L’incidenza di fattori legati all’età sull’origine del diabete autoimmune

R. David G. Leslie; Michela Delli Castelli

Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti

Institute of Cell and Molecular Science, Queen Mary College, University of London, London, U.K.

Introduzione

Dieci anni fa, avevamo avanzato l’ipotesi che alcuni fattori ambientali in atto all’inizio della vita potessero favorire l’esordio del diabete di tipo 11. Oggi possiamo con più sicurezza affermare che i fattori ambientali possono effettivamente avere un influsso nel causare il diabete di tipo 1 nell’infanzia, ma stiamo riesaminando varie indicazioni, secondo cui ciò ha poche probabilità di essere vero nella generalità dei casi di diabete di tipo 1. Infatti, questo tipo di diabete se si presenta in età adulta è notevolmente diverso da quello dei bambini nelle sue caratteristiche genetiche, immunitarie, metaboliche e cliniche. Se il meccanismo e l’evoluzione temporale dell’esordio della malattia fossero diversi quando il diabete di tipo 1 insorge in età adulta piuttosto che nell’infanzia, tali differenze sarebbero importanti per approfondire la comprensione della patogenesi, della previsione e della prevenzione della malattia. Scopo di questo articolo è di esaminare le diverse influenze di fattori genetici e non genetici sul diabete di tipo 1, a seconda dell’età dell’esordio clinico della malattia e le conseguenze potenziali di queste differenze.

Il ruolo legato all’età dei fattori genetici

Il diabete di tipo 1 è determinato geneticamente come dimostrano gli studi genetici su gemelli e gruppi famigliari. La frequenza di questo tipo di diabete è più alta nei fratelli di pazienti diabetici (6% entro i 30 anni di età nell’U.K.) che nella popolazione in generale (0,4% entro i 30 anni di età).(6) La frequenza dei casi in una stessa famiglia potrebbe essere causata da fattori genetici o ambientali condivisi e, per distinguere fra questi, sono stati effettuati studi sui gemelli. Indici più alti di coincidenza di malattie autoimmuni in gemelli identici, a paragone di quelli non identici, sono compatibili con un’influenza genetica riguardante queste malattie.(7) Fra i geni implicati nella suscettibilità genetica al diabete di tipo 1, i più importanti sono nella zona di istocompatibilità (HLA) del cromosoma 6.(6,8)

I fattori genetici legati all’età non influiscono solo sul rischio di diabete di tipo 1, ma anche sulla presenza di autoanticorpi associati al diabete, sulla velocità di progressione verso il diabete clinico e sulla gravità della riduzione della capacità secretoria di insulina. L’aumento dell’età fa diminuire l’incidenza del diabete di tipo 1, rispetto ai bambini, in tutti i paesi europei, ma nei maschi vi è un’eccedenza nel numero dei casi di tale malattia, che diventa evidente durante la pubertà ed è più rilevante nel gruppo di età fra i 25 e i 29 anni.(9) Uno studio ha stimato che il gemello identico non diabetico di un altro gemello, a cui sia stato diagnosticato il diabete di tipo 1 a meno di 25 anni di età, ha una probabilità del 38% di sviluppare il diabete anche lui, a paragone di una probabilità del 6% per i gemelli a cui la malattia sia stata diagnosticata la prima volta in età più tarda(10,12) (Tabella 1). Un indice così basso di concordanza fra gemelli per il diabete di tipo 1 con esordio in età adulta, più basso che quello per l’influenza, implica che l’impatto genetico nel diabete di tipo 1 degli adulti è limitato.(7)

(omissis)

Nonostante il limitato rischio genetico suggerito dagli studi sui gemelli, il diabete di tipo 1 dell’adulto mostra una suscettibilità genetica (geni dell’ HLA), riscontrata anche in adulti con diabete non insulinodipendente, che hanno autoanticorpi GAD associati al diabete.(17,19) Questi pazienti, in un primo momento diagnosticati erroneamente come diabetici di tipo 2, hanno un diabete autoimmune non insulinodipendente, definito diabete autoimmune latente dell’adulto (LADA), con una ridotta frequenza della sindrome metabolica a paragone di altri casi di diabete non insulinodipendente. Tale forma di diabete autoimmune colpisce circa il 10% degli adulti europei non insulinodipendenti diagnosticati recentemente, e sarebbe quindi più diffuso del diabete di tipo 1 dell’infanzia.(18) Inoltre, circa il 90% dei pazienti con LADA arriva all’insulinodipendenza entro 6 anni, per cui è difficile distinguere fra diabete di tipo 1 con esordio in età adulta e LADA (Tabella 2). Anche nel LADA i pazienti più vecchi arrivano più lentamente all’insulinodipendenza.(19) Sorprendentemente, gli adulti con diabete non insulinodipendente senza autoanticorpi GAD mostrano un eccesso di geni HLA associati al diabete e sono relativamente giovani e magri.(16,17)

