Complicanze

Progressi negli studi delle complicanze croniche microvascolari del diabete

Di Leann Olansky, MD - Traduzione a cura di Anna Manetti

Introduzione

L’iperglicemia e le complicanze microvascolari (quali retinopatia, nefropatia) e la neuropatia (legate unicamente allo stato diabetico) sono comuni al diabete di tipo 1 e a quello di tipo 2.
Esperimenti mirati ad abbassare i livelli di glucosio nel sangue (a cui corrispondono valori più bassi di emoglobina glicosilata HbA1c) hanno rivelato indici ridotti di tali complicanze nei gruppi con HbA1c più bassa rispetto a gruppi di pazienti dello stesso tipo ma con un controllo meno buono delle glicemie.
Vi sono attualmente tre scuole di pensiero che cercano di spiegare il rapporto fra glicemie elevate e i vari squilibri metabolici che ne derivano: ognuna è qui presa in esame, insieme ai possibili interventi per correggere tali squilibri.

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Fisiopatologia

La base fisiopatologica delle complicanze croniche associate al diabete è, come abbiamo detto, legata alla glicemia. Gli studi più estesi come lo Steno Study, il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e lo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno dimostrato che un mutamento nel controllo glicemico a lungo termine, sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, può cambiare la storia naturale delle complicanze microvascolari in soggetti diabetici, che per il resto siano identici.1-3
La discussione si è ora spostata sui meccanismi per cui un alto livello di glucosio ambientale porta alle complicanze croniche del diabete. Vi sono numerose teorie che hanno ognuna sostenitori e dati a sostegno. Fra di esse le più importanti sono tre, che studiano diversi percorsi patologici: il percorso della aldosoreduttasi, quello dei prodotti finali della glicazione avanzata e quello della chinasi proteica C stimolata dal diacilglicerolo.

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Il percorso della reduttasi aldosica

L’ aldosoreduttasi è un enzima piazzato strategicamente in alcuni tessuti, come quelli dei nervi periferici e delle lenti oculari, in cui i livelli intracellulari di glucosio, che aumentano con le glicemie, non sono regolati dall’insulina. Il glucosio intracellulare è trasformato in sorbitolo e poi metabolizzato ulteriormente in fruttosio, sostanze che non possono essere rimosse dalle cellule con la stessa facilità con cui è entrato il glucosio.
Nelle lenti oculari si produce quindi un accumulo di sorbitolo e un gradiente osmotico che porta ad un aumento dell’acqua, ad un rigonfiamento della lente e ad un mutamento nella solubilità delle proteine delle lenti con formazione di cataratta. In altri tessuti, come quelli dei nervi periferici, la disfunzione tissutale non sembra dovuta particolarmente al rigonfiamento dei tessuti, ma piuttosto all’esaurimento di molecole vitali per il normale mantenimento della loro funzionalità. Con il tempo, ciò porta ad una polineuropatia periferica simmetrica. Le piccole fibre, con meno mielina, sembrano le più vulnerabili: perciò si producono difetti sensori prima che motori. Queste compromissioni metaboliche favoriscono anche le mononeuropatie, di cui i pazienti diabetici sono infatti a maggior rischio.
I sostenitori di questo percorso per lo sviluppo delle complicanze diabetiche si basano sugli esperimenti su animali, dove l’interruzione del percorso fa migliorare la velocità di conduzione nervosa e porta a rigenerazione dei nervi periferici, oltre che a riduzione della microalbuminuria4. Finora, però, gli esperimenti sull’uomo non hanno provato che gli inibitori della reduttasi aldosica abbiano successo nel diminuire le complicanze microvascolari e la neuropatia5. La tossicità ha inoltre costretto a limitare il dosaggio in tale sperimentazione.

