Un gruppo di ricercatori italiani, quidati dal dottor Francesco Singaglia, del Centro Ricerche Roche presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, ha fatto un'importante scoperta: una proteina capace di funzionare come "interruttore biologico" del sistema immunitario, e, precisamente, di regolare l'equilibrio tra linfociti Th1 e Th2. Parole difficili da capire. Ma la scoperta potrebbe avere, in futuro, conseguenze importanti per la cura delle malattie autoimmunitarie. Per comprendere perché, è necessario farsi un'idea di come funziona, e come sbaglia, il nostro sistema "di difesa"

La sostanza individuata dai nuovi studi ha un ruolo chiave nella produzione in eccesso di linfociti. Ecco come agisce

Il dottor Francesco Singaglia è il direttore del Centro ricerche Roche all'Istituto scientifico milanese San Raffaele e si occupa da anni, in particolare, degli studi per una terapia delle malattie autoimmuni.

In cosa consiste, precisamente, la scoperta?
Nell'aver individuato il funzionamento di una proteina chiave nella differenziazione di linfociti Th1 e Th2. Riassumendo e semplificando: a seconda del tipo di nemico che il sistema immune deve combattere prevalgono linfociti detti Th1 o linfociti detti Th2. Ed entrambi si formano da linfociti originari denominati T"naive". Questi si differenziano nell'uno o nell'altro tipo a seconda dei messaggi che ricevono da altre cellule, come ad esempio i macrofagi o le cellule dendritiche. E' stato osservato che in presenza di malattie autoimmuni c'è un eccesso di produzione di linfociti Th1 e in quelle allergiche di linfociti Th2. Noi abbiamo scoperto qual è il meccanismo con cui una proteina, chiamata IL12R, svolge un ruolo chiave nel determinare in quale modo si differenziano i linfociti Th. Quando questa proteina è attivata, induce la produzione di Th1, e quando è bloccata di Th2. Intervenendo su di essa speriamo in futuro di poter controllare questi meccanismi, e quindi di contrastare le malattie autoimmuni.

Ma perché in certi casi il sistema immunitario non distingue più fra le sue cellule e quelle estranee?
In realtà non sappiamo ancora spiegarlo con precisione. Il sistema immune impara sin dalla primissima infanzia a riconoscere le cellule dell'organismo di cui fa parte, perché queste cellule hanno come una "targa" rappresentata da alcune proteine presenti sulle membrane cellulari, che vanno sotto il nome di MHC (Major Histocompatibiity Complex). Non sappiamo cosa faccia perdere al nostro sistema "la memoria" di questo codice proteico.

E' vero che le malattie autoimmuni colpiscono più le donne? E, se si, perchè?
E' vero. La spiegazione va ricercata, crediamo, negli ormoni. Durante la gravidanza, per esempio, c'è il problema di evitare il rigetto del feto (che almeno per metà è "estraneo" alla madre, data la presenza dei geni del padre), e sappiamo che a questo scopo intervengono dei fattori, come l'alfa-feto-proteina ed alcuni ormoni steroidei, con una funzione immunosoppressiva, cioè quella di ridurre l'intervento delle difese immunitarie contro il "non sé". A suffragare questa ipotesi c'è l'osservazione che spesso nelle donne le malattie autoimmuni migliorano durante la gravidanza (per poi ricomparire in tutta la loro gravità).

L'ultimo Nobel per la medicina è andato a Peter Doherty e Rolf Zinkernagel proprio per le loro ricerche sull'immunità. Quali vantaggi ci verranno dai loro studi?
Zinkernagel e Doherty hanno individuato il modo con cui i linfociti T-killer, nel nostro sistema immunitario, riconoscono e uccidono le cellule nemiche. La scoperta è del '73; ma già da allora è stata fondamentale per la ricerca immunologica.

Per la cura delle malattie autoimmuni i ricercatori si stanno muovendo in due direzioni, nel tentativo di intervenire sia "a monte" che "a valle" sul sistema immunitario.

• La terapia "a monte" consiste nell'agire sui linfociti T-helper che tendono a trasformarsi in Th1, cioè in linfociti capaci di produrre sostanze "infiammatorie" (tra cui il potente TNF, il "fattore di necrosi tumorale"). A favorire la trasformazione è l'interleuchina 12, una sostanza presente nel nostro sangue. Bisogna attaccare questa sostanza: per farlo si usano anticorpi specifici che possono bloccarne l'attività (terapia che viene tentata per combattere la sclerosi multipla). Un altro approccio potrà in futuro avvalersi della recente scoperta del ruolo della proteina IL12R, che modula la produzione di Th1 e Th2.
• La terapia "a valle" si prefigge di intervenire quando le trasformazioni sono già avvenute, e cerca di colpire soprattutto il TNF ormai formatosi. Per bloccarlo si ricorre a due strategie. La prima consiste, anche qui, nell'impiego di anticorpi diretti contro il TNF. La seconda consiste nel tentativo di depistare il TNF, facendogli sbagliare bersaglio. Il bersaglio del TNF è rappresentato da alcuni recettori presenti sulle membrane cellulari. Per depistarlo si sono realizzate molecole molto simili a questi recettori, in modo che il TNF vada a colpire queste e non i recettori cui è destinato
• Infine si studia anche una terza via: cercare di impedire l'apoptosi. L'apoptosi è il fenomeno per cui le cellule "si suicidano". Come, per esempio, nel diabete giovanile, in cui i linfociti T inviano alle cellule beta del pancreas (che producono insulina) segnali perché si uccidano.

Articoli tratti dal Corriere della Sera del 12 maggio 1997

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