Il ruolo legato all’età dei fattori non genetici

L’incidenza delle malattie autoimmuni è aumentata notevolmente negli ultimi tre decenni.(5) L’attuale bassa densità di selezione e la relativa stabilità dei polimorfismi dell’HLA indicano che questo aumento non può essere causato da pressioni della selezione genetica, per lo meno attraverso i geni HLA, ed è più probabilmente il risultato di fattori non genetici.(5,8) I fattori non genetici hanno un ruolo importante nel causare il diabete di tipo 1, come è dimostrato da studi su popolazioni emigrate, su popolazioni in cui è cambiata l’incidenza della malattia e sui gemelli.

Gli studi sulle popolazioni hanno un valore limitato nell’identificare l’impatto dei fattori non genetici, per la difficoltà di separare gli influssi genetici da quelli ambientali. Tuttavia, i cambiamenti nell’incidenza della malattia in una popolazione geneticamente stabile –o in emigranti- sono importanti quando l’incidenza della malattia sale rapidamente.(5,20) Negli U.S.A., tale incidenza era di 1,3/100.000 all’anno nel 1890, di 3,1/100.000 nel 1920,(21) salendo negli anni 1959-1961 a 11,3/100.000, un cambiamento sostanziale in appena quattro generazioni.(22) Questi cambiamenti sono stati particolarmente degni di nota fra i bambini diagnosticati a (23)

Gli studi sulle emigrazioni avvalorano il ruolo dei fattori ambientali, nell’influire sull’incidenza della malattia.(3,5) L’incidenza del diabete di tipo 1 fra i bambini asiatici emigrati in Gran Bretagna è aumentata da 3,1/100.000 all’anno negli anni 1978 – 1981 a 11,7/100.000 negli anni 1988 – 1990, molto più alta che nella loro città di nascita, Karachi (1/100.000).(24,25) Non esistono studi comparabili riguardanti gli adulti.

L’aumento del rischio di malattia nei bambini piccoli potrebbe essere causato da un’evoluzione accelerata verso il diabete di tipo 1 o da una crescita del rischio di malattia o da ambedue le cause. In appoggio alla tesi del maggior rischio di malattia, vi è l’osservazione di un recente incremento in Finlandia nella suscettibilità genetica dell’ HLA con più più casi con genotipi HLA a rischio basso o moderato.(26) In appoggio alla tesi dell’evoluzione accelerata della malattia, si è notato che l’incidenza è aumentata nei giovanissimi (fra 0 e 14 anni di età) con una coincidente diminuzione più avanti nell’età (fra 15 e 39 anni).(27,28) Forse entrambi i fattori spiegano l’aumentata incidenza della malattia nei bambini. L’accelerazione dell’evoluzione della malattia, o dello scompenso metabolico, potrebbe derivare da una ridotta sensibilità all’insulina, dovuta o ad una rapida crescita in altezza, cosa che è stata collegata al rischio di diabete, o ad un aumento di obesità nell’infanzia, cosa che è stata correlata con l’età.(29,31) Come abbiamo già sostenuto, questi fattori non determinati geneticamente sono verosimilmente fattori ambientali.

I fattori ambientali favoriscono la malattia

I fattori ambientali sono stati coinvolti nell’eziologia delle malattie autoimmuni. Tali fattori di rischio includono: il clima freddo/temperato , una migliore igiene e indici più bassi di infezione, le vaccinazioni e antibiotici e la ricchezza crescente (forse tutti fattori rilevanti per la maggioranza delle malattie autoimmuni e atopiche). Tuttavia, per il diabete di tipo 1, tali fattori includono anche il sovraffollamento durante l’infanzia e le infezioni virali, una precoce esposizione al latte vaccino, una ridotta durata dell’allattamento al seno, il basso consumo di vitamina D e l’assunzione crescente di nitriti.(1,5,32-50)

