Progressi nel campo del diabete per il Millennio

Il diabete nella donna

di Lois Jovanovic, MD - Director of Research, Sansum Research Foundation, Santa Barbara, California

Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti e Linda Possanzini

Riassunto

Il diabete mellito colpisce in egual misura sia gli uomini che le donne, ma la sofferenza associata alla malattia, quando questa si manifesta in una donna, può influire su ogni aspetto della sua vita. Quando è ancora una bambina, la sua crescita ed il suo sviluppo come anche le sue funzioni emozionali ed intellettive possono essere influenzate da questa condizione. Inoltre, potrà presentare una pubertà ritardata o precoce, e quando desidererà avere un figlio, la sua salute potrebbe impedirle di portare avanti una gravidanza con successo e/o le probabilità di avere un bambino potrebbero essere poche o inesistenti. Con la scoperta dell’insulina ed i vari schemi terapeutici destinati a migliorare il controllo glicemico, la donna diabetica ha ora l’opportunità di condurre una vita pressoché normale al pari di una donna non diabetica. Questo articolo evidenzia la base dei vari programmi per la normalizzazione della glicemia e suggerisce anche quelle strategie necessarie per raggiungerla con successo.

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Introduzione

La vita di una donna è influenzata continuamente da cambiamenti ormonali che si oppongono all’effetto dell’insulina. La conoscenza dello stato ormonale di una donna diabetica è essenziale per comprendere come ottimizzare la terapia insulinica e/o quella farmacologica per compensare al meglio i cambiamenti ormonali durante il ciclo di vita della donna.

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La crescita, lo sviluppo, e il normale ciclo mestruale

La pubertà è preannunciata da un improvviso aumento nella velocità di crescita, che si verifica ad una precisa età ossea piuttosto che ad una specifica età cronologica. Questa rapida fase di crescita decelera ad una pubertà intermedia e si arresta quando avviene la fusione delle cartilagini di accrescimento. Malattie croniche, come un diabete mal controllato, un eccessivo esercizio fisico, e la malnutrizione, provocano un ritardo nella crescita e la mancanza dello sviluppo sessuale. Questi fattori possono avere un profondo effetto sull’asse ipofisi-gonadi: rilascio ritardato delle gonadotropine e un conseguente ritardo dello sviluppo ovarico nelle adolescenti. Numerosi studi hanno dimostrato che il menarca si manifesta più tardi nelle atlete rispetto che nelle non atlete. I livelli dell’ormone steroideo e quello gonadotropinico nelle atlete amenorreiche non hanno mostrato nessun rialzo mensile degli ormoni o alcun sviluppo ovarico follicolare/luteale. La mancanza di una efficace stimolazione gonadotropinica è indicata da un modello quiescente e disorganizzato della secrezione dell’ormone luteinizzante (LH), più probabilmente il risultato di una diminuita attività del generatore di attività gonadotropinica nel cervello. Alcune delle ipotesi proposte per spiegare come mai l’esercizio fisico venga associato all’amennorrea includono una dieta povera di grassi, l’iperandrogenismo, l’iperprolattinemia, lo stress fisico e psicologico, e la menopausa precoce. Due di queste ipotesi sembrano essere le più probabili. La prima asserisce che il generatore di attività dell’GnRh ipotalamico possa essere inibito dall’aumento degli ormoni adrenali. Compatibilmente con questa ipotesi, la maggior parte degli studi evidenzia un livello moderatamente elevato di cortisolo nell’atlete amenorreiche. La seconda ipotesi, anche questa probabile, è che vi sia un esaurimento energetico. La quantità di calorie assunte non risulta adeguata a fornire il fabbisogno energetico per l’esercizio fisico, e la donna sviluppa un’amenorrea indotta da malnutrizione. La mancanza di calorie introdotte dovuta alle perdite massicce di glucosio nell’urine spiega come mai i bambini diabetici con un cattivo controllo della malattia non crescano bene e possono avere un ritardo della pubertà. Sebbene questo ritardo nella crescita sia osservato più frequentemente nelle adolescenti con diabete estremamente mal controllato, la patologia con scarso controllo senza altre complicanze può essere la causa di un ritardo della crescita in bambini diabetici per il resto sani.

L’Associazione Americana Medici Pediatri ritiene che i contraccetivi orali a basso dosaggio (quelli con 50 mcg di estradiolo al giorno) dovrebbero essere prescritti alle ragazze amenorreiche con più di 16 anni per proteggerle dall’osteoporosi, sia che siano diabetiche che non. Inoltre, sono necessari migliori programmi nutrizionali per soddisfare l’aumentato fabbisogno energetico del periodo puberale ed i costi energetici di un esercizio fisico intensivo. Nel caso di una ragazza amenorreica con diabete di tipo 1, le indicazioni dietetiche sono essenziali, non solo come trattamento del disturbo mestruale causato dall’eccessivo esercizio, ma anche per mantenere livelli glicemici normali. Si deve prestare particolare attenzione alle ragazze diabetiche che non sono delle atlete ma che hanno paura d’ingrassare se migliorano il loro controllo glicometabolico: queste ragazze infatti presentano una forma di bulimia. Queste possono gestire le dosi d’insulina per provocare intenzionalmente una perdita di peso notevole attraverso la glicosuria. L’iperglicemia cronica ritarda la pubertà e viene associata ad una statura più bassa. La normalizzazione della glicemia da luogo ad una improvvisa crescita nelle ragazze adolescenti pubescenti ed il menarca si verifica subito dopo. Una preoccupazione che viene associata con la rapida normalizzazione dei livelli di glucosio nel sangue nelle giovani adolescenti è il rischio di retinopatia diabetica proliferativa, che è considerata la causa dagli esagerati livelli dell’ormone della crescita che vanno ad aggravare lo stato di una retina già predisposta. Sebbene un ciclo irregolare è una variante normale in qualsiasi adolescente, si stima che un cattivo controllo del diabete può aumentare la percentuale fino al 50%. Per questa ragione è necessario poter contare su un team sanitario esperto in grado di migliorare il controllo glicemico senza deteriorare lo stato della retina di una adolescente diabetica con amenorrea i cui livelli di glucosio nel sangue non sono proprio soddisfacenti.