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Il percorso del prodotto finale della glicazione avanzata (AGE)

La glicazione delle macromolecole e quindi i suoi prodotti finali si sviluppano naturalmente nei tessuti che si trasformano lentamente per reazione non enzimatica in proporzione al glucosio ambientale. Quando i livelli di glucosio sono elevati, la glicazione aumenta via via che gli zuccheri si legano agli aminoacidi liberi di proteine, a lipidi e acidi nucleici. Tali modificazioni possono cambiare la funzione e il metabolismo di queste macromolecole.6-8
Si possono formare delle aggregazioni estese non più sensibili ai normali meccanismi di rimozione. I recettori dell’AGE sui macrofagi possono stimolare una reazione infiammatoria a tali aggregazioni.9 Le molecole modificate dall’AGE sono più sensibili all’ossidazione e subiscono un danno ossidativo.
Questi sono alcuni dei meccanismi che potrebbero spiegare l’ispessimento della membrana e altri fenomeni tissutali dovuti a iperglicemie di lunga durata. La nefropatia diabetica sembra essere la complicanza più fondatamente collegata a questo percorso.10,11
La glicazione avanzata potrebbe spiegare anche le disfunzioni dei neurotubuli e di altre proteine neurali così come la disfunzione endoteliale.
Esperimenti clinici con aminoguanidina, una sostanza bloccante il processo di aggregazione, hanno dimostrato un rallentamento del 30% nel deterioramento della funzione renale in diabetici di tipo 1 proteinurici, in aggiunta ai benefici attribuibili agli ACE inibitori. Sebbene questi effetti positivi non abbiano raggiunto la riduzione del 50%, considerata obiettivo primario della sperimentazione, i risultati provano il principio che l’interruzione di questo percorso può ridurre la nefropatia nell’uomo.

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Il percorso della chinasi proteica C (PKC)

Il dott. George L. King della Joslin Clinic è un sostenitore dell’idea che un alto livello di glucosio intracellulare stimoli la formazione di diacilglicerolo, una sostanza che attiva la chinasi proteica C.12,13 Ha dimostrato l’attivazione da parte del glucosio di una particolare forma di essa, la PKC beta.. Quando questa aumenta, il fattore di crescita vascolare endoteliale ne è stimolato, causando angiogenesi e vasi sanguigni permeabili.
Tale percorso è stato collegato più strettamente alla retinopatia, ma potrebbe spiegare anche l’albuminuria e la neuropatia. Un inibitore della PKC beta è attualmente in sperimentazione clinica per esaminare il suo impatto su retinopatia e neuropatia.
Probabilmente ciascuno di questi processi contribuisce allo sviluppo complessivo delle complicanze: tutti sono maggiormente attivati dalle glicemie alte e quindi possono essere attenuati da una riduzione delle glicemie medie. In alcuni tessuti o in alcuni soggetti, un percorso può assumere maggiore importanza, il che spiega perché non tutti i pazienti diabetici sviluppino le stesse complicanze o nello stesso grado (per es. un soggetto divenuto cieco per retinopatia, ma senza apparenti problemi renali). I vari processi possono interagire a livello biochimico: ognuno conduce a stress ossidativo, ma sembra che ciò avvenga in modi diversi.
E’ incoraggiante il fatto che tante strategie siano allo studio per interrompere il processo delle complicanze diabetiche.

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Importanza dello screening

Fra i ruoli del medico vi è quello di scoprire e vagliare i segni premonitori delle complicanze, in modo che un intervento specifico precoce possa rallentarne lo sviluppo verso lo stadio finale.
Un esame oftalmologico annuale di routine permette in caso di necessità di effettuare una fotocoagulazione focale o panretinica, prima che avvenga la prima emorragia nella retina, riducendo lo sviluppo complessivo della cecità da diabete.
La ricerca della microalbuminuria permette l’assunzione di un ACE inibitore o di un bloccante dei recettori dell’ angiotensina, anche se il paziente è normoteso, in modo da ritardare la progressione verso la nefropatia e il danno renale. L’identificazione della microalbuminuria aiuta inoltre ad identificare un soggetto a maggior rischio di eventi cardiovascolari, permettendo di prendere provvedimenti anche contro tale pericolo.
Gli esami di routine per il piede diabetico identificano poi il paziente che ha più probabilità di sviluppare ulcere ai piedi. Queste persone hanno bisogno di speciale educazione alla cura del piede, di consigli per la scelta delle calzature, di abituarsi all’ispezione dei piedi quando ne diminuisce la sensibilità, per identificare per tempo i problemi che potrebbero condurre alla formazione di ulcere, e forse anche di scarpe speciali.