L’andamento qualitativo, legato all’età, dell’incidenza del diabete di tipo 1 è simile in tutto il mondo, con un picco di incidenza nell’infanzia, che diminuisce marcatamente più tardi (Figura 1A). Il notevole declino postpuberale dell’incidenza della malattia potrebbe essere causato dalla scomparsa di un effetto genetico o ambientale. Quest’ultimo è più probabile perché l’abbassamento del rischio di malattia riguarda anche i gemelli identici di giovani pazienti diabetici, sebbene in modo notevole non nei gemelli più vecchi (Fig. 1B). Questo declino del rischio di ammalarsi riguardante il diabete con esordio infantile, ma non quello con esordio in età adulta, implica che gli eventi ambientali critici che favoriscono la malattia nei bambini sono attivi soprattutto entro un periodo limitato nella prima infanzia. Il diabete di tipo 1 con esordio infantile dunque si comporta al contrario di quanto avviene per altre malattie, in cui il rischio aumenta col tempo e quindi con l’età.(1,45) La stessa cosa non si può attualmente affermare per il diabete autoimmune con esordio in età adulta.

Figura 1.
(cliccare sull’immagine per ingrandire)
A: L’età di esordio del diabete di tipo
1 compilata da fonti diverse per valutare l’incidenza specifica secondo l’età, al di sotto dei 35 anni.(1,85) Notare il brusco declino dell’incidenza durante l’adolescenza. È importante osservare che in circa il 25% dei pazienti diabetici di tipo 1 la malattia insorge dopo i 35 anni e che un’altra sostanziale proporzione sviluppa il diabete autoimmune non insulinodipendente, detto LADA.

B: Incidenza del diabete nella coorte di gemelli dal momento della diagnosi del gemello esponente, secondo l’età alla diagnosi nell’altro gemello: da 0-6 anni (n=38) (linea intera) e >/=24 anni (n=40) (linea tratteggiata). Notare il brusco declino dell’incidenza di diabete nei gemelli di giovani diabetici e l’incidenza minore ma più stabile nei gemelli di diabetici con esordio della malattia in età adulta. Paragonare tale declino con quello della figura 1A.

Eventi riguardanti la madre influiscono sul rischio di diabete

L’importanza sproporzionata che si è data all’influsso materno sul rischio di diabete di tipo 1 sembra suggerire che alcuni eventi ambientali che favoriscono la malattia potrebbero essere in opera molto precocemente, perfino già nell’utero. Un certo numero di fatti riguardanti la madre è associato ad un maggior rischio della malattia nei bambini, ma non negli adulti (Tabella 3).

I figli di madri diabetiche hanno meno probabilità di contrarre il diabete di tipo 1 che i figli di padri diabetici e il rischio riguardante le madri è minore di quello che ci si aspetterebbe basandoci sul loro HLA.(46,47) Il rischio medio di diabete nella prole di madri e padri diabetici è stato valutato in uno studio rispettivamente di 1,3 e 6,1%.(46) Questa bassa percentuale di rischio è limitata ai figli di madri diventate diabetiche dopo gli 8 anni di età, forse a causa di una ridotta trasmissione del rischio genetico. Il rischio che la prole si ammali di diabete aumenta con l’età della madre al momento della nascita, mentre l’effetto dell’età paterna è minore.(48) Il primo nato ha il più alto rischio di contrarre il diabete e tale rischio diminuisce poi del 15% per ogni successivo nato. Anche l’incompatibilità del gruppo sanguigno fra madre e figlio può favorire il diabete nel bambino, benché la causa di ciò rimanga oscura.(49) Mentre la quantità di questi studi è limitata, analisi più esaurienti sono state effettuate riguardo alle infezioni virali durante la gravidanza e all’interruzione precoce dell’allattamento al seno.

