Complicanze

La Nefropatia Diabetica: Diagnosi, Prevenzione e Trattamento

Di Jorge L. Gross, Mirela J. de Azevedo, Sandra P. Silveiro, Luís Henrique Canani, Maria Luiza Caramori, and Themis Zelmanovitz - Traduzione a cura di Linda Possanzini

Riassunto

La nefropatia diabetica è la causa principale di patologia renale nei pazienti che intraprendono una terapia sostitutiva renale (dialisi). Questa patologia colpisce circa il 40% dei soggetti affetti da diabete di tipo 1 e di tipo 2 ed è responsabile di una maggior mortalità, in particolare per patologie cardiovascolari. In assenza d’altre patologie renali, la nefropatia diabetica viene definita dall’aumento dell’escrezione urinaria d’albumina (UAE). Questa patologia viene suddivisa in stadi: microalbuminuria (UAE>20µg/min e </=199 µg/min) e macroalbuminuria (UAE >/=200µg/min). L’iperglicemia, responsabile dell’aumento dei livelli di pressione arteriosa, e la predisposizione genetica sono considerati i principali fattori di rischio per lo sviluppo della nefropatia diabetica. Sembra inoltre che anche gli elevati tassi di grassi nel sangue, il fumo, e la quantità ed il tipo di proteine contenute nella dieta giochino un ruolo chiave nella comparsa della malattia. Dopo 5 anni dalla diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o più precocemente se la diagnosi viene fatta durante la pubertà o se in presenza di un cattivo controllo glicometabolico sarebbe opportuno sottoporsi annualmente a degli screening per la determinazione della microalbuminuria. Nei pazienti con diabete di tipo 2, i controlli dovrebbero essere eseguiti già al momento della diagnosi ed in seguito annualmente. I pazienti con micro- e macroalbuminuria dovrebbero essere sottoposti ad una valutazione su possibili condizioni di comorbidità associate, in particolare per la retinopatia e la patologia macrovascolare. Un miglior controllo glicometabolico (A1c<7%), il trattamento dell’ipertensione (<130/80 mmHg o <125/75 mmHg se la proteinuria è >1.0 g/24 h ed aumento della creatinina sierica), l’assunzione di farmaci inibenti il sistema renina-angiotensina-aldosterone, e la riduzione dei grassi nel sangue (colesterolo LDL<100 mg/dl) sono tutte strategie considerate efficaci per prevenire lo sviluppo della microalbuminuria, per ritardare la progressione verso stadi più avanzati della nefropatia e per ridurre la mortalità cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 1 o 2.

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Definizione ed Epidemiologia

La nefropatia diabetica è la principale causa di malattia cronica renale nei pazienti che intraprendono una terapia sostitutiva (dialisi) ed è anche associata ad un maggior tasso di mortalità per patologie cardiovascolari. Viene normalmente definita nefropatia diabetica quella condizione in cui i livelli di proteinuria risultano >0.5 g/24h. Questo stadio viene definito nefropatia manifesta, nefropatia clinica, proteinuria, o macroalbuminuria. Nei primi anni ’80, alcuni studi basilari condotti in Europa rivelarono che piccole quantità d’albumina nell’urine, solitamente non rilevabili con i metodi convenzionali, erano un segno predittivo di un successivo sviluppo della proteinuria nei diabetici di tipo 1 e 2. Questo stadio di coinvolgimento renale fu definito microalbuminuria o nefropatia incipiente.

L’incidenza cumulativa della microalbuminuria nei pazienti di tipo 1 era del 12.6% in 7.3 anni secondo i dati del gruppo di studio sulle complicanze del diabete in Europa (EURODIAB) e circa del 33% secondo uno studio danese condotto con follow up per una durata di 18 anni. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’incidenza di microalbuminuria era del 2.0% per anno e secondo lo studio UKPDS l’incidenza a 10 anni dalla diagnosi era del 25%. La proteinuria si manifesta nel 15-40% dei pazienti con diabete di tipo1, con un picco d’incidenza dopo i 15-20 anni di malattia. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’incidenza della malattia è molto variabile, oscilla infatti dal 5 al 20%.

La nefropatia diabetica colpisce con maggior prevalenza gli afroamericani, gli asiatici, e i nativi americani rispetto ai caucasici. Tra i pazienti che hanno iniziato una terapia sostitutiva, l’incidenza della nefropatia diabetica è raddoppiata negli anni 1991-2001. Fortunatamente, questa percentuale è diminuita, probabilmente a causa dell’adozione nella pratica clinica di diverse misure che contribuiscono ad effettuare una diagnosi precoce ed alla prevenzione della nefropatia, che in tal modo rallentano la progressione della patologia renale già presente. Tuttavia, l’attuazione di tali misure non è ancora sufficiente per raggiungere i risultati desiderati. L’obiettivo di quest’articolo è quello di discutere i metodi per effettuare gli screening per la diagnosi precoce della nefropatia diabetica e le strategie terapeutiche che favoriscono la protezione cardiorenale in questo gruppo di pazienti ad alto rischio, in modo da ridurre l’incidenza della nefropatia diabetica e la mortalità cardiovascolare ad essa associata.

