Trapianti
Il trapianto di isole pancreatiche
Di Mark A. Naftanel e David M. Harlan - Traduzione a cura di Anna Manetti
- Epidemiologia e complicanze del diabete
- Il ruolo fondamentale dell’insulina
- Prospettive promettenti
- Storia del trapianto di isole
- Limiti attuali del trapianto di isole
- Il trapianto di isole è pronto per un impiego diffuso?
- Conclusione
- Bibliografia
Epidemiologia e complicanze del diabete
La terapia e la prognosi del diabete di tipo 1 hanno fatto enormi progressi nell’ultimo secolo, ma la malattia rimane una delle cause maggiori di complicanze e di mortalità. Negli Stati Uniti abbiamo attualmente più di un milione di persone diabetiche e vi sono diagnosticati circa 30.000 nuovi casi ogni anno. Ci si aspetta che il numero totale di persone affette da diabete nel mondo salga dai 171 milioni del 2000 a 366 milioni nel 2030.1
L’eziologia esatta della malattia rimane incerta, ma ampie ricerche in proposito fanno pensare ad una interazione fra predisposizione genetica e ambiente. Ultimamente, per ragioni ignote, l’incidenza del diabete di tipo 1 sta aumentando.2 Il diabete ha tuttora un grosso impatto sociale: è difficile e costoso da curare ed è associato con numerose complicanze a lungo termine, fra cui insufficienza renale, cecità, danni neurologici e morte prematura (dovuta essenzialmente a problemi cardiaci).
Il ruolo fondamentale dell’insulina
La scoperta dell’insulina da parte di Banting e Best nei primi anni ’20 del secolo scorso ha cambiato radicalmente la terapia del diabete e ha migliorato enormemente la prognosi di quella che era prima una malattia che portava in poco tempo alla morte. La terapia insulinica ha poi avuto dei progressi così notevoli (con migliori formulazioni e metodi di somministrazione) che molti pazienti riescono a mantenere i loro livelli glicemici in un ristretto campo di variazione, riducendo così i loro rischi di complicanze.3,4,5 Inoltre, migliori terapie per altre condizioni associate al diabete, come l’ipertensione e l’iperlipidemia, hanno aiutato a ridurre, o almeno a ritardare, le sue conseguenze a lungo termine.6 Le difficoltà collegate alla terapia insulinica, però, non sono sparite: tale terapia è complessa e costosa per il paziente e richiede una grande attenzione nel controllo della glicemia, nel dosaggio dell’insulina e nell’equilibrio fra dieta ed esercizio fisico. Per di più, un buon controllo glicemico non è ottenuto facilmente da tutti i pazienti e, anche per quelli capaci di raggiungere questo obiettivo, la terapia non è sempre totalmente efficace.
Prospettive promettenti
Come gli investitori bilanciano il loro portfolio finanziario con alcuni investimenti più rischiosi ed altri più sicuri, così i ricercatori continuano a perfezionare le terapie insuliniche “sicure” e allo stesso tempo cercano nuove strade più rischiose ma molto promettenti, che potrebbero rivoluzionare la terapia del diabete. Una di queste strade è il microinfusore da insulina a circuito chiuso (cioè un microinfusore che controlla in continuazione la glicemia e trasforma contemporaneamente i dati in un dosaggio appropriato di insulina), con la potenzialità di un pancreas artificiale. Tale sistema tuttavia deve arrivare ad essere senza errori per evitare effetti devastanti (es. il rilevamento di una glicemia falsamente elevata può provocare una dose di insulina pericolosamente troppo alta). In altre programmazioni in cui è indispensabile che non avvengano errori, la NASA (per esempio) dispone di due sistemi indipendenti di monitoraggio, le cui misurazioni devono coincidere prima di avere un effetto. Gli ostacoli tecnici, che ora limitano l’uso di questo tipo di microinfusore, potrebbero quindi essere superati.
Altri gruppi di ricercatori stanno indagando se le cellule del pancreas produttrici di insulina (le cosiddette cellule beta) potrebbero essere spinte a rigenerarsi per sostituire quelle eliminate dalla distruzione autoimmune.