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La richiesta insulinica di una bambina in crescita

Le ragazze prepubescenti che non hanno alcuna secrezione pancreatica residua d’insulina necessitano di tante dosi d’insulina quante sono necessarie a coprire il loro fabbisogno basale e quello relativo ai pasti. Durante questo periodo della vita, la richiesta insulinica basale si aggira approssimativamente intorno alla metà del fabbisogno giornaliero totale. Una ragazza che non è sottoposta ad alcun tipo di stress in questa fase della vita richiede 0.6U/Kg peso che devono essere distribuite in più somministrazioni giornaliere per soddisfare in tal modo la richiesta insulinica basale e quella per i pasti. La Tabella 1 e la Tabella 2 mostrano un algoritmo di 3 o 4 iniezioni al giorno per uno schema insulinico studiato per ottenere livelli glicemici il più possibile vicini a quelli normali. La Tabella 3 suggerisce un protocollo per regolare le dosi d’insulina sulla base dei risultati ottenuti dall’autocontrollo della glicemia. Sebbene esistano altri algoritmi per la determinazione del dosaggio insulinico con altri tipi d’insuline, come la lenta o l’ultralenta, in base alla nostra esperienza queste insuline risultano imprevedibili nei loro schemi d’assorbimento. L’insulina glargine è al momento sottoposta a test in ambito pediatrico e potrebbe rivelarsi molto utile come insulina basale per i giovani pazienti diabetici di tipo 1. Infatti, possiamo considerare la glargine un’alternativa che permette grazie ad algoritmi più semplici un miglior controllo senza compromettere lo stile di vita tipico degli adolescenti. La glargine rappresenta la metà del dosaggio totale giornaliero. Tale dosaggio dipende dal peso corporeo e dallo stadio di Tanner. Lo stadio I di Tanner è 0.8 U/Kg/die; lo stadio II è 1.5 U/Kg/die; lo stadio III è 2.0 U/Kg/die; lo stadio IV è 1.5 U/Kg/die; e lo stadio V è 0.8 U/Kg/die (Tabella 1 e Tabella 2). Le insuline ultrarapide, come la lispro e l’insulina aspart, aumentano anche le probabilità che un normale adolescente possa praticare un’iniezione per ogni tipo di schema dietetico. La terapia con microinfusore è senza dubbio un’alternativa affascinante alla più diffusa terapia multiiniettiva, ma l’attenzione ai dettagli e all’autogestione è un requisito fondamentale per questo tipo di terapia e spesso le giovani adolescenti non presentano queste capacità.

Elevati livelli di ormoni dello stress sono stati osservati nelle giovani ragazze quando si trovano a dover affrontare un conflitto. La conseguente ipercortisolemia può causare in poco tempo un’iperglicemia e perfino una chetoacidosi diabetica. Lo stress familiare è considerato il principale fattore di rischio per ricorrenti acidosi nei bamibini. Molto spesso solo dopo aver frequentato un consulente familiare il diabete diventa gestibile.

Quando le ragazze sono nel periodo puberale, la loro richiesta insulinica aumenta per compensare il sempre crescente aumento degli ormoni antinsulina della crescita e dello sviluppo. Allo stadio I di Tanner, la richiesta insulinica è di 0.7 U/Kg/die, con una maggior richiesta durante la notte. Le secrezioni da parte dell’ipofisi dell’ormone della crescita, FSH, e LH si trovano ai livelli più alti durante la fase REM del sonno. Poiché questi ormoni hanno un picco per tutto il periodo della pubescenza, si avrà un aumento della richiesta insulinica durante la notte. Di conseguenza anche l’insulina del giorno aumenterà perché la richiesta insulinica dipende anche dal peso corporeo e dalla quantità di cibo ingerito. Le ragazze adolescenti richiedono fino a 60 calorie/Kg per essere nutrite in modo adeguato. Così, la richiesta d’insulina durante il picco puberale può raggiungere le 2 U/Kg. Quando una ragazza giunge allo stadio IV di Tanner con minori necessità del fabbisogno di crescita, la richiesta insulinica diminuisce di nuovo a 0.6 U/Kg/die. Il normale ciclo mestruale segue uno schema ripetitivo per quanto riguarda l’aumento e la diminuzione dei livelli dell’ormone antinsulina. Alla comparsa delle mestruazioni, si assiste ad una improvvisa diminuzione degli ormoni ipofisari, seguita dalla diminuzione sia degli estrogeni che del progesterone. Dunque, ne risulta che le mestruazioni sono il risultato della mancanza di ormoni trofici e di supporto. Gli ormoni ipofisari peptidici, LH e FSH iniziano ad aumentare durante la fase follicolare del ciclo mestruale fino ad un plateau che è 3-4 volte quello del del livello più basso delle mestruazioni, a quel punto il livello aumentato d’estrogeni per un breve momento riscende, provocando l’aumento dell’ormone luteinizzante. Questo aumento causa lo sviluppo del follicolo, che ospita l’ovocita, che deve essere rilasciato (ovulazione) e il corpo luteo rimasto che diventa una ghiandola che produce progesterone. Sia gli estrogeni che il progesterone poi continuano ad aumentare insieme fino livelli 10-20 volte quelli base, fino a che i livelli dei peptidi ipofisari ancora una volta scendono e la conseguente diminuzione degli estrogeni e del progesterone causa la comparsa delle mestruazioni. L’aumento come anche la diminuzione dei livelli ormonali possono essere seguiti attraverso la misurazione della temperatura basale corporea. Quando si verifica l’improvvisa diminuzione degli estrogeni, questa si riflette in una temperatura corporea più bassa e perciò il monitoraggio della temperatura può essere utilizzato come metodo per determinare il periodo fertile. Sfortunatamente, le misurazioni della temperatura basale del corpo non rispecchiano sempre il reale periodo ovulatorio in una donna diabetica che non ha un buon controllo della malattia. Se si verifica un’ipoglicemia durante la notte, questa determina un abbassamento della temperatura corporea basale e può nascondere le lievi modificazioni della temperatura causate dalle modificazioni ormonali.