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Stadi, Caratteristiche Cliniche e Decorso Clinico

La nefropatia diabetica viene suddivisa in stadi o fasi secondo i valori d’escrezione d’albumina nelle urine (UAE); tali stadi vengono appunto definiti microalbuminuria e macroalbuminuria. È stato dimostrato che il rischio di sviluppare la nefropatia diabetica e la patologia cardiovascolare inizia già quando i valori d’UAE si trovano ancora nei limiti dei valori normali d’albuminuria. Si è visto che la progressione verso la micro- o macroalbuminuria era più frequente nei pazienti con diabete di tipo 2 con UAE baseline sopra la media (2.5mg/24h). Dopo 10 anni di follow up, il rischio di sviluppare la nefropatia diabetica era 29 volte maggiore nei pazienti con diabete di tipo 2 e di tipo 1 con valori di UAE >10µg/min. Probabilmente, vista la situazione sarebbe opportuno determinare dei valori d’UAE inferiori a quelli attualmente utilizzati per la diagnosi della microalbuminuria.

Sebbene la microalbuminuria sia stata considerata un fattore di rischio per la macroalbuminuria, non in tutti i pazienti si osserva una progressione della malattia verso questo stadio ed in alcuni si è addirittura assistito ad una regressione verso valori normali d’albuminuria. Gli studi iniziali condotti negli anni ’80 dimostrarono che circa l’80% dei pazienti con diabete di tipo 1 e microalbuminuria ebbe una progressione della malattia fino allo stadio di proteinuria in un periodo che variava dai 6-14 anni. In studi più recenti, solo il 30-45% dei pazienti con microalbuminuria ha avuto una progressione della malattia in proteinuria dopo 10 anni, forse grazie ad un miglior controllo glicemico e della pressione arteriosa. Infatti, in un recente studio con pazienti diabetici di tipo 1 microalbuminurici si è osservata una riduzione dell’UAE del 50% nel 56% dei pazienti. Questa riduzione era correlata in primo luogo ad una minor durata della microalbuminuria, ad una A1c<8%, alla pressione sistolica <115 mmHg, e ad un buon profilo lipidico (colesterolo totale <198mg/dl e trigliceridi <145mg/dl).

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Screening e Diagnosi

Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 gli screening per la nefropatia diabetica devono essere effettuati al momento della diagnosi poiché il 7% di questi presenta già segni di microalbuminuria. Nei pazienti con diabete di tipo 1, invece, il primo screening dovrà essere eseguito dopo 5 anni dal momento della diagnosi. Tuttavia, l’incidenza di microalbuminuria in questo gruppo prima di 5 anni può raggiungere il 18%, soprattutto nei pazienti con cattivo controllo glicometabolico e con elevati valori di pressione. Il periodo puberale viene inoltre considerato un fattore di rischio indipendente per la microalbuminuria. Per questo motivo, nei pazienti con diabete di tipo 1 in particolar modo in quelli con cattivo controllo metabolico e durante il periodo puberale, lo screening per la microalbuminuria dovrebbe essere eseguito già 1 anno dopo la diagnosi. Nel caso in cui non vi siano segni di microalbuminuria, lo screening potrà essere ripetuto annualmente sia per i pazienti con diabete di tipo1 che per quelli con diabete di tipo 2.

La prima fase dello screening e della diagnosi di nefropatia diabetica consiste nella misurazione dell’albumina in un campione d’urine, raccolto sia in prima mattina che in un qualsiasi momento della giornata, per esempio, durante la visita medica. Si tratta di un metodo accurato, facile da eseguire, e raccomandato dalle linee guida dell’American Diabetes Association. La raccolta delle urine delle 24 ore e quella di campioni ad orari prefissati è poco pratica e soggetta ad errori dovuti ad una non corretta raccolta dei campioni o all’errata registrazione dei tempi. I risultati delle misurazioni d’albumina nei campioni possono essere espressi sia come la concentrazione d’albumina nelle urine (mg/l) sia come il rapporto tra l’albumina nelle urine e la creatinina (mg/g o mg/mmol). Sebbene i risultati espressi come la concentrazione d’albumina potrebbero essere influenzati dalla diluizione/concentrazione del campione d’urina raccolto, quest’alternativa risulta più accurata ed economica dell’altra. Il valore limite di 17 mg/l in un campione d’urine preso a caso mostrava una sensibilità del 100% ed una specificità dell’80% per la diagnosi di microalbuminuria quando si utilizzava come standard di riferimento la raccolta delle urine delle 24 ore. Questo dato è simile al valore limite di 20mg/l raccomandato dall’European Diabetes Policy Group. Tutti i test che hanno un esito anormale devono essere confermati in due dei tre campioni raccolti per un periodo di 3-6 mesi, a causa della nota variabilità giornaliera dell’UAE.

È opportuno non eseguire gli screening in presenza d’infezioni urinarie, ematuria, patologie febbrili acute, esercizio eccessivo, ipertensione non controllata, ed insufficienza cardiaca poiché sono tutte condizioni che possono aumentare i livelli d’UAE. I campioni raccolti se non vengono esaminati lo stesso giorno o quello seguente la raccolta vanno conservati in appositi frigoriferi. Le immunoanalisi di routine utilizzate per la determinazione dei livelli d’albumina offrono un’adeguata sensibilità diagnostica per la diagnosi della nefropatia diabetica. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che le convenzionali analisi immunochimiche non sono in grado di scoprire una frazione non reattiva d’albuminuria, sottostimando l’UAE. La cromatografia liquida ad elevata performance misura l’albumina totale, incluse le forme immunoreattive e non, e permette la scoperta precoce di nefropatia diabetica incipiente.