L’esposizione a virus

Dati esaurienti epidemiologici, istologici e immunologici, derivati essenzialmente da studi su pazienti con meno di 15 anni al momento della diagnosi, avvalorano il ruolo di uno o più virus nella patogenesi del diabete di tipo 1.(33,38) Si è concentrata l’attenzione soprattutto su alcuni enterovirus (specialmente la famiglia dei picornavirus, non avvolti da RNA): un infezione da coxsackie B virus, per esempio, è stata scoperta nel 64% dei giovani diabetici a confronto con solo il 4% dei soggetti di controllo.(34)

Infezioni virali materne durante la gravidanza potrebbero aumentare il rischio della malattia: i livelli di specifici anticorpi enterovirali IgG e IgM erano, durante la gravidanza, più alti in 57 madri di bambini prediabetici che in 203 madri di soggetti di controllo, benché i geni HLA-DR di rischio di malattia siano stati associati ad una maggiore sensibilità umorale agli antigeni enterovirali.(36) Altre due osservazioni appoggiano l’eziologia virale del diabete di tipo 1: si è riscontrata una stagionalità sia nell’apparizione degli autoanticorpi legati al diabete, che sono al massimo in autunno e inverno(50), sia nella relazione temporale fra il manifestarsi di questi autoanticorpi e le infezioni da enterovirus, avvenute nei 6 mesi precedenti.(37)

Tipo di alimentazione nello svezzamento

Il tipo di alimentazione dei neonati incide sullo sviluppo del diabete di tipo 1. I bambini non allattati al seno corrono un rischio maggiore di insorgenza del diabete che quelli allattati al seno: questo tipo di allattamento naturale prolungato per più di tre mesi protegge dal diabete.(38) Tale effetto protettivo potrebbe agire fornendo dei fattori immunitari, ad es. l’immunoglobulina secretoria A, o ritardando l’introduzione di antigeni estranei come le proteine del latte vaccino.(38) In ogni caso, sembra esserci un legame fra un allattamento al seno troppo breve (meno di 2 mesi) e l’insorgenza di autoanticorpi associati al diabete, specialmente quando i neonati sono portatori del gene di alto rischio di diabete HLA DQ*0302.(39) Inoltre, il legame fra consumo di latte e rischio di diabete potrebbe non essere limitato ai primi anni di vita, poiché la quantità di latte vaccino assunto in età adulta è in relazione con il rischio della malattia.(32,38)

In breve, le testimonianze epidemiologiche favoriscono l’ipotesi di influssi, nell’insorgenza del diabete di tipo 1 nei bambini, di eventi ambientali, possibilmente un virus o un fattore dietetico, che agiscono durante un periodo determinato nella prima infanzia. Questo effetto ambientale opera probabilmente nel contesto della suscettibilità dei geni a diverse malattie per determinarne il risultato. Non vi sono prove che tali effetti ambientali agiscano anche nei pazienti con diabete di tipo 1 ad esordio in età adulta.

Attivazione della risposta immunitaria associata al diabete

Se l’evento che produce il processo immunitario distruttivo avviene durante la prima infanzia, ne consegue che anche i cambiamenti immunitari associati al diabete, derivati da tale processo, possono essere scoperti in un’età precoce. La determinazione del tempo in cui ha inizio l’autoimmunità è un prerequisito per riuscire a smascherare le cause scatenanti nella patogenesi di questa malattia. Alla nascita, i bambini di madri diabetiche hanno spesso autoanticorpi contro le cellule delle isole (ICA), e contro IAA e GAD. Questi autoanticorpi, però, possono essere trovati già nel siero materno e sono probabilmente trasferiti nel bambino attraverso la placenta, poiché le specificità degli autoanticorpi sono simili nella madre e nel sangue del cordone ombelicale e normalmente non si trovano nei neonati di madri senza tali autoanticorpi.(51,53) Gli autoanticorpi materni ottenuti passivamente spariscono dopo la nascita, come ci si può aspettare, ma sono successivamente sostituiti da quelli propri del neonato. Tre su 58 neonati di madri diabetiche hanno sviluppato autoanticorpi IAA, ICA e GAD entro i due anni di età e solo allora tali autoanticorpi sono stati associati con il rischio di diabete.(51) Il rischio cumulativo di diabete di tipo 1 fra 1353 figli di genitori diabetici è stato valutato del 18% a 5 anni di età, ma del 50% fra coloro con più di un autoanticorpo associato al diabete.

Sebbene gli autoanticorpi nel sangue del cordone ombelicale siano prevalentemente acquisiti attraverso la placenta, autoanticorpi associati al diabete possono apparire ad un’età molto bassa. Per esempio, nell’85% dei bambini neozelandesi, che hanno sviluppato ICA, ciò è avvenuto entro i 5 anni di età. (Omissis)

Sorprendentemente, il 95% delle sieroconversioni verso autoanticorpi IAA o GAD o IA2 è avvenuto in un breve periodo di tempo (fra 8 e 12 mesi), poco prima che si trovassero nel siero gli ICA. Nei bambini ad alto rischio genetico questo mutamento è avvenuto a ritmo regolare ad una velocità quasi doppia che in quelli a rischio moderato.(54) L’insorgenza e l’attivazione degli autoanticorpi associati al diabete non sono quindi limitate alla prima infanzia e la sieroconversione può essere scoperta fino ad almeno 10 anni di età.