Durante l’aumento mensile degli ormoni nella fase luteinica del ciclo mestruale, la richiesta insulinica può aumentare transitoriamente a 0.7 U/Kg/die per gli ultimi 5-7 giorni del ciclo. La principale causa di questo aumento nella richiesta insulinica durante la fase luteale è dovuto all’azione antiinsulina del progesterone. Il miglior metodo per fornire la richiesta insulinica del periodo premestruale consiste nell’aumentare cautamente le dosi dell’insulina della notte per normalizzare la glicemia a digiuno, che è quella più influenzata dall’aumento degli ormoni premestruali che potenziano l’effetto alba. Se le dosi d’insulina della notte vengono aumentate di 1 o 2 U per notte per gli ultimi 4-5 giorni del ciclo mestruale e se la glicemia a digiuno non si normalizza, durante il prossimo ciclo sarà necessario aumentare il dosaggio insulinico notturno a partire da quello raggiunto nell’ultimo ciclo durante la fase luteale. Non appena le mestruazioni compaiono la donna dovrà immediatamente ritornare al suo usuale dosaggio della fase follicolare che risulta adeguato per le prime 3 settimane del mese. Nuovamente la richiesta insulinica della fase follicolare per la donna torna a 0.6 U/Kg/die e per la fase luteale del ciclo m,estruale a 0.7 – 0.8 U/Kg/die, a seconda del grado dei livelli di progesterone raggiunti durante la fase luteale.

A differenza delle ragazze, nei ragazzi quando si raggiunge la maturità, la richiesta insulinica è di 0.6 U/Kg/die. Tuttavia, a seconda dell’esercizio fisico svolto e della percentuale del loro peso corporeo cioè la massa magra, la loro richiesta insulinica può scendere a 0.5 U/Kg/die. In altre parole, le giovani ragazze presentano una maggiore resistenza all’insulina rispetto ai ragazzi, come definito dalla richiesta d’insulina giornaliera in unità per chilo al giorno.

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La gravidanza nella donna diabetica

Una neonata quando viene al mondo ha 50.000 ovociti che restano dormienti fino a che la pubertà non è completata. Poi, durante ogni ciclo solo 1 o raramente 2 ovociti sono scelti per maturare e portare a termine il processo di ovulazione. L’ovocita impiega 4 giorni per percorrere le tube di falloppio e va perso se non incontra uno spermatozoo. Se fecondato, l’impianto nella parete endometriale si verifica approssimativamente 5 o 6 giorni dopo l’ovulazione, e lo stadio trofico della gravidanza finisce 40 settimane più tardi con una nuova nascita.

Poiché l’iperglicemia è causa di morte fetale e malformazioni, nessuna donna diabetica dovrebbe intraprendere una gravidanza senza averla prima programmata con attenzione. Se la madre ha molte iperglicemie, il feto sarà esposto sia a iperglicemia sostenuta che a iperglicemia intermittente. Entrambe le situazioni stimolano precocemente la secrezione d’insulina fetale. L’ipotesi di Pedersen collega l’iperinsulinemia fetale indotta da iperglicemia materna alla morbidità del bambino. L’iperinsulinemia fetale può causare un eccessivo peso del feto (macrosomia) e, dunque, un’inibizione dello sviluppo polmonare del surfattante e distress respiratorio del neonato. Il feto potrebbe inoltre presentare una diminuzione dei livelli di potassio nel sangue causata da elevati livelli d’insulina e glucosio, e potrebbe inoltre avere delle aritmie cardiache. L’ipoglicemia neonatale, invece, può provocare danni neurologici.

L’organogenesi fetale si completa dopo 7 settimane dal concepimento. Durante questo periodo si assiste ad una maggior prevalenza di anomalie congenite e aborti spontanei nelle donne diabetiche con cattivo controllo glicemico. Poiché una donna non sempre sa di essere incinta entro quel tempo, è essenziale che si eseguano delle consulenze pre-gravidanza.

La letteratura mostra chiaramente che la normalizzazione dei livelli glicemici prima e durante tutta la gravidanza può diminuire le complicanze ad essa correlate. Questo articolo ha mostrato che valori glicemici vicino alla norma migliorano gli esiti, ma ha evidenziato anche che minori innalzamenti della glicemia materna influiscono sul neonato. La glicemia postprandiale è il fattore determinante più importante sul conseguente rischio di macrosomia fetale. Quando i valori glicemici postprandiali sono mantenuti sotto 120 mg/dL un ora dopo il pasto, il rischio di macrosomia è minimo.