Nelle situazioni in cui non ci si può basare su specifiche misurazioni dell’UAE, si possono utilizzare delle strisce reattive per la determinazione semiquantitativa della microalbumina nell’urina, come ad esempio il Micral Test II. Un’altra alternativa è quella di utilizzare un test quantitativo per la determinazione della proteinuria o una misurazione quantitativa della proteina in un campione d’urine. In caso di test positivo o di una concentrazione della proteina nelle urine >430mg/l la sensibilità è del 100% per entrambi i test e la specificità è rispettivamente dell’82 e 93%, per la diagnosi della proteinuria. Un risultato anormale dovrà essere confermato attraverso la misurazione della proteina totale nel campione delle urine delle 24 ore. Valori >500mg/24h confermano la diagnosi di proteinuria. Anche i pazienti con valori inferiori potrebbero presentare microalbuminuria, poiché questo metodo non è così sensibile da rilevare piccoli incrementi nell’UAE.

Sebbene la determinazione dell’UAE sia il primo passo verso la diagnosi di nefropatia diabetica, vi sono pazienti sia con diabete di tipo 1 che di tipo 2 che presentano un diminuito tasso di filtrazione glomerulare (GFR) ma valori normali d’UAE. Nei pazienti con diabete di tipo 1, questo fenomeno sembra essere più comune tra le pazienti di sesso femminile con diabete da lungo tempo, ipertensione, e/o retinopatia. Per i pazienti con diabete di tipo 2, secondo il NHANES III un basso GFR era presente nel 30% dei pazienti in assenza di micro- o macroalbuminuria e retinopatia. Sebbene non fosse stata eseguita alcuna biopsia renale, quest’osservazione era probabilmente collegata alla patologia del parenchima renale e non alla classica glomerulosclerosi diabetica. Questi studi indicano che normali valori d’albumina non proteggono da una riduzione nel GFR nei pazienti diabetici di tipo 1 e 2. Dunque, la determinazione dei valori di GFR come anche dell’UAE dovrebbe essere eseguita come esame di routine per un corretto screening della nefropatia diabetica.

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I Fattori di Rischio e la Patogenesi

La nefropatia diabetica si sviluppa in, almeno, il 40% dei pazienti affetti da diabete, con cattivo controllo glicometabolico per un lungo periodo di tempo. Questa osservazione fa ipotizzare che un sottoinsieme dei pazienti presenti una maggior suscettibilità alla nefropatia diabetica. Inoltre, degli studi epidemiologici e familiari hanno dimostrato che la predisposizione genetica contribuisce allo sviluppo della nefropatia diabetica sia nei pazienti con diabete di tipo 1 che in quelli con diabete di tipo 2. I principali fattori modificabili che determinano l’instaurarsi e la progressione della malattia sono l’iperglicemia e l’ipertensione. Altri fattori di rischio sono l’iperfiltrazione glomerulare, il fumo, la dislipidemia, i livelli di proteinuria e la dieta.

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Patologia

Il diabete provoca importanti modificazioni a livello della struttura renale. La classica glomerulosclerosi è caratterizzata da un aumento della larghezza della membrana di base glomerulare, sclerosi mesangiale diffusa, ialinosi, microaneurismi, e arteriosclerosi ialina. Sono inoltre presenti delle modificazioni interstiziali e tubulari. Aree di notevole espansione mesangiale chiamate noduli di Kimmelstiel-Wilson o espansione mesangiale nodulare sono osservate nel 40-50% dei pazienti che sviluppano proteinuria. I pazienti affetti da diabete di tipo 2 con micro- e macroalbuminuria presentano una maggior eterogeneità strutturale rispetto a quelli con diabete di tipo 1.

Grazie alla valutazione per mezzo del microscopio elettronico, la gravità delle lesioni glomerulari viene correlata al GFR, all’UAE e alla durata del diabete, al controllo glicemico ed ai fattori genetici. Ciononostante, vi è un’importante sovrapposizione nell’espansione mesangiale e nell’ispessimento della membrana glomerulare tra i pazienti con diabete di tipo 1 e quelli di tipo 2 proteinurici con normoalbuminuria e microalbuminuria senza un valore limite che permette di distinguere i gruppi.

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Valutazione del Paziente con Nefropatia Diabetica

Una volta confermata la diagnosi di micro- o macroalbuminuria, i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad una completa valutazione, incluso un work-up per altre eziologie ed una determinazione della funzionalità renale e della presenza d’altre condizioni di comorbidità associate.

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Diagnosi Differenziale

La diagnosi differenziale si basa normalmente sull’anamnesi, l’esame obiettivo, gli esami di laboratorio, e l’esame ecografico dei reni. La biopsia renale è invece raccomandata solo in particolari situazioni. La diagnosi di nefropatia diabetica è facilmente eseguibile nei pazienti con diabete di tipo 1 (>10 anni durata della malattia), soprattutto se questi presentano anche retinopatia. È inoltre probabile che la tipica nefropatia diabetica sia presente anche nei pazienti proteinurici con diabete di tipo 2 e con retinopatia. Tuttavia, in alcuni pazienti con diabete di tipo 2 sussiste un’incertezza diagnostica dovuta alla mancata conoscenza della durata del diabete e all’assenza della retinopatia in una significativa parte (28%) di questi pazienti.