Un’altra strada promettente, per creare cellule capaci di regolare fisiologicamente la secrezione insulinica, è quella di “indurre” cellule staminali cellule indifferenziate con potenzialità di autorigenerarsi a trasformarsi in cellule tipo beta. L’impiego della terapia genica potrebbe superare gli ostacoli attuali, ottenendo cellule in grado di produrre insulina fisiologicamente.7 Infine, il recente completamento del Progetto Genoma Umano apre la possibilità che la genetica del diabete diventi finalmente più chiara e ciò conduca a nuovi interventi preventivi appropriati.
Queste future terapie rimangono per il momento sperimentali, mentre il trapianto di pancreas è già eseguito su pazienti in cui il diabete ha sviluppato complicanze. Tuttavia, un recente studio che ne dimostra i benefici per i pazienti che, avendo sia il diabete sia l’insufficienza renale, ricevono un doppio trapianto di pancreas e rene evidenzia anche il fatto che un trapianto di solo pancreas (per pazienti che abbiano conservato la funzionalità renale) in realtà peggiora le prospettive di sopravvivenza.8 In effetti, quando sviluppiamo nuove terapie dobbiamo riconoscere con umiltà che esse possono essere molto promettenti, ma anche provocare dei danni.
Storia del trapianto di isole
Il trapianto di isole ha destato ultimamente notevole interesse come potenziale cura definitiva del diabete. Il concetto di trapianto di isole non è nuovo: già ai tempi del chirurgo inglese Charles Pybus (1882-1975) è stato tentato un innesto di tessuto pancreatico per curare il diabete. La maggioranza degli studiosi, tuttavia, attribuisce il merito dell’attuale ricerca sul trapianto di isole agli studi di Paul Lacy, effettuati più di trent’anni fa. Nel 1967, il gruppo di Lacy ha identificato un nuovo metodo basato sul collagenase (poi modificato dal dott. Camillo Ricordi, allora collaboratore di Lacy) per separare le isole, creando la strada per i futuri esperimenti in vitro e in vivo.9 Studi successivi hanno provato che le isole trapiantate potevano eliminare il diabete in topi e scimmie 10 (Figura 1). Durante un convegno sul trapianto di isole pancreatiche nel 1977, Lacy dichiarò realizzabile “il trapianto di isole come possibile approccio terapeutico per la prevenzione delle complicanze del diabete nell’uomo”.12 I perfezionamenti avvenuti nelle tecniche di separazione e nei regimi immunosoppressivi hanno dato inizio alle prime sperimentazioni cliniche sull’uomo di trapianto di isole a metà degli anni ’80. Tuttavia, nonostante i continui miglioramenti procedurali, solo circa il 10% dei riceventi questo tipo di trapianto, alla fine degli anni ’90, è riuscito ad ottenere glicemie normali. Nel 2000, il dott. James Shapiro ha pubblicato un resoconto su sette pazienti che consecutivamente avevano raggiunto buone glicemie dopo un trapianto di isole, usando un protocollo (chiamato poi protocollo di Edmonton) senza steroidi e un gran numero di isole da donatore.13 Tale protocollo è stato adottato dai centri di trapianto di tutto il mondo, migliorando moltissimo il successo dei trapianti di isole.
Figura 1.
Concetti principali alla base del trapianto di isole.
Il principio base del trapianto di isole è di trattare il pancreas del donatore in modo da eliminare il 95% della ghiandola, cioè la parte responsabile delle funzioni esocrine (secrezione degli enzimi digestivi), e isolare il 5% che serve alla secrezione dell’ormone endocrino le cosiddette isole pancreatiche. Una volta separate, le isole produttrici di insulina possono essere infuse nel corpo del ricevente attraverso un tubicino, collocato nella vena principale che trasporta il sangue dall’intestino al fegato. Una volta infuse, le isole sono trasportate dalla corrente sanguigna nel fegato, dove si impiantano e cominciano a produrre la giusta quantità di insulina, per regolare la glicemia.