Il dosaggio insulinico deve essere continuamente aggiustato per compensare le forze diabetogeniche aumentate della normale gravidanza. La Tabella 1 e la Tabella 2 mostrano il protocollo tipico per il dosaggio insulinico e gli aggiustamenti durante la gravidanza complicata da diabete di tipo 1.

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Il diabete gestazionale

Il diabete gestazionale è definito come intolleranza al glucosio di gravità variabile, con esordio o prima identificazione durante una gravidanza e remissione dopo il parto.18 Questo tipo di diabete che si verifica ex novo in una donna con precedenti livelli glicemici normali è dovuto alla maggiore esigenza di insulina in gravidanza e all’azione antinsulinica degli ormoni placentari.

Cambiamenti nel metabolismo avvengono normalmente in gravidanza come risposta ai cresciuti bisogni nutritivi della madre e del feto. Il flusso alimentare al feto è mediato dall’aumento sequenziale degli ormoni, che sono diabetogenetici. In altre parole, l’insieme dei mutamenti ormonali è orchestrato in modo da provocare o una maggiore produzione di glucosio o una sua minore utilizzazione da parte della madre, così da provvedere all’alimentazione del feto. Nel caso che vi sia un difetto nella secrezione insulinica materna o nell’utilizzazione del glucosio, si produrrà allora il diabete gestazionale nel momento in cui gli ormoni arrivano ai loro massimi livelli.

Vi sono ancora controversie su quale sia la migliore strategia per diagnosticare il diabete gestazionale. Il protocollo originale di screening e di diagnosi (quello del dott. John O’ Sullivan) cercava di identificare la deviazione media, rispetto alla norma nelle donne incinte, in un test di tolleranza a 100 gr. di glucosio: i suoi valori hanno identificato correttamente le donne a rischio di morte del feto e anche quelle a rischio di sviluppare più tardi il diabete di tipo 2. In tutto il mondo, a parte gli USA, si applicano ora i criteri della World Health Organization (WHO) che consiglia una somministrazione di glucosio minore (75 gr. invece di 100) e misurazioni per due ore invece di tre. È in discussione, inoltre, se sia necessario eseguire uno screening per il diabete gestazionale a tutte le donne incinte o se rendere i controlli più funzionali con screening selettivi, senza per questo lasciarsi sfuggire donne a rischio. Ora il National Institutes of Health (NIH) ha finanziato un esperimento multicentrico internazionale, denominato “Iperglicemia e esiti negativi di gravidanza” (HAPO). Questo esperimento si prefigge di tenere all’oscuro i terapeuti riguardo ai risultati del test di tolleranza a 75 gr. di glucosio orale. Così, l’esito della gravidanza può esser messo in relazione al grado di iperglicemia senza gli elementi complicanti dovuti alla terapia. Fino a che i risultati dell’HAPO non siano completati, la maggioranza è d’accordo nell’applicare le linee guida dell’American Diabetes Association, che raccomanda di eseguire su tutte le donne incinte un test di reazione a 50 gr. di glucosio e di effettuare poi un test di tolleranza al glucosio nel caso che il primo test sia positivo (con valori più alti di 140 mg/dL dopo un’ora).

Una volta che sia fatta la diagnosi di diabete gestazionale, è necessario agire immediatamente. Il regime dietetico di gravidanza deve essere cambiato con un piano alimentare adatto al controllo del diabete. La donna deve essere istruita sulla tecnica di automonitoraggio delle glicemie, spiegandole come controllare e annotare i propri livelli glicemici prima e dopo ogni pasto tutti i giorni. Si considera generalmente che valori a digiuno più alti di 105 mg/dL o di 140 mg/dL dopo i pasti comportino un maggior rischio di morte del feto. La macrosomia è associata a valori superiori a 90 mg/dL a digiuno e a 120 mg/dL dopo i pasti. Se le modifiche della dieta non sono sufficienti per ottenere i livelli glicemici desiderati, si deve iniziare una terapia insulinica, dato che gli ipoglicemizzanti orali sono controindicati in gravidanza. Per normalizzare una glicemia alta a digiuno, è consigliabile somministrare insulina NPH prima di coricarsi. Le dosi iniziali raccomandate di insulina sono di una volta e mezza il peso attuale in chilogrammi della donna incinta. Per normalizzare le glicemie postprandiali, è raccomandata insulina regolare pre-pasto: le dosi iniziali di insulina regolare dovrebbero essere di 1 Unità ogni 10 gr. di carboidrati che si prevede di assumere nel pasto. Se è alta la glicemia prima di cena, la mattina si può aggiungere insulina NPH alla regolare, prima di colazione.