Problemi o difficoltà d’urinazione suggeriscono la presenza di un’infezione all’apparato urinario come ad esempio, un’ostruzione, un’infezione, o dei calcoli. Rush cutanei o artriti possono essere sintomi di patologie come il lupus sistemico eritematoso (Les) o la crioglobulinemia. La presenza di fattori di rischio per malattie trasmesse per via parenterale può aumentare il sospetto di malattia renale associata ad HIV, epatite C, o epatite B. Un’anamnesi positiva per proteinuria e/o ipertensione durante l’infanzia o la gravidanza può suggerire altre glomerulonefriti. Anche, un’anamnesi familiare per patologie renali può indicare la presenza di rene policistico o altre malattie genetiche.

L’ecografia renale dovrebbe essere eseguita in quei pazienti che presentano sintomi collegabili ad una ostruzione del tratto urinario, ad un’infezione, a calcoli renali o a quei pazienti con una familiarità per rene policistico.

I criteri per la biopsia renale non sono ancora stati ben determinati, tuttavia nel diabete di tipo 1 sono stati utilizzati criteri come la presenza di proteinuria associata ad un diabete di breve durata e/o ad una rapida riduzione della funzionalità renale, specialmente in assenza di retinopatia diabetica. Nei pazienti con diabete di tipo 2, i criteri sono invece meno chiari. La proporzione di lesioni renali non diabetiche nei pazienti con diabete di tipo 2 proteinurici sembra variare in base ai criteri utilizzati per eseguire la biopsia e in base al background etnico del paziente. Quando si utilizzava l’assenza di retinopatia come criterio per eseguire la biopsia nei 49 pazienti caucasici proteinurici con diabete di tipo 2, solo il 12% presentava una glomerulonefrite non diabetica. Dall’altro lato, altre nefropatie, isolate o sovraimposte alla glomerulosclerosi diabetica, sono state osservate nel 46% e nel 19%, rispettivamente, dei 68 pazienti cinesi con diabete di tipo 2. Una proteinuria >1g/24h, un coinvolgimento renale in assenza di retinopatia, od un’inspiegabile ematuria erano i sintomi per cui si richiedeva l’esecuzione di una biopsia. I pazienti con glomerulosclerosi non diabetica hanno evidenziato una prognosi migliore rispetto a quelli con sola glomerulosclerosi diabetica o in associazione con altre nefropatie. Tuttavia, il beneficio reale dell’identificare e trattare le lesioni renali non diabetiche nei pazienti diabetici è ancora da stabilire.

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Monitoraggio della Funzionalità Renale

Il GFR essendo il miglior parametro per valutare la funzionalità renale dovrebbe essere misurato o esaminato nei pazienti con micro- o macroalbuminuria. Nei pazienti microalbuminurici, il GFR può rimanere stabile, ma in un sottogruppo di pazienti si tuttavia è osservata una rapida diminuzione dei livelli di GFR. Senza interventi terapeutici si è visto che nei pazienti microalbuminurici con diabete di tipo 1, il GFR diminuisce di circa 1.2 ml • min-1 • mese. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la diminuzione dei livelli di GFR è più variabile. Uno studio ha evidenziato una riduzione di ~0.5 ml• min-1 • mese, sebbene in alcuni pazienti il GFR resti stabile per lunghi periodi. I pazienti che presentano una rapida diminuzione dei livelli di GFR generalmente presentano una glomerulopatia in fase più avanzata ed un peggior controllo glicometabolico.

I pazienti dovrebbero essere spinti a rivolgersi ad un nefrologo per la valutazione e la cogestione quando il GFR raggiunge 30 ml• min-1 • 1.73-2, poiché si è visto che l’assistenza nefrologica migliora la morbilità e la mortalità quando i pazienti intraprendono una terapia sostitutiva renale.

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Condizioni Comorbide Associate

È opportuno farsi controllare per determinare la presenza di retinopatia. L’ideale sarebbe farsi visitare da un oculista, poiché la retinopatia viene riscontrata di frequente in presenza di nefropatia diabetica ed è l’indizio chiave per la diagnosi di quest’ultima. Studi prospettici condotti su pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato che la retinopatia diabetica è un segno predittivo di nefropatia diabetica. La retinopatia è probabilmente un marker di rischio e non un fattore di rischio di per sé, poiché queste complicanze microvascolari (nefropatia e retinopatia diabetica) presentano alcuni determinanti comuni come un cattivo controllo glicometabolico. Anche altre complicanze del diabete, come la neuropatia periferica e autonomica, dovrebbero anche essere prese in considerazione, poiché sono frequentemente osservabili nei pazienti con nefropatia diabetica e vengono associate ad un aumento della mortalità e della morbidità.