(Illustrazione: Giovanni Maki)
Limiti attuali del trapianto di isole
Pur essendosi fatti progressi significativi nel campo del trapianto di isole,14 rimangono ancora molti ostacoli che precludono una sua ampia applicazione. Due dei limiti più importanti sono i mezzi inadeguati per prevenire il rigetto e la disponibilità limitata di isole per i trapianti. Gli attuali regimi immunosoppressivi sono in grado di assicurare il funzionamento delle isole per periodi variabili da alcuni mesi fino a qualche anno, ma le sostanze usate per queste terapie sono costose e possono aumentare il rischio di alcuni tumori e di infezioni. Inoltre, anche se può sembrare assurdo, le sostanze usate più comunemente (come steroidi, inibitori della calcineurina e rapamicina) sono note per avere normalmente l’effetto di indebolire il funzionamento delle isole e/o l’azione dell’insulina. In più, come tutti i farmaci, possono avere altri effetti collaterali come ulcere orali, edema periferico, anemia, perdita di peso, ipertensione, iperlipidemia, diarrea e affaticamento.15 La maggiore preoccupazione per medici e pazienti è, però, forse l’effetto dannoso sulla funzione renale di alcune sostanze immunosoppressive ampiamente usate. Per il paziente diabetico, la funzionalità renale è un fattore cruciale nel determinare le conseguenze a lungo termine e gli inibitori della calcineurina (tacrolimus e ciclosporina) hanno una notevole tossicità per i reni. Quindi, mentre alcuni pazienti tollerano bene le sostanze immunosoppressive dopo un trapianto di pancreas, in altri il bilancio complessivo è negativo poiché il danno renale supera il beneficio del miglior controllo glicemico. Da uno studio pubblicato da Ojo ed altri risulta infatti che fra i pazienti che subiscono trapianti diversi da quello di rene fra 7 e 21% finiscono per avere un’insufficienza renale, a causa del trapianto e/o dell’immunosoppressione successiva. 16
Per meglio dire, nei pazienti con insufficienza cardiaca, renale, epatica o polmonare, che hanno quindi una prognosi infausta di sopravvivenza, i vantaggi del trapianto hanno maggior peso dei rischi associati con i farmaci immunosoppressori. Per i pazienti diabetici, invece, anche quelli con un diabete di lunga data e difficile da controllare, la prognosi di sopravvivenza (senza il trapianto) è comparativamente molto migliore. Oltre alla tossicità degli immunosoppressori, altri rischi sono associati con la procedura stessa del trapianto di isole, fra cui emorragie intraddominali dopo l’operazione e trombosi della vena porta. Il fatto che vi sia già una buona alternativa al trapianto di isole (cioè la moderna terapia insulinica intensiva) ci spinge a valutare criticamente ogni intervento più nuovo e rischioso.
Come tutti i trapianti, anche quello di isole è poi ostacolato dal numero limitato di donatori: almeno un milione di persone negli USA hanno il diabete di tipo 1 e solo alcune migliaia di pancreas da donatore sono disponibili ogni anno. Per ovviare alla mancanza di organi, i ricercatori continuano a cercare modi per produrre in vitro isole, o almeno cellule capaci di secernere insulina con regolazione fisiologica, ma per ora solo le isole da donatore defunto sono in grado di far riottenere una glicemia normale. A complicare ulteriormente il problema vi è il fatto che (contrariamente agli altri tipi di trapianti, per cui basta un donatore) la maggioranza dei pazienti sottoposti a questo trapianto ha bisogno di isole da due o più donatori, per raggiungere un buon risultato glicemico. Infine, i metodi attuali di separazione delle isole necessitano di miglioramenti, poiché solo circa la metà dei tentativi di separazione produce isole pronte per il trapianto.
La ricerca alla base del trapianto di isole ha fatto importanti progressi e i successi sono incoraggianti, ma la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tale procedura rimangono incerte. Fra gli altri motivi di preoccupazione riguardo a questa tecnica vi sono i dubbi sulle possibili conseguenze di avere cellule estranee produttrici di insulina nel parenchima epatico, sull’impatto a lungo termine dell’elevata pressione nella vena porta a seguito dell’infusione di isole e sul fatto che i riceventi possono essere sensibilizzati negativamente a vari tipi di tessuti donati, rendendo più difficile poi trovare un donatore adatto, se di rendesse necessario un altro trapianto salvavita in futuro. C’è da aggiungere che pochissimi riceventi di trapianto di isole hanno mantenuto buone glicemie, senza aiuto di insulina esogena, per più di quattro anni dopo il trapianto. Quindi, anche se la maggioranza dei riceventi ottiene un miglior controllo glicemico e soffre di ipoglicemie meno gravi, il trapianto di isole non è ancora la cura definitiva del diabete.