Il pancreas normale secerne il 50% dell’insulina come “boli” al momento dei pasti. Tale emissione può essere imitata da quattro iniezioni al giorno con combinazioni di insulina regolare e di NPH; è possibile però diminuire le iniezioni a tre se la paziente accetta di predisporre il pranzo in modo che coincida perfettamente con il picco di metà giornata dell’insulina NPH assunta la mattina. La dose totale giornaliera di insulina è basata sulla settimana di gestazione e sul peso attuale della donna incinta.(Tabelle1 e 2) Dopo un primo calcolo iniziale, la dose è adattata alla singola paziente, aggiustandola finché i livelli glicemici prima e un’ora dopo i pasti siano normali. (Tabella 3)

Il fabbisogno di insulina aumenta progressivamente in risposta alla crescita dei livelli di ormoni placentari durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Il monitoraggio dei livelli glicemici (6 volte al giorno: prima e un’ora dopo ogni pasto), oltre all’uso di procedure di titrazione, assicura un aumento graduale dell’insulina, via via che col progredire della gravidanza il fabbisogno di insulina cresce (fino a 1 U/kg ogni 24 ore al termine). (Tabella 3)

La necessità materna di insulina normalmente diminuisce precipitosamente dopo il parto. In oltre il 90% dei casi di diabete gestazionale presunto, la donna torna allo stato di non diabetica. Fra i fattori di rischio di un successivo diabete di tipo 2 sono: una glicemia a digiuno superiore a 120 mg/dL, una diagnosi precoce di diabete gestazionale in gravidanza e un parto precedente di neonato macrosomico. Tutte le donne che hanno avuto un diabete gestazionale dovrebbero essere sottoposte al test di tolleranza al glucosio, quando si recano dal ginecologo per la loro visita di controllo dopo il parto.

La gravidanza è un miracolo. Le donne percepiscono un vincolo con il feto che cresce man mano che esse stesse cambiano forma e modo di comportarsi. Per amore del nascituro, le donne si asterranno dall’alcool, dal caffè e da farmaci, anche se sono tormentate da emicrania o da influenza. Tale reazione alla gravidanza è normale e corrisponde al bisogno materno di proteggere il piccolo. Le donne con diabete gestazionale hanno la stessa preoccupazione per i loro feti, ma sono costrette ad impegnarsi ancora di più. Perfino piccole deviazioni dalla media glicemica normale possono avere un forte impatto sul benessere del bambino, ma l’impegno supplementare è ricompensato dalla nascita di un neonato sano.

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Il cromo e il diabete gestazionale

Il cromo è stato chiamato dai ricercatori per oltre venti anni “il fattore di tolleranza glicemica”, sulla base della constatazione che una terapia con cromo migliorava la glicemia nei pazienti diabetici di tipo 2. Baker e altri colleghi23 hanno riferito che alti dosaggi di cromo (>1000mcg/g) avevano migliorato la tolleranza al glucosio nei diabetici di tipo 2 in Cina. Il nostro gruppo ha studiato l’utilità della terapia a base di cromo nella cura del diabete gestazionale24. Abbiamo osservato che 8 mcg/kg somministrati alle donne diabetiche in gravidanza hanno abbassato notevolmente i livelli glicemici postprandiali nelle pazienti e fatto diminuire il fabbisogno di insulina. Per convalidare la nostra sperimentazione ci sarà bisogno di studi più estesi. Un maggior approfondimento è necessario anche per le terapie con altri tipi di cromo: il cromo picolinato a dosi molto alte per esempio può provocare danni ai cromosomi nel feto in sviluppo.

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L’uso di insulina lispro in gravidanza

La documentazione sulla sicurezza dell’uso di insulina lispro in gravidanza è minima. I dubbi sugli eventuali rischi dell’uso di questa insulina nelle madri diabetiche di tipo 1 sono irrisolti e ancora in discussione. Finora, esiste una sola relazione su un esperimento randomizzato riguardante l’insulina lispro in gravidanza. Le pazienti studiate erano affette da diabete gestazionale.25 Fra le mie pazienti, quelle che usavano la lispro hanno avuto meno casi di ipo- o iperglicemie che quelle che usavano insulina regolare. I due gruppi hanno mostrato percentuali simili di parti cesarei e di lunghezza della gravidanza e tutti i bambini nati dalle donne di entrambi i gruppi erano sani. Il gruppo dell’insulina lispro non ha mostrato aumenti di anticorpi specifici né anti-insulina, né anti-lispro. È stato analizzato il sangue del cordone ombelicale, alla ricerca di tracce di insulina lispro, ma non ne sono state trovate. Questo studio ha dimostrato che, confrontata con l’insulina regolare, la lispro è ugualmente utile e sicura per le donne con diabete gestazionale. Sebbene questi risultati non riflettano gravidanze complicate da diabete di tipo 1, appare probabile che uno studio su questo tipo di gestanti porterebbe a risultati simili.

Analogamente, può essere usata l’insulina glargine come insulina basale e il suo fabbisogno deve essere calcolato in 0,3 del peso in chilogrammi, somministrato con una iniezione giornaliera la sera prima di coricarsi. Bisogna, tuttavia, far notare che non esistono studi clinici sull’uso dell’insulina glargine in gravidanza.

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Gli antiossidanti e la gravidanza con diabete

Sebbene sia da tempo riconosciuto che le gravidanze diabetiche possano essere associate a malformazioni fetali, sono ancora controversi i meccanismi per cui l’iperglicemia e/o le sue conseguenze metaboliche siano causa di malformazioni. Recentemente, sono state prodotte nuove prove di una relazione fra la formazione di radicali liberi nell’ambiente intrauterino e l’iperglicemia, che danneggia l’embrione in sviluppo.26-38 Wentzel e colleghi 35-38 nei laboratori di Ulf Erickssen hanno dimostrato che quando embrioni di ratto sono sottoposti ad un ambiente intrauterino associato a iperglicemia, manifestano micrognatismo e regressione caudale. Hanno mostrato anche che, quando si usano nella terapia materna sostanze utili come “spazzini” dei radicali liberi, le malformazioni non avvengono, nonostante lo stato iperglicemico. Vi è inoltre una serie di dati clinici a sostegno del fatto che le donne trattate con vitamina C sono a minor rischio di partorire bambini malformati a paragone delle donne non trattate con tale vitamina nel primo trimestre di gravidanza, indipendentemente dal controllo glicemico.