I pazienti con nefropatia diabetica, a causa del loro elevato rischio cardiovascolare, dovrebbero essere sottoposti a controlli periodici per patologie coronariche, indipendentemente dalla presenza di sintomi cardiaci. È inoltre opportuno valutare le altre complicanze aterosclerotiche, come la patologia carotidea, e la stenosi dell’arteria renale. I mezzi di contrasto utilizzati nell’angiografia possono provocare un’insufficienza renale acuta nel 35% dei pazienti diabetici, specialmente in quelli che presentano una ridotta funzionalità renale. Questa situazione si può prevenire con una buona idratazione prima dell’esame e utilizzando dei mezzi di contrasto isosmolari. Alcuni studi hanno messo in evidenza le proprietà renoprotettive dell’acetilcisteina, un radicale libero con formidabili proprietà antiossidanti, tuttavia questi risultati sono ancora in attesa di conferma.

Una grave stenosi dell’arteria renale (>70%) si verifica nel ~17% dei pazienti con diabete di tipo 2 e con elevati livelli di pressione arteriosa; questa può essere associata ad ipertensione ed insufficienza renale (nefropatia ischemica). In questi pazienti, l’utilizzo degli ACE inibitori o degli antirecettori dell’angiotensina II (ARBs) potrebbe ridurre la pressione di filtraggio transcapillare, portando ad un’insufficienza renale acuta o cronica, specialmente se la stenosi dell’arteria renale colpisce sia entrambi i reni che il solo rene ancora funzionante. Un aumento nella creatinina sierica >50% dopo l’utilizzo di questi agenti è un indizio chiave per la presenza di una stenosi dell’arteria renale. Altre caratteristiche sono insufficienza renale con proteinuria minima o assente, retinopatia diabetica assente o di grado lieve, presenza di patologia macrovascolare in altre aree (arterie carotidee ed periferiche). L’angio-Rm è il metodo di scelta per controllare la stenosi dell’arteria renale. Alternative a questo esame sono, sebbene meno sensibili, la scintigrafia renale con il captoril e l’Eco Doppler duplex dell’arterie renali. La scintigrafia renale con il captopril presenta tuttavia delle limitazioni nei pazienti con ridotta funzionalità renale (creatinina sierica >2.0 mg/dl), e l’esito dell’Eco Doppler dipende molto dall’esperienza del tecnico che esegue l’esame.

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Prevenzione: Pazienti con Normoalbuminuria

Le basi per la prevenzione della nefropatia diabetica si fondano sul trattamento dei suoi più che noti fattori di rischio quali l’ipertensione, l’iperglicemia, il fumo, e la dislipidemia. Tutti questi fattori di rischio devono essere trattati in modo deciso poiché possono essere la causa anche di patologie cardiovascolari.

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Controllo Glicemico Intensivo

Diverse sperimentazioni cliniche hanno chiaramente dimostrato che livelli di emoglobina glicata inferiori al 7% riducono il rischio di sviluppare delle manifestazioni cliniche o strutturali collegate alla nefropatia diabetica sia nei pazienti con diabete di tipo1 che in quelli con diabete di tipo 2. Nella sperimentazione DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), il trattamento intensivo del diabete riduceva l’incidenza di microalbuminuria del 39%. È interessante osservare come nei pazienti randomizzati ad uno stretto controllo glicemico si verificasse una riduzione duratura di circa il 40% del rischio di sviluppare microalbuminuria ed ipertensione 7-8 anni dopo la fine del DCCT. Nel trial UKPDS, il gruppo in trattamento intensivo per iperglicemia ha evidenziato una riduzione del 30% del rischio di sviluppare microalbuminuria. Inoltre, nella sperimentazione Kumomoto, il controllo glicemico intensivo ha ridotto notevolmente le probabilità di sviluppare micro o macroalbuminuria. Per questo motivo, il trattamento intensivo della glicemia che punta ad ottenere valori di emoglobina glicata inferiori al 7% deve essere perseguito nel minor tempo possibile per prevenire lo sviluppo di microalbuminuria.

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Controllo Intensivo della Pressione

Il trattamento dell’ipertensione riduce drasticamente il rischio di eventi cardiovascolari e microvascolari nei pazienti diabetici. L’ipertensione è molto frequente nei pazienti con diabete, anche in assenza di coinvolgimento renale. Circa il 40% dei diabetici di tipo 1 e il 70% di quelli di tipo 2 con normali valori di albuminuria presentano valori di pressione arteriosa superiori a 140/90 mmHg. Nel trial UKPDS, una riduzione da 154 a 144 mmHg della pressione sistolica riduceva il rischio di sviluppare microalbuminuria del 29%.

I valori ideali di pressione per i pazienti diabetici sono inferiori (130/80 mmHg) rispetto a quelli dei soggetti senza diabete. Nello studio HOT (Hypertension Optimal Treatment), la riduzione dei valori della pressione diastolica da 85 a 81 mmHg ha dato luogo ad una diminuzione del 50% del rischio di sviluppare eventi cardiovascolari nei diabetici ma non nei pazienti non diabetici.