Il trapianto di isole è pronto per un impiego diffuso?
Non si può affermare che questa terapia sia pronta ad essere applicata su larga scala; un altro dei suoi problemi attuali è anche quello dei costi. Un trapianto di isole, infatti, costa circa 150.000 dollari per paziente: sarebbe ben difficile assicurare alla maggioranza dei pazienti questa terapia, oltretutto senza sicurezze sui benefici a lungo termine. In confronto, il costo annuale di una terapia collaudata, come il trattamento insulinico intensivo, è di circa 3.500 dollari a paziente. 17
I limiti del trapianto di isole ci obbligano a riconoscere che questa terapia rimane sperimentale e che ci sono ancora molti problemi da chiarire, prima di poterla usare nella comune pratica clinica. Per il momento sarebbe opportuno concentrarsi sulla selezione di quei soli pazienti, ai quali tale procedura può offrire la maggiore probabilità di beneficio. La maggior parte dei diabetici può, con attenzione e perseveranza, riuscire ad attuare un regime insulinico, che mantenga un buon controllo glicemico evitando ipoglicemie pericolose.
Vi sono, tuttavia, alcuni pazienti che hanno gravi difficoltà a gestire la malattia, pur impegnandosi con la massima attenzione. Poiché però è difficile definire cosa si intende per “massima attenzione”, proponiamo che tutti i pazienti presi in considerazione per un trapianto di isole, siano prima affidati per alcuni mesi a un équipe specializzata nel trattamento del diabete. I pazienti, il cui diabete è effettivamente difficile da controllare, hanno una cattiva qualità di vita e quindi il trapianto di isole può offrire loro benefici potenziali: anche un livello basso di produzione insulinica da parte delle isole trapiantate può far diminuire la quantità di insulina necessaria, riducendo allo stesso tempo il numero e la gravità delle ipoglicemie. Il rapporto rischio-beneficio del trapianto di isole è favorevole anche per i diabetici di tipo 1 con insufficienza renale, che siano già in lista per un trapianto di rene: dato che questi pazienti dovranno comunque assumere farmaci immunosoppressori per conservare la funzionalità del rene trapiantato, le isole possono essere aggiunte senza eccessivo rischio addizionale.
Come sarà il futuro in questo campo? Dopo i promettenti studi iniziali, la ricerca deve ora superare gli ostacoli rivelati dalla recente esperienza nel trapianto di isole. Nuovi farmaci immunomodulatori offrono una grande speranza di rivoluzionare questa tecnica. Nuove associazioni di sostanze, in grado di eliminare il rigetto delle isole trapiantate, potrebbero permettere ai riceventi di mantenere i loro innesti senza dover ricorrere all’immunosoppressione, evitando la tossicità ad essa associata. Le ricerche attualmente sono indirizzate su vari obiettivi, ma nessuna di queste procedure è già pronta per l’impiego clinico. Siamo del parere che questi tentativi di immunomodulazione debbano essere per prima cosa sperimentati su modelli controllati, dove i risultati possono essere attribuiti specificamente al farmaco in questione.
Conclusione
Meno di un secolo fa, il diabete di tipo 1 era sempre una malattia mortale. Con la scoperta dell’insulina, la prognosi è cambiata da un giorno all’altro e siamo poi stati testimoni di continui progressi nella cura e nelle conseguenze del diabete. Il trapianto di isole pancreatiche ha dato nuove speranze a molti diabetici, che intravedono una vita libera da controlli glicemici e da iniezioni di insulina. Alcuni pazienti trapiantati hanno goduto di buoni risultati e sono felici della loro decisione; sfortunatamente tali risultati non sono comuni a tutti. I ricercatori devono continuare a cercare modi di migliorare il procedimento, proteggendo contemporaneamente il benessere di ogni paziente. Si sono compiuti molti progressi in questo campo, ma dobbiamo continuare a procedere con cautela, dato che ci stiamo occupando di una malattia non letale, per la quale esiste una terapia standard molto efficace.
Bibliografia
Fonte: PLoS Medicine. 28 Dicembre 2004
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti
Data ultimo aggiornamento: Martedì, 22 Febbraio 2005 10:53:00