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La sindrome dell’ovaio policistico

Ora che si comprende meglio la sindrome dell’insulino-resistenza, è stato proposto di aggiungere la sindrome dell’ovaio policistico alla lista delle conseguenze dell’insulino-resistenza. La teoria è che l’iperinsulinemia ispessisca lo strato tecale esterno delle ovaie dove sono prodotti gli androgeni. L’ovaia si sforza di ovulare e ne è ostacolata dallo strato esterno ispessito: inoltre, l’iperinsulinemia è causa di una ipersecrezione cronica di LH pituitarico. L’ovaia, quindi, è spinta a sviluppare i follicoli che si trasformano in strutture cistiche quando l’ovulazione è danneggiata. Lo strato ispessito dà anche origine ad aumentati livelli androgenici. Perciò, una donna con iperinsulinemia è a rischio di funzionalità ovulatoria deteriorata, aumento di androgeni, infertilità e irsutismo.

La sindrome dell’ovaio policistico è un fattore di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2. Più del 5% delle donne che ne sono diagnosticate hanno già il diabete e circa il 25% hanno una peggiorata tolleranza al glucosio.

Il trattamento di questa sindrome dovrebbe essere diretto ad abbassare i livelli di insulina. La diminuzione dell’insulina assottiglia la teca ovaria e rallenta la produzione di ormoni pituitari. L’uso della metformina per la terapia della sindrome dell’ovaio policistico è ormai una pratica standard. La maggior parte delle anormalità metaboliche dovute a questa sindrome sono reversibili con l’uso di metformina, con il vantaggio aggiuntivo di una normalizzazione sufficiente dell’ambiente endocrino, tale da permettere cicli mestruali regolari, annullamento dell’infertilità e gravidanze spontanee. Dopo il ritiro dal mercato del troglitazone e fin quando nuovi farmaci (tiazolidinedioni) abbiano dato prova di essere sicuri ed efficaci nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico, la metformina rimane la cura di eccellenza per l’iperinsulinemia associata a questa sindrome. Non vi è sufficiente documentazione, tuttavia, per consigliare che la metformina sia assunta anche nel ciclo in cui si pianifica di concepire. Non sono ancora risolte le preoccupazioni riguardo alla tossicità della metformina per il feto. È raccomandabile, quindi, interrompere la metformina quando si vuole iniziare una gravidanza.39-41

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La menopausa

È definita menopausa la cessazione delle mestruazioni per più di sei mesi. Essa deriva dalla perdita di ovociti e dalla cessazione della risposta delle ovaie agli ormoni della ghiandola pituitaria. Qualunque sia la secrezione di ormoni FSH e LH dalla ghiandola pituitaria, l’ovaia continua a deteriorarsi. Gli ultimi stadi del collasso dell’ovaia sono documentati da valori maschili di estrogeni, mancanza di ovulazione e quindi di progesterone, oltre a FSH e LH notevolmente elevati. Il deterioramento dell’ovaia avviene in un periodo di tempo fra un anno e 18 mesi. Tuttavia, già fino a cinque anni prima dell’avvento della menopausa, vi sono cambiamenti nel ciclo mestruale, che si manifestano con cicli accorciati o allungati, una minore durata e quantità delle mestruazioni, sintomi più forti di sindrome premestruale e vampate notturne intermittenti. La diminuzione dei livelli ormonali può dar luogo all’inizio ad un minore fabbisogno insulinico e le donne diabetiche in premenopausa possono soffrire di ipoglicemie.

Dopo la menopausa, le donne diabetiche dovranno diminuire di circa il 20% la quantità di insulina assunta, per prevenire episodi di ipoglicemia grave. Nel periodo perimenopausale, in caso di ripetute ipoglicemie, dovrebbero essere controllati i livelli di estradiolo, di progesterone, di FSH e LH, per avere una conferma del fatto che l’eziologia dell’ipoglicemia sia effettivamente nella diminuzione degli ormoni, causata dalla menopausa. La terapia ormonale sostitutiva riporta il fabbisogno insulinico ai livelli di premenopausa. Nella donna diabetica, la migliore strategia è quella di imitare i livelli ormonali precedenti alla menopausa. La gamma normale per l’estradiolo, il più attivo dei tre estrogeni, è fra 30 e 100 ng/mL nella fase follicolare del ciclo e fra 50 e 300 ng/mL in quella luteinica. Una variazione quantitativa così ampia significa che la terapia sostitutiva normale per una donna può corrispondere ad un dosaggio eccessivo o insufficiente per un’altra. Il medico deve porre la massima attenzione alla descrizione da parte della paziente della propria risposta alla terapia sostitutiva e aggiustare le dosi sulla base dei sintomi e dei livelli nel siero di estradiolo e di FSH e LH. Vi sono molte opzioni per personalizzare il programma di sostituzione ormonale. La dose di estrogeni dovrebbe essere associata ad una di progesterone sufficiente a proteggere l’endometrio da una crescita eccessiva, con aumento del rischio di carcinoma endometriale. Da alcuni studi sembra che aggiungere il progesterone solo quattro volte l’anno, per permettere all’endometrio di essere totalmente rinnovato ogni tre mesi, sia sufficiente per essere protette dal carcinoma endometriale. Altri hanno dimostrato che un dosaggio giornaliero di 2,5 mg/g di progesterone assunto continuativamente con l’estrogeno previene il carcinoma.