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Inibizione del Sistema Renina-Angiotensina

Il ruolo degli ACE inibitori nella prevenzione della nefropatia diabetica nei pazienti con diabete di tipo 1 non è ancora stato ben definito. L’uso del perindopril per 3 anni nei diabetici di tipo 1 normoalbuminurici e normotesi ha rallentato l’aumento dell’albuminuria. Nei pazienti con diabete di tipo 2, gli ACE inibitori e gli ARB diminuiscono il rischio di nefropatia diabetica e riducono le probabilità che si manifestino degli eventi cardiovascolari. Nello studio MICRO-HOPE, si è visto che il ramipril (10mg/die) diminuisce del 24% il rischio di nefropatia e del 37% il rischio di morte cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 con più di 55 anni ed un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare. Per questi motivi, gli ACE inibitori si possono ritenere dei validi reno- e cardioprotettori nei pazienti con diabete di tipo 2.

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Trattamento: Pazienti con Micro e Macroalbuminuria

Lo scopo del trattamento è quello di prevenire la progressione da micro- a macroalbuminuria, la diminuzione della funzionalità renale nei pazienti con macroalbuminuria, e le manifestazioni di eventi cardiovascolari. Le basi del trattamento sono le stesse adottati per la prevenzione della nefropatia diabetica, sebbene in questo caso dovranno essere adottate strategie multiple e più intensive.

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Controllo Glicemico Intensivo

L’effetto di uno stretto controllo glicemico sulla progressione da micro a macroalbuminuria e sul tasso di riduzione di funzionalità renale nei pazienti macroalbuminurici è ancora controverso. Nello studio DCCT, si è visto che un controllo glicemico intensivo non riduceva la progressione verso lo stadio di macroalbuminuria nei pazienti con diabete di tipo 1 che presentavano microalbuminuria all’inizio dello studio. Il Microalbuminuria Collaborative Study Group ha riportato risultati simili. Tuttavia, la potenza di questi studi non è sufficiente per determinare l’effetto del controllo glicemico intensivo sulla progressione da micro a macroalbuminuria. Inoltre, miglioramenti sul controllo glicemico, specialmente se associati con bassi livelli di pressione arteriosa, riducevano la riduzione di funzionalità renale nei pazienti diabetici di tipo 1 proteinurici.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, pochissimi studi hanno analizzato il ruolo del controllo glicemico sulla progressione della nefropatia diabetica. Nello studio Kumamoto, si è potuta osservare una riduzione nella conversione da micro a macroalbuminuria con un trattamento intensivo. Sebbene gli effetti di uno stretto controllo glicemico sulla progressione della nefropatia diabetica non siano ancora ben stabiliti, è necessario perseguire questa strada in tutti questi pazienti.

Alcuni farmaci antiiperglicemici orali si sono rivelati particolarmente utili. Ad esempio, il rosiglitazone, è in grado di diminuire l’UAE nei pazienti con diabete di tipo 2. ciò suggerisce un effetto benefico nella prevenzione delle complicanze renali del diabete di tipo 2. Anche, l’uso di antiiperglicemici nei pazienti con diabete di tipo 2 proteinurici si è rivelato utile nel preservare la funzionalità renale. La metformina non dovrebbe essere utilizzata quando la creatinina sierica è >1.5mg/dl negli uomini e >1.4 nelle donne a causa di un maggior rischio di acidosi lattica. Le sulfinuree e i loro metaboliti, fatta eccezione per il glimepiride, vengono eliminati per via renale e non dovrebbero essere perciò impiegati nei pazienti con ridotta funzionalità renale. La repaglinide ed il nateglinide hanno una breve durata d’azione, non vengono eliminati per via renale, e risultano più sicuri nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, a questo stadio, le sulfoniluree ed i secretagoghi insulinici non sono di solito molto efficaci a causa della loro bassa produzione endogena d’insulina derivante dalla lunga durata del diabete. Quindi, la maggior parte dei diabetici di tipo 2 con nefropatia diabetica dovrebbero essere trattati con insulina.

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Strategie di trattamento della Pressione nei Pazienti con Nefropatia Diabetica

Fare un discorso approfondito sui farmaci antipertensivi utilizzati nei pazienti con nefropatia diabetica non è nell’intento di quest’articolo, e per questo motivo verranno trattate solo lineeguida generali, prendendo in considerazione le particolari caratteristiche di questi pazienti. Per ottenere valori di pressione di 130/80 mmHg nei pazienti diabetici in genere e di 125/75 mmHg in quelli con proteinuria >1.0g/24h e con una creatinina sierica aumentata, è normalmente necessaria la somministrazione di tre o quattro farmaci antipertensivi. È più importante raggiungere questi valori pressori piuttosto che utilizzare un particolare farmaco, poiché la maggior parte dei pazienti necessita di più farmaci. Tuttavia, in base al noto effetto renoprotettivo degli ACE inibitori e degli ARB, il trattamento dovrebbe iniziare con uno di questi due tipi di farmaci. I pazienti con una pressione sistolica e diastolica superiore ai valori stabiliti rispettivamente di 20 mmHg e di 10 mmHg dovrebbero assumere entrambi i farmaci. Un ACE inibitore o un ARB e un diuretico tiazidico a basso dosaggio (12.5-25 mg/die) possono essere somministrati inizialmente, ma i diuretici dell’ansa (furosemide) dovrebbero essere utilizzati al posto dei tiazidici nei pazienti con GFR <30 ml/min, corrispondente ad una creatinina sierica di 2.5-30. mg/dl. Gli ARB sono un’eccellente alternativa qualora gli ACE inibitori non siano tollerati (tosse) e sono i farmaci d’elezione nei pazienti con diabete di tipo 2 con ipertrofia ventricolare sinistra e/o micro o macroalbuminuria. Gli ARB e gli ACE inibitori possono essere combinati se non si assiste ad una diminuzione nell’albuminuria o se non vengono raggiunti i valori stabiliti della pressione arteriosa, anche prima di aumentare la dose d’ogni singolo farmaco. Al bisogno si possono aggiungere ulteriori farmaci. I modulatori del canale del calcio possiedono un ulteriore effetto sulla riduzione dei livelli di pressione. Questi farmaci dovrebbero essere solo utilizzati in combinazione con un ACE inibitore e non si dovrebbero impiegare nei pazienti con evento coronarico recente. I beta bloccanti sono molto utili nei pazienti con ischemia miocardica, poiché riducono la possibilità d’eventi cardiovascolari. Eventualmente, si dovrebbe utilizzare un composto neutrale metabolico come il carvediolo. La combinazione dei beta bloccanti e dei modulatori del canale del calcio nondiidropiridinici, dovrebbe essere utilizzata con cautela, poiché questi agenti mostrano effetti cronotropici negativi. Il trattamento della pressione arteriosa potrebbe essere determinato tramite il monitoraggio delle 24 ore della pressione nelle seguenti situazioni: nei pazienti con ipertensione resistente alla terapia, se c’è il sospetto d’ipertensione d’ambulatorio, o per rilevare episodi ipotensivi correlati alla neuropatia autonomica o indotta da farmaci.