Nell’insieme, queste osservazioni fanno pensare che l’attivazione, probabilmente a causa di virus, del processo immunitario associato al diabete possa avvenire nella prima infanzia. La sieroconversione, tuttavia, non è limitata alla prima infanzia e neppure lo è perciò l’attivazione della risposta immunitaria associata al diabete.

I danni della risposta immunitaria associata al diabete

La perdita della capacità secretoria di insulina è variabile e dipende dall’età, essendo più rapida nel diabete ad esordio infantile che negli adulti. La variazione nella velocità di avanzamento della malattia sembra essere determinata geneticamente e associata all’obesità.

Velocità variabile dell’evoluzione della malattia

Se l’evento ambientale iniziale agisse esclusivamente nell’infanzia, la successiva evoluzione fino alla malattia clinica sarebbe rapida nei pazienti con meno di 5 anni di età e lenta in coloro in cui si rivela molto più tardi. Le prove istologiche appoggiano questa tesi; le cellule beta delle isole tendono a sparire entro 12 mesi dalla diagnosi nei pazienti che hanno meno di 7 anni, ma possono essere trovate per periodi molto più lunghi nei pazienti più vecchi.(55) Anche quando i cambiamenti immunitari si attivano in bambini molto piccoli, l’evoluzione verso il diabete clinico può essere variabile. Sorprendentemente, solo la metà dei bambini a cui erano stati trovati (in età da 1 a 5 anni) autoanticorpi associati al diabete e reazioni insuliniche subnormali, si è ammalata rapidamente di diabete, mentre gli altri non divennero diabetici fino a quattro anni dopo.(56) Questa osservazione implica che vi sono varianti nell’evoluzione della malattia, anche fra bambini molto piccoli con suscettibilità genetica simile, nei tipi di autoanticorpi associati al diabete e nei livelli di disordine metabolico. Altri studi hanno sottolineato che tale evoluzione variabile è più rapida nei bambini in presenza di autoanticorpi associati al diabete, ma non dipende dal tipo di autoanticorpi né dal grado di perdita secretoria dell’insulina e risulta più rapida nei bambini obesi che in quelli magri.(31,57,58)

Fattori genetici incidono sulla velocità della malattia

Fattori genetici determinano il momento di comparizione del diabete di tipo 1. I gemelli identici sviluppano la malattia ad un età simile ed in un momento simile, con una componente ereditaria del 74% riguardo all’età della diagnosi.(12,59) Studi su gruppi familiari, in cui sono stati paragonati fratelli diabetici, mostrano una correlazione fra loro quanto all’età, ma non quanto al momento della diagnosi.(59) Questo fatto porta a contrastare l’idea che il diabete nei fratelli sia stato scatenato dall’esposizione ad un comune agente ambientale e a favorire, invece, l’ipotesi di un evento ambientale diverso. Ammettendo il raggruppamento nel tempo dell’attivazione immunitaria fra fratelli, come si può giudicare dalla sieroconversione degli autoanticorpi, e anche un raggruppamento per età al momento della diagnosi, la velocità dell’evoluzione del processo distruttivo durante il periodo prediabetico intercorrente è probabilmente, fino ad un certo livello, determinata geneticamente sia nei bambini che negli adulti.

Implicazioni per la patogenesi della malattia

I disturbi complessi tendono ad apparire clinicamente nell’età adulta, mentre circa l’80% di quelli mendeliani si presentano durante l’infanzia.(60) Quindi le diverse età in cui il diabete autoimmune si presenta clinicamente potrebbero riflettere le differenze nella patogenesi della malattia. Abbiamo già notato differenze nell’impatto di fattori genetici e non genetici sull’età alla diagnosi in questo tipo di diabete. Ne consegue che dovrebbe esserci una gamma di diverse velocità di scompenso metabolico durante il periodo pre-diabetico. Tale spettro metabolico è stato ben documentato.