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Le possibilità attuali di intervento

Fra i ruoli del medico vi è quello di scoprire e vagliare i segni premonitori delle complicanze, in modo che un intervento specifico precoce possa rallentarne lo sviluppo verso lo stadio finale.
Un esame oftalmologico annuale di routine permette in caso di necessità di effettuare una fotocoagulazione focale o panretinica, prima che avvenga la prima emorragia nella retina, riducendo lo sviluppo complessivo della cecità da diabete.
La ricerca della microalbuminuria permette l’assunzione di un ACE inibitore o di un bloccante dei recettori dell’ angiotensina, anche se il paziente è normoteso, in modo da ritardare la progressione verso la nefropatia e il danno renale. L’identificazione della microalbuminuria aiuta inoltre ad identificare un soggetto a maggior rischio di eventi cardiovascolari, permettendo di prendere provvedimenti anche contro tale pericolo.
Gli esami di routine per il piede diabetico identificano poi il paziente che ha più probabilità di sviluppare ulcere ai piedi. Queste persone hanno bisogno di speciale educazione alla cura del piede, di consigli per la scelta delle calzature, di abituarsi all’ispezione dei piedi quando ne diminuisce la sensibilità, per identificare per tempo i problemi che potrebbero condurre alla formazione di ulcere, e forse anche di scarpe speciali.

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Sommario

Il controllo dei livelli glicemici, il controllo della pressione del sangue e un attento screening per scoprire precocemente i segni precursori sono tutti aspetti utili per vincere lentamente la battaglia contro le complicanze microvascolari del diabete. La speranza di questo nuovo millennio è quella di chiarire i meccanismi alla base dello sviluppo di tali problemi. Possiamo già prevedere l’arrivo di nuove sostanze attive in grado di bloccare molte delle temute conseguenze del diabete.

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Bibliografia

  1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes in the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
  2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.
  3. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet. 1999;353:617-622.
  4. Crabbe MJ, Goode D. Aldose reductase: a window to the treatment of diabetic complications? Prog Retin Eye Res. 1998;17:313-383.
  5. Nicolucci A, Carinci F, Graepel JG, Hohman TC, Ferris F, Lachin JM. The efficacy of tolrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. A meta-analysis of individual patient data. Diabetes Care. 1996;19:1091-1096.
  6. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end products: a review. Diabetologia. 2001;44:129-146.
  7. Kiuchi K, Nejima J, Takano T, Ohta M, Hashimoto H. Increased serum concentrations of advanced glycation end products: a marker of coronary artery disease activity in type 2 diabetic patients. Heart. 2001;85:87-91.
  8. Kern TS, Engerman RL. Pharmacological inhibition of diabetic retinopathy: aminoguanidine and aspirin. Diabetes. 2001;50:1636-642.
  9. He CJ, Koschinsky T, Buenting C, Vlassara H. Presence of diabetic complications in type 1 diabetic patients correlates with low expression of mononuclear cell AGE-receptor-1 and elevated serum AGE. Mol Med. 2001;7:159-168.
  10. Kanauchi M, Nishioka H, Dohi K. Serum levels of advanced glycosylation end products in diabetic nephropathy. Nephron. 2001;89:228-230.
  11. Friedman EA. Advanced glycosylated end products and hyperglycemia in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Care. 1999;22(suppl 2):B65-B71.
  12. King GL, Brownlee M. The cellular and molecular mechanisms of diabetic complications. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:255-270.
  13. Meier M, King GL. Protein kinase C activation and its pharmacological inhibition in vascular disease. Vasc Med. 2000;5:173-185.

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Fonte: Medscape
Traduzione e adattamento a cura di Anna Manetti
Data ultimo aggiornamento: Domenica, 6 Febbraio 2005 10:53:00

URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_224.html

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