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Dieta

In uno studio della durata di 4 settimane si è visto che la sostituzione delle carni rosse con quelle bianche nella dieta riduceva l’UAE del 46% ed il colesterolo totale, quello LDL e l’alipoproteina B nei pazienti microalbuminurici con diabete di tipo 2. Questo fatto è probabilmente da associare alla minor quantità di grassi saturi e alla maggiore proporzione d’acidi grassi polinsaturi che si trovano nelle carni bianche rispetto a quelle rosse. L’effetto benefico degli acidi grassi polinsaturi sulla funzionalità endoteliale potrebbe anche ridurre l’UAE. Una dieta proteica normale dove le carni bianche sono la sola fonte di carne può rappresentare un’ulteriore strategia per il trattamento dei pazienti microalbuminurici con diabete di tipo 2. Tuttavia, sono indispensabili degli studi a lungo termine. Secondo la metanalisi di 5 studi in cui sono stati arruolati un totale di 108 pazienti, una restrizione proteica nella dieta rallentava la progressione della nefropatia diabetica nei pazienti con diabete di tipo 1. Più recentemente, un trial controllato randomizzato della durata di 4 anni in 82 pazienti con diabete di tipo 1 con nefropatia diabetica progressiva ha mostrato che una dieta a basso contenuto proteico (0.9g • kg -1 • die-1) riduceva il rischio di patologia renale allo stadio finale e il rischio di morte del 76%, sebbene non sia stato osservato alcun effetto sulla riduzione del GFR. I meccanismi attraverso cui una dieta a basso contenuto proteico possa ridurre la progressione della nefropatia diabetica sono ancora sconosciuti, ma potrebbero essere collegati ad un profilo lipidico migliore e/o emodinamica glomerulare.

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Dislipidemia

In generale per i pazienti diabetici i valori ideali di colesterolo LDL non dovrebbero superare i 100 mg/dl e i 70 mg/dl per i pazienti diabetici con patologia cardiovascolare. L’effetto della riduzione dei grassi tramite farmaci antilipemici sulla progressione della nefropatia diabetica sono ancora sconosciuti. Finora, non vi sono stati trial esaustivi che hanno analizzato se il trattamento della dislipidemia possa prevenire lo sviluppo della nefropatia diabetica o la diminuzione della funzionalità renale. Tuttavia, vi sono alcune prove per cui la riduzione lipidica per mezzo di questi farmaci può preservare il GFR e diminuire la proteinuria nei pazienti diabetici. Nello studio Heart Protection, la somministrazione di 40 mg di simvastatin ha ridotto il tasso d’eventi vascolari maggiori e la riduzione del GFR nei pazienti con diabete, del 25 %. Inoltre, in base ai risultati del recente studio CARDS, che ha mostrato una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete e almeno un ulteriore fattore di rischio per patologia coronarica, tutti i pazienti diabetici dovrebbero assumere statine (<a href="http://www.cardstrial.org" target="_blank">www.cardstrial.org).

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Anemia

L’anemia si può verificare nei pazienti con nefropatia diabetica anche prima della comparsa d’insufficienza renale in fase avanzata (creatinina sierica <1.8mg/dl), ed è stata collegata ad un deficit eritropoietico. L’anemia viene inoltre considerata un fattore di rischio per la progressione della patologia renale e della retinopatia. Finché i risultati dello studio ACORD ancora in svolgimento non saranno disponibili, si raccomanda d’iniziare una terapia eritropoietinica quando i livelli di HB sono <11g/dl. I livelli ideali di HB dovrebbero essere 12-13 g/dl, ed il potenziale rischio d’innalzamento dei livelli di pressione arteriosa con questo tipo di terapia dovrebbero essere tenuti sempre in considerazione.