Variazione legata all’età nell’evoluzione della malattia

La capacità secretoria di insulina alla diagnosi è meno compromessa negli adulti che nei bambini e, dopo la diagnosi, si deteriora meno rapidamente. Uno studio di 235 casi di diabete di tipo 1 appena diagnosticato ha rilevato che i bambini con meno di 7 anni di età avevano la secrezione di insulina residua più bassa ed avevano bisogno della dose più alta di insulina per un controllo ottimale, mentre più era alta l’età alla diagnosi, più alto era il livello basale di C-peptide.(61) Una minore sensibilità all’insulina durante la pubertà e in età adulta potrebbe anche essere relativa allo scompenso metabolico e portare al diabete conclamato (Fig.1A). Dopo la diagnosi, vi è un declino nel C-peptide, sia a digiuno sia sotto stimolo; tuttavia, una secrezione duratura di C-peptide, che implica una malattia meno aggressiva, è osservata più frequentemente in adulti che in adolescenti e più negli adolescenti che in bambini diabetici.(62,64)

Gli individui prediabetici passano attraverso una fase di deteriorata tolleranza al glucosio o anche di diabete non insulinodipendente, prima di diventare insulinodipendenti. Lo studio DPT-1 (Diabetes Prevention Trial del diabete di tipo 1) ha scoperto 585 familiari di pazienti diabetici di tipo 1 che avevano già anticorpi ICA oltre a IAA o una bassa risposta insulinica a glucosio intravenoso; 427 di essi avevano una normale tolleranza al glucosio, in 87 tale tolleranza era deteriorata e 61 risultavano diabetici al test di tolleranza al glucosio, anche se ancora asintomatici.(65) Fra questi ultimi quelli con glicemie anormali a digiuno erano notevolmente più vecchi (età media: 21 anni) di quelli con glicemie normali (età media:12 anni). Se ne deduce che alcuni pazienti con diabete autoimmune (cioè con autoanticorpi associati al diabete) attraversano un periodo di diabete non insulinodipendente prima di dover ricorrere all’insulina. Numerosi studi in tutto il mondo hanno identificato questi casi come pazienti LADA e hanno dimostrato che essi hanno un profilo clinico e immunogenetico simile al diabete di tipo 1 degli adulti (Tabella 2).(17,19) Il 94% di questi pazienti LADA hanno avuto bisogno di trattamento insulinico entro 6 anni, in confronto col solo 14% di coloro che non presentavano autoanticorpi GAD, né ICA. Anche negli adulti si nota un effetto età sulla velocità di evoluzione della malattia: l’evoluzione verso l’insulinodipendenza è più rapida in coloro con meno di 45 anni che nei pazienti più vecchi.(19) Inoltre i pazienti di età simile con LADA e quelli con diabete di tipo 1 insorto in età adulta hanno all’esordio clinico livelli simili di C-peptide, benché tali livelli diminuiscano negli ultimi più rapidamente dopo la diagnosi.(66)

Rimane da chiarire se il LADA abbia lo stesso sviluppo della malattia che il diabete di tipo 1 dell’adulto, ma in questo contesto l’argomento serve solo ad illustrare l’ampio spettro clinico associato con le caratteristiche immunogenetiche del diabete autoimmune e con l’età a cui si presenta. Quanto ampio possa essere tale spettro rimane incerto, ma un certo numero di pazienti non insulinodipendenti, senza autoanticorpi GAD, potrebbe avere uno sviluppo simile al LADA, dato che anch’essi mostrano una connessione con i geni HLA associati al diabete, mentre in altri con autoanticorpi collegati al diabete, il diabete clinico potrebbe non svilupparsi mai.(67,69)

Variazioni nella crescita

Poco prima dell’esordio del diabete di tipo 1 possono manifestarsi cambiamenti nella crescita e nell’aumento di peso. Questi cambiamenti, tuttavia, sono diversi nei casi ad esordio precoce e in quelli ad esordio tardivo. Sebbene i gemelli identici normalmente crescano alla stessa velocità e approssimativamente ad una stessa altezza finale,(70) un gemello diabetico, che alla diagnosi aveva 9 o più anni, è spesso più basso del suo gemello non diabetico, probabilmente a causa del rallentamento della crescita nel periodo prediabetico.(71) D’altra parte, i pazienti diabetici, che avevano meno di 9 anni alla diagnosi, non sono più bassi dei loro gemelli o fratelli, il che fa presupporre un’evoluzione più rapida della malattia.(72,73) Una diminuzione della sensibilità all’insulina durante la pubertà potrebbe essere collegata alla maggiore incidenza della malattia in questo periodo (Fig.1A).