La terapia sostitutiva estrogenica può essere somministrata oralmente in forma di estradiolo, o in combinazioni di estradiolo, estrone ed estriolo o di solo estrone. In alternativa, l’estrogeno può essere somministrato in forma di cerotto transdermico. Tale cerotto ha il vantaggio di dover essere cambiato solamente due volte a settimana e di garantire un profilo ormonale continuo nel sangue. La Tabella 4 delinea diversi protocolli di terapia ormonale sostitutiva.

Chiaramente la donna diabetica, che non abbia controindicazioni a tale terapia, può trarre notevoli benefici dalla terapia ormonale sostitutiva per migliorare il suo profilo lipidico e diminuire il rischio di osteoporosi, dato che ha un accresciuto rischio di malattie cardiovascolari, pari a quello di un uomo della stessa età.

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Livelli lipidici e sostituzione ormonale

L’insufficienza di estrogeni è associata con ipercolesterolemia, crescenti livelli di HDL (colesterolo nocivo) e decrescenti livelli di HDL (colesterolo buono). La terapia estrogenica postmenopausale porta alle donne diabetiche benefici connessi con il miglioramento di questi livelli lipidici. Il testosterone abbassa l’HDL e l’insufficienza di testosterone è associata a depressione, che causa affaticamento, cattive condizioni fisiche e perdita di massa muscolare. Riportando, quindi, alla normalità i livelli di testosterone è possibile aumentare quelli di HDL, migliorando così le condizioni fisiche e facilitando lo sviluppo di massa muscolare.

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Osteoporosi e la donna diabetica in menopausa – Utilità di un programma di attività fisica e di una terapia ormonale sostitutiva

È definita osteoporosi una pericolosa riduzione della massa ossea, tale da aumentare la vulnerabilità alle fratture. Tipici risultati patologici sono i cambiamenti nella struttura trabecolare dell’osso, come la perforazione trabecolare e la perdita di connettività. Un diabete mal controllato costituisce un fattore indipendente di rischio per l’osteoporosi. La demineralizzazione e le fratture patologiche sono ben note complicanze del diabete, insieme con le giunture di Charcot e le osteoartropatie. Tali condizioni hanno per conseguenza l’atrofia dei muscoli e un maggior rischio di cadute. Il miglioramento del controllo glicemico, però, ha fatto diminuire notevolmente la diffusione di questi problemi.

L’attività fisica aiuta a mantenere la densità ossea;42-43 le donne diabetiche quindi avrebbero bisogno di maggior esercizio che quelle non diabetiche, in modo da mantenere le ossa ben mineralizzate, già prima della menopausa. Il fumo, inoltre, diminuisce l’effetto degli estrogeni sul mantenimento della densità ossea; questa è ancora una ragione di più per rendere obbligatori alle donne diabetiche i programmi per smettere di fumare. I difosfonati costituiscono ora un’importante terapia aggiuntiva per l’osteoporosi.

L’effetto degli estrogeni nel prevenire la perdita ossea è una ragione supplementare per applicare la terapia sostitutiva di ormoni femminili nelle donne diabetiche.36 Tutte le donne diabetiche, a cui sia stata prescritta tale terapia, hanno bisogno di essere istruite dalla loro équipe sanitaria riguardo agli adattamenti della quantità di insulina. Quando un programma di attività fisica è associato alla terapia ormonale, poi, il fabbisogno di insulina diventa particolarmente difficile da stabilire. Quindi, un programma ottimale di esercizio per la donna diabetica di tipo 1 in postmenopausa richiede necessariamente il controllo del medico e di tutta l’èquipe sanitaria.

La menopausa porta cambiamenti anche nel trattamento delle donne diabetiche di tipo 2. Sfortunatamente, la menopausa è associata con una diminuzione del ritmo metabolico, per cui sono necessarie meno calorie per mantenere lo stesso peso corporeo. Se non si riducono le calorie di almeno il 20% dopo la menopausa, l’aumento di peso è inevitabile. L’aggiungere un’attività fisica alla routine giornaliera di una donna in post-menopausa le permette di assumere più calorie, con il rischio però di guadagnare peso se il calcolo delle calorie non è esatto.

Le donne diabetiche di tipo 2 noteranno una crescita dell’insulino-resistenza a causa dell’aumento di peso: ciò infatti prevale su qualsiasi diminuzione di tale fenomeno dovuta all’abbassamento ormonale nel periodo menopausale. È tipico per le donne con diabete di tipo 2 durante la menopausa che l’aumento di peso faccia crescere anche le glicemie e che quindi si renda necessaria una dose maggiore di farmaci. Un programma di esercizio fisico per tale categoria di donne non solo previene la crescita ponderale associata con la menopausa, ma fa anche diminuire indipendentemente l’insulino-resistenza, minimizzando così l’iperglicemia legata al peso aumentato.

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Conclusione

Durante tutte le fasi della vita di una donna diabetica, il suo stato di salute dipende direttamente dal suo modo di nutrirsi e dal suo controllo glicemico. Quando la donna invecchia, l’esercizio e la terapia ormonale sostitutiva possono minimizzare i danni della malattia nel processo di invecchiamento, prevenendo il maggior rischio di osteoporosi e di problemi cardiovascolari nella paziente diabetica. La normalizzazione della quantità di glucosio nel sangue durante tutto il ciclo di vita della donna diabetica è di somma importanza per garantire una vita sana.