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Utilizzo dell’Aspirina

L’assunzione di un basso dosaggio d’aspirina è stato raccomandato per la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari nei soggetti adulti con diabete. Questa terapia non ha avuto un impatto negativo sulla funzionalità renale (UAE o GFR) nei pazienti diabetici di tipo1 o di tipo 2 con micro- o macroalbuminuria. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi della sperimentazione Primary Prevention Project non ha mostrato una significativa riduzione in presenza d’eventi cardiovascolari in 1.031 pazienti diabetici che utilizzavano bassi dosaggi d’aspirina (100 mg/die). Sebbene la potenza di questo studio non sia sufficiente per analizzare l’effetto sullo sviluppo degli eventi cardiovascolari, questi dati sollevano la questione che i pazienti diabetici potrebbero rispondere in modo minore alla terapia con aspirina (resistenza all’aspirina). In effetti, un recente studio ha mostrato una ridotta risposta piastrinica nei soggetti diabetici al trattamento con aspirina (150mg/die). Questo fenomeno era associato ad elevati livelli di A1c, basse concentrazioni di colesterolo HDL, ed elevati valori di colesterolo totale. Dunque, i pazienti diabetici potrebbero trarre benefici da dosaggi d’aspirina >100-150mg/die o dall’uso d’antiaggreganti piastrinici come il clopidogrel.

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Interventi Multifattoriali

I pazienti con microalbuminuria presentano spesso fattori di rischio cardiovascolari, come ipertensione e dislipidemia. Nello studio Steno-2, degli interventi multifattoriali sono stati messi a confronto con il trattamento convenzionale in 160 pazienti microalbuminurici con diabete di tipo 2. Gli obiettivi da raggiungere erano: livelli di pressione arteriosa <130/180 mmHg, colesterolo a digiuno <175 mg/dl, trigliceridi a digiuno <150mg/dl, e A1c<6.5%. L’intervento multifattoriale consiste in una modificazione dello stile di vita e della terapia farmacologica, inclusa una dieta a basso contenuto di grassi, moderato esercizio fisico da 3 a 5 volte la settimana, un programma per smettere di fumare, e la prescrizione d’ACE inibitori o ARB ed aspirina. Il gruppo sottoposto a trattamento intensivo ha mostrato una riduzione del 61% del rischio di sviluppare macroalbuminuria ed una riduzione del 58 e del 63% rispettivamente di sviluppare retinopatia e neuropatia autonomica. Ancora più importante, la riduzione del 55% del rischio di sviluppare un end point composito di mortalità per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, procedure di rivascolarizzazione, ictus non fatale, ed amputazione è stata anche osservata nel gruppo sottoposto ad intervento multifattoriale.

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Nuove Strategie Terapeutiche

Le misure sopradescritte possono non essere efficaci in alcuni pazienti affetti da diabete, per questo motivo si stanno mettendo a punto nuove strategie terapeutiche. Elevati dosi di tiamina e il suo derivato, la benfotiamina si sono dimostrate valide nel ritardare lo sviluppo della microalbuminuria nella nefropatia diabetica sperimentale, probabilmente dovuta ad una diminuita attivazione della protein kinasi C, da una diminuita glicazione proteica, e da stress ossidativi. Il trattamento con l’ALT-711 ha ridotto in modo significativo l’UAE, la pressione arteriosa, e le lesioni renali nel diabete sperimentale. Il trattamento con l’inibitore della protein kinasi C (PKC) beta (ruboxistaurin) ha normalizzato il GFR, diminuito il tasso d’escrezione dell’albumina, e migliorato le lesioni glomerulari nei roditori diabetici. Nelle cavie da laboratorio in cui è stata indotta una glomerulosclerosi da diabete, la somministrazione di un glicosaminoglicano eparinico modificato ha evitato la comparsa dell’albuminuria dell’accumulo di matrice glomerulare e tubulare e la sovraespressione del fattore di crescita ß1 mRNA. Pochi studi sono stati finora condotti sull’uomo. Il sulodexide, un glicosaminoglicano, ha ridotto notevolmente l’albuminuria nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2 micro e macroalbuminurici. Il pimagedine, un inibitore di seconda generazione, ha ridotto l’escrezione della proteina urinaria e la diminuzione del GFR nei pazienti con diabete di tipo1 proteinurici in uno studio randomizzato a placebo controllato.

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Conclusioni

In questi ultimi anni, sono stati fatti enormi progressi nella comprensione dei fattori di rischio e dei meccanismi della nefropatia diabetica, degli stadi di coinvolgimento renale nel diabete, e delle strategie terapeutiche per prevenire o arrestare la progressione della nefropatia. La diagnosi precoce della nefropatia, l’adozione d’interventi multifattoriali per tenere sotto controllo i principali fattori di rischio (iperglicemia, ipertensione, dislipidemia, e fumo), e l’uso di farmaci con effetto renoprotettivo (ACE inibitori e/o ARB) possono rallentare la progressione della patologia renale. Il trattamento dell’ipertensione è di primaria importanza. Il porre la giusta attenzione a queste procedure assicurerà anche la riduzione della mortalità cardiovascolare.

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Tratto da: Medscape - Fonte: Diabetes Care. 2005; 28:164-176
raduzione e adattamento a cura di Linda Possanzini

Data ultimo aggiornamento: Lunedì;, 14 Marzo 2005 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_228.html

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