T2DM.
L’impiego del candesartan (studio SCOPE, 30) nei pazienti a rischio ha mostrato solo un trend di riduzione d’incidenza del T2DM che non è risultato statisticamente significativo (20%). Infine lo studio INSIGHT (31), che prevedeva l’utilizzo di nifedipina nel trattamento dell’ipertensione in pazienti a rischio di sviluppare T2DM ha mostrato anch’esso una ridotta incidenza di nuovi casi di T2DM che sono risultati del 4,3% di tutti i pazienti trattati. Nello studio WOSCOPS (32), condotto su una popolazione di maschi compresi tra 45 e 64 anni portatori di ipecolesterolemia e non diabetici i soggetti trattati con pravastatina mostravano una minor incidenza (-30%) di nuovi casi di T2DM.

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Conclusioni

Gli studi riportati indicano che la prevenzione del T2DM è possibile. Gli studi sono stati condotti per lo più in soggetti obesi, e con IGT; questi dati quindi non sono estrapolabi

li a soggetti normopeso e con normale tolleranza ai carboidrati, che peraltro hanno un rischio molto inferiore di sviluppare T2DM.
Un altro aspetto da sottolineare è che la durata degli studi deve essere lunga a sufficienza da permettere una separazione dicotomica della comparsa/non comparsa del diabete.
Al momento non si conosce con certezza se con la cessazione del trattamento, qualunque esso sia, si raggiunga una totale protezione dal rischio di diabete; sotto questo aspetto gli unici casi in cui si può ragionevolmente pensare che il risultato sia duraturo sono quelli in cui si è operato in via chirurgica per ottenere una riduzione permanente del peso.
I vari studi indicano che il meccanismo con cui si previene T2DM è un aumento della sensibilità insulinica, ottenuta con farmaci ad azione diretta (metformina, troglitazone) ed indiretta (acarbosio, sartanici, statine), con perdita di peso, con aumento dell’attività fisica; un solo studio ha dimostrato l’utilità dell’aumento della secrezione insulinica mediante tolbutamide.
Va infine sottolineato che gli studi di farmacoeconomia sottolineano il vantaggio, in termini di costi diretti e di costi sociali, della prevenzione di T2DM.

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Fonte: Annali della Sanità Pubblica, 2005

Data ultimo aggiornamento: Venerdì, 16 Settembre 2005 6:53:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_240.html

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