Variazione legata all’età nelle conseguenze della malattia

Una volta instaurato il diabete, l’età di esordio è associata con l’indice di complicanze microvascolari. L’EURODIAB Prospective Complications Study ha rilevato che il diabete manifestatosi prima della pubertà (fissata convenzionalmente a 12 anni) era associato con un maggior rischio di evoluzione alla retinopatia diabetica proliferativa e alla nefropatia diabetica, indipendentemente dalla durata del diabete.(74,75)

Ne consegue che vi è un ampio spettro di caratteristiche immunogenetiche, metaboliche e cliniche associate con il diabete autoimmune e che molti aspetti di tale spettro dipendono dall’età (Tabella 2). Gli studi in corso, centrati sugli eventi della prima infanzia, potrebbero lasciarsi sfuggire quegli eventi che provocano il diabete di tipo 1 dell’adulto e il LADA.

Elementi per la predizione della malattia

Una predizione accurata della malattia è vitale per la sua prevenzione, in modo che la terapia sia diretta solo agli individui che altrimenti con alta probabilità svilupperebbero il diabete. Fra le strategie per la prevenzione vi è l’identificazione (predizione) delle persone ad alto rischio, servendosi dei markers genetici e dei cambiamenti metabolici e immunitari associati alla malattia. Se il processo immunitario che porta al diabete di tipo 1 ha inizio a volte nella prima infanzia, ma altre volte più tardi, gli screening sulla popolazione dovranno essere effettuati in età diverse, per scoprire la formazione degli autoanticorpi associati al diabete nel periodo prediabetico.(54,76) In realtà, gli autoanticorpi GAD e IA2 presenti alla nascita possono proteggere da una futura autoimmunità e dal diabete. Gli studi in corso sia per scoprire i fattori ambientali pericolosi (ad es. DIPP [Diabetes Prediction and Prevention] e DAISY [Diabetes Autoimmunity Study of the Young]) sia per prevenire il diabete riducendo l’esposizione a fattori di rischio (es. TRIGR [Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk]) sono limitati ai bambini e potrebbero non essere pertinenti per le forme di diabete autoimmune degli adulti.(50,78,79) Potrebbe essere preziosa una ricerca sulla sieroconversione degli autoanticorpi nelle famiglie con casi di diabete autoimmune ad esordio in età adulta.

Per avere il massimo di sensibilità e specificità predittive, lo screening sulla popolazione richiederà varie analisi di diversi gruppi di autoanticorpi in età differenti;(80) per esempio, uno studio di pazienti diabetici di tipo 1, diagnosticati di recente, ha messo in evidenza autoanticorpi multipli nel 60% dei pazienti con meno di 16 anni, ma solo nel 37% dei casi di ragazzi più vecchi.(81) L’identificazione delle varie combinazioni di autoanticorpi associate al diabete sarà meno importante se gli adulti analizzati sono paragonati a neonati, mentre avrà più valore per i primi un test sugli autoanticorpi GAD piuttosto che sugli IAA e viceversa. Dato che gli autoanticorpi ad antigeni diversi appaiono in sequenza, l’accertamento del rischio di malattia basato sulle combinazioni di autoanticorpi richiede screening ripetuti con combinazioni differenti, poiché il valore predittivo di ciascuna di queste combinazioni varia con l’età.(15,80) Le strategie di screening, dunque, devono essere flessibili.

