International Society for Paediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD)
Unit of Paediatric Diabetology, University of Verona, Italy
6th International ISPAD Course

PROGRESS ON CHILDHOOD DIABETES
INCLUDING RECENT PROGRESS ON GROWTH HORMONE.

Convenors: L. Pinelli (Verona), Z. Laron (Tel Aviv)
Venue: Garda (Garda Lake), Verona, Italy
April 9-13, 1997

Epidemiologia del Diabete Mellito Insulinodipendente:
sviluppi recenti

Marco Songini

Vicepresidente dell’Associazione per lo studio dell’IDDM in Sardegna (ASRIS)
Unit of Adolescent Diabetology - Ospedale San Michele - via Peretti - 09134 CAGLIARI (Italy)

INTRODUZIONE

È stato riconosciuto che il diabete mellito insulinodipendente (IDDM) è un grave problema sanitario nei paesi occidentali, ma sia la natura che la soluzione di tale problema rimangono tuttora indefinite. Durante gli ultimi due decenni, sono stati effettuati rilevamenti dell’IDDM nella popolazione e creati registri specialmente nelle regioni ad alta incidenza, ma, in generale, ci si è concentrati su singoli aspetti dell’epidemiologia dell’IDDM. La carenza iniziale di sufficienti dati comparabili ha contribuito alla difficoltà di rilevare in modo efficace la diffusione dell’IDDM fra la popolazione. Tuttavia, recentemente sono stati costituiti più di 160 registri standardizzati dell’IDDM in tutti i sette continenti, con un accertamento di almeno il 94%, e attualmente il numero di essi continua a crescere. Il loro scopo principale è quello di ottenere i dati di incidenza nella popolazione presa in esame e di valutare l’andamento di tale incidenza nel tempo. Essi hanno permesso ai ricercatori di esaminare in maggior dettaglio di quanto fosse possibile precedentemente le potenziali cause ambientali che possono determinare la frequenza dell’IDDM, partendo da una data suscettibilità genetica.

Inoltre, studi epidemiologici recenti dei fattori determinanti e della storia dell’IDDM, attraverso la tipizzazione HLA e la scoperta di autoanticorpi antiinsule (ICA) in fratelli di HLA identico con IDDM, hanno dimostrato che la malattia ha un lungo periodo preclinico, latente e poco conosciuto. Quindi, le classiche e ben note caratteristiche cliniche ed epidemiologiche della malattia, e particolarmente quelle relative all’esordio clinico improvviso, alle variazioni di età alla diagnosi, alle epidemie, all’associazione con virus e alle variazioni stagionali, devono ora essere reinterpretate alla luce di queste osservazioni. Sembra che queste caratteristiche riflettano gli effetti di fattori che affrettano la comparsa delle manifestazioni cliniche di questa malattia cronica di origine multifattoriale, piuttosto che essere essi stessi responsabili direttamente dell’inizio della distruzione delle cellule beta pancreatiche. La recente apparizione dell’IDDM a “grappolo” (a zone, clusters nella terminologia anglosassone) fa sì che per l’analisi di questa malattia non trasmissibile si usino le tecniche epidemiologiche delle malattie trasmissibili; potrebbe in effetti essere necessario studiare vari agenti infettivi o ambientali, che avrebbero una funzione nel favorire l’esordio della malattia o nel proteggerne, in tempi diversi durante la fase preclinica. La sfida più importante nell’epidemiologia dell’IDDM è ora quella di cercare di prevenirlo, cioè di determinare e poi eliminare dall’ambiente gli agenti che danno inizio al primissimo attacco di distruzione delle cellule beta in individui geneticamente suscettibili e/o sperabilmente di ridurre il rischio generale di IDDM, modificando l’ambiente con lo scopo finale di debellare la malattia.

RISULTATI DAI REGISTRI DELL’IDDM

a) Modelli e raggruppamenti geografici (clusters):

Gli indici di incidenza raccolti negli ultimi anni riguardanti le persone al di sotto dei 15 anni confermano l’ampia variazione geografica dell’incidenza dell’IDDM nel mondo con indici (per 100.000) che vanno da 0,6 in Corea e a Città del Messico fino a 36 in Sardegna e Finlandia (1,2,3,4). Tale ampia variazione è stata osservata anche in piccole aree di singoli paesi come l’Italia, le Repubbliche Baltiche e quelli della penisola arabica. La variazione di incidenza fra continenti ha evidenziato che l’indice più basso si riscontra in Asia, seguita dall’Africa e dal Sud America; indici più alti si registrano in Oceania (Australia e Nuova Zelanda) e nell’America del Nord, ma i più alti di tutti sono quelli riscontrati in Europa, dove è stata notata la maggiore variazione intracontinentale di incidenza. Tuttavia, finora solo pochi studi hanno analizzato in profondità gli indici di variazione geografica di incidenza. In particolare, gli studi effettuati nei paesi mediterranei hanno eliminato l’ipotesi che l’incidenza dell’IDDM sia legata alla latitudine, come si supponeva precedentemente. La Sardegna, il “punto caldo” del Mediterraneo, ha ora il più alto indice di incidenza al mondo, 36/100.000 per il periodo1989-95 (2) - la Finlandia ha 36/100.000 per il periodo 1987-92 (1) – mentre l’indice più basso è quello riscontrato nella Grecia settentrionale (5,6). Dati recenti sull’incidenza dell’IDDM in Grecia (7) riportano un indice di 6,25/100.000, che è fra i più bassi in Europa. Inoltre, due studi spagnoli (8, 9) hanno mostrato un’incidenza relativamente alta, appoggiando quindi i dati mediterranei e in contraddizione con un supposto gradiente di incidenza da nord a sud. È da notare che fra la popolazione di origine spagnola a Cuba si riscontra un indice più basso di IDDM, 1,8/100.000 (10), a paragone con la popolazione ispanica del Colorado, dove è 9,7/100.000. A Portorico, dove lo stile di vita e le risorse economiche