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Tabelle

Tabella 1. Schema insulinico con tre iniezioni

BIG I viene definito come la richiesta insulinica totale delle 24 ore (NPH due volte al giorno calcolata come 4/9 I* prima di colazione e 1/6 I* prima di andare a dormire, insieme con 2 iniezioni al giorno di regolare, lispro, o aspart a 2/9 I* prima di colazione e 1.6 I* prima di cena)
TipoPre-colazionePre-pranzoPre-cenaNotte
NPH8/18 I*  3/18 I*
Rapida, lispro, o aspart4/18 I* 3/18I* 
Totali2/3 I* 1/6I*1/6I*

Tabella 2. Schema insulinico con quattro iniezioni

BIG I viene definito come la richiesta insulinica totale delle 24-ore (Glargine una volta al giorno = 1/2 I* [Nota, la letteratura recente suggerisce che la glargine possa essere assunta ogni 24 ore, e che la risposta glicemica sia simile se iniettata prima di colazione, prima di pranzo, alla sera, o prima di andare a letto] insieme con 3 injezioni di rapida, lispro, o aspart calcolate come 4/20 I* a colazione, + 3/20 I* a pranzo, + 3/20 I* a cena)
TipoPre-colazionePre-pranzoPre-cenaNotte
Glargine   1/2 I*
Rapida, lispro, o aspart4/20 I*3/20 I*3/20 I* 
Totali1/5 I*3/20 I*3/20 I*1/2 I*
*BIG I in gravidanza dipende dal peso e dalle settimane di gestazione
*I = .7 U/kg = totale insulina al giorno per 6-18 settimane
*I = .8 U/kg = totale insulina al giorno per 18-26 settimane
*I = .9 U/kg = totale insulina al giorno per 26-36 settimane
*I = 1.0 U/kg = totale insulina al giorno per 36-40 settimane

*BIG I durante l’infanzia e l’adolescenza dipende dal peso e dallo stadio di Tanner
*I = .6 U/kg = totale dosi insulina al giorno per i bambini prepubescenti
*I = .7-.8 U/kg = totale dosi insulina al giorno per stadio di Tanner I
*I = .9-1.0 U/kg = totale dosi insulina al giorno per stadio di Tanner II
*I = 1.0-1.5 U/kg = totale dosi insulina al giorno per stadio di Tanner III
*I = 1.5-2.0 U/kg = totale dosi insulina al giorno per stadio di Tanner IV

Tabella 3. Adattamento dell’insulina sulla base dei livelli glicemici di automonitoraggio della paziente

OraTipo di insulinaProcedura di adattamento
7:30NPHSe la glicemia è >90mg/dL, controllare le glicemie la sera prima di dormire e alle 3 di notte:

Se la glicemia serale è alta, aumentare l’insulina regolare prima di cena o diminuire lo spuntino serale

Se la glicemia serale è normale, ma diventa alta alle 3 di notte (>100 mg/dL), aumentare di 2 U la NPH serale.

Se la glicemia alle 3 è bassa (<60 mg/dL) diminuire la NPH serale di 2 U

Se alle 7,30 è <60, diminuire la NPH serale di 2 U.
10:00RapidaSe la glicemia un’ora dopo pranzo è >140 mg/dL, il giorno dopo aumentare la rapida di 2 U.

Se la glicemia un’ora dopo pranzo è <110, diminuire il giorno dopo la rapida di 2 U
13:00Rapida prima di pranzoSe la glicemia un’ora dopo pranzo è >140 mg/dL, il giorno dopo aumentare la rapida pre-pasto di 2 U

Se la glicemia un’ora dopo pranzo è <110, l’indomani diminuire la rapida di 2 U oppure assumere nel pasto più o meno carboidrati in conformità alle glicemie.
16:30NPH del mattinoSe la glicemia a quest’ora è >90, aumentare la NPH del mattino di 2 U

Se la glicemia è <<60, diminuire la NPH del mattino di 2 U
18:00Rapida prima di cenaSe la glicemia un’ora dopo cena è >140, aumentare la rapida pre-pasto di 2 U

Se è <110, diminuire la rapida pre-pasto di 2U

Tabella 4. Protocolli di terapia ormonale sostitutiva per donne dopo la menopausa

Per via oraleDosaggioVantaggi/Svantaggi
Estrone.625 mg/die1 volta al giorno/È l’estrogeno più debole
Estrone/Estradiolo/Estriolo.625 mg/die1 volta al giorno /Assorbimento imprevedibile
Estradiolo:1 mg ogni 8-12 ore 
Questi estrogeni dovrebbero essere appaiati con un progesterone che abbia caratteristiche androgeniche minime, in modo da minimizzare l’effetto di abbassamento della lipoproteina ad alta densità (es. Gestodene).
Altri progestinici sintetici con più elevate proprietà androgeniche possono essere usati se la donna desidera un miglioramento della sua libido (es. Norethindrone o medrossiprogesterone).
Si può assumere progesterone da 2,5 mg una volta al giorno oppure progesterone da 5 mg 2 volte al giorno solo negli ultimi 5 gg. del mese.
Cerotto transdermico.
Il cerotto da 1 mg. di estradiolo si deve cambiare due volte a settimana e deve essere appaiato con un progesterone come è suggerito nello schema precedente. I vantaggi sono la comodità e i livelli ormonali mantenuti regolari nel siero, rispetto alle oscillazioni associate alle pillole ad azione più breve. Lo svantaggio è che questo modo di somministrare gli estrogeni può non essere abbastanza potente da avere un effetto protettivo sul profilo lipidico, come la somministrazione orale.

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Tratto da: Lois Jovanovic, MD. Advances in Diabetes for the Millennium: Diabetes in Women. Medscape General Medicine. Posted 10/20/2004
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti e Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 5 Maggio 2005 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_231.html

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