Strategie di prevenzione

Lo scopo della predizione della malattia è la prevenzione. Il diabete di tipo 1 può essere prevenuto evitando quei fattori ambientali che scatenano il processo morboso (prevenzione primaria) o intervenendo sul processo distruttivo prima dell’esordio della malattia (prevenzione secondaria). La strategia di prevenzione primaria per il diabete di tipo 1 richiede che i fattori ambientali critici, come quelli alimentari o i virus, siano riconosciuti e rimossi, o i loro effetti annullati, pur ricordando che le infezioni possono essere protettive.(79,82,83) Per alcuni, l’intervento in età precoce è perciò indispensabile; per esempio, lo studio TRIGR valuta la prevenzione del diabete di tipo 1, introducendo vari tipi di alimenti integrati per l’infanzia nei primi 6 mesi di vita del bambino.(79) Se, tuttavia, i fattori ambientali che causano il diabete possono agire più tardi, tali fattori potrebbero essere diversi e potrebbero provocare un tipo diverso di processo immunitario distruttivo. In tale caso, anche le strategie di prevenzione potrebbero differire da quelle usate per il diabete ad esordio infantile.(79,84) Date le differenze fra diabete autoimmune dei bambini e degli adulti, anche la terapia per modificare l’evoluzione della malattia potrebbe essere diversa; per esempio, una specifica terapia antigenica potrebbe avvalersi per i bambini di preparati connessi con l’insulina, mentre per gli adulti potrebbero essere più adatte strategie collegate con GAD o IA2. Le future strategie potrebbero essere avvantaggiate, se si comunicasse nel piano di studio l’età del paziente al momento della diagnosi.

Abbiamo percorso un lungo cammino da quando è stata discussa per la prima volta la possibilità che il diabete di tipo 1 potesse essere provocato già nella prima infanzia. Gli sviluppi più recenti ci portano vicini a stabilire l’importanza di questo concetto. Col tempo, dobbiamo arrivare ad una conoscenza più sofisticata di questa malattia ed anche delle relazioni fra il diabete clinico, la suscettibilità genetica mediata dall’HLA e la presenza di autoanticorpi GAD nel siero, che nei bambini sono associati con l’insulinodipendenza, ma negli adulti sono probabilmente associati più spesso con il tipo di diabete che non richiede inizialmente la terapia insulinica. A questo fine, dovremo prendere in considerazione la pertinenza dell’induzione della malattia attraverso eventi ambientali in età diverse, oltre che l’impatto che tali eventi possono avere sulla stabilità dinamica della nostra fisiologia. Solo allora comprenderemo come comincia la distruzione delle cellule incompatibili e come ciò conduce al diabete clinico; saremo allora in grado di decidere come, quando e chi curare per prevenire il diabete autoimmune.

Nota sulle abbreviazioni

IA2 = Associato a insulinoma 2; IAA = autoanticorpo anti insulina; ICA = autoanticorpo anti isole; LADA = diabete autoimmune latente dell’adulto

Indirizzo per ristampe

Prof. David Leslie, Department of Diabetes, St. Bartholomews Hospital, West Smithfield, London EC1A7BE, U.K.
E-mail: r.d.g.leslie@mds.qmw.ac.uk

Tabelle

Tabella 1. Concordanza per il diabete di tipo 1 in gemelli identici, secondo l’età all’esordio clinico del gemello di riferimento

 

Esordio precoce

Esordio in età più alta

U.K./U.S.A. (ref.10)

         38 (<25)

           6 (>25)

U.S.A. (ref. 11)

         44 (<15)

          13 (>15)

Finlandia (ref.12)

         50 (<10)

           23 (>10)

I dati sono in % (anni). Notare gli indici notevolmente più bassi di concordanza nei gemelli ad esordio tardivo compatibili con un  effetto non determinato geneticamente, che ha provocato il diabete.

Tabella 2. Distinzione fra diabete di tipo 1 ad esordio nell’infanzia, ad esordio in età adulta e LADA

 

          Bambini

          Adulti

             LADA

Età alla diagnosi

           Infanzia

         Età adulta

          Età adulta

Indice di concordanza (%)

               38    

               6

        

HLA DR3/ DR4 (%)

               37

               13

                 22

Autoanticorpi

    IAA,  GAD, IA-2          

      GAD, IA-2

         GAD, IA-2

Livelli di insulina nel siero

       Molto bassi

           Bassi   

             Bassi

 Notare che i bambini, a paragone con gli altri, hanno un più alto indice di concordanza fra gemelli identici, frequenza di suscettibilità genetica all’HLA all’ eterozigosità e all’IAA, oltre ad avere livelli più bassi di insulina nel siero. I dati sono stati raccolti da diverse fonti (10,15,17,61,66). HLA DR ¾ è riscontrato in circa il 6% delle popolazioni controllate nel Nord America e in Europa.

Tabella 3. Fattori associati con un maggior rischio di diabete di tipo 1

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Fonte: Diabetes. 53 (12) 3033-3040, 2004
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti

Data ultimo aggiornamento: Lunedì, 6 Giugno 2005 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_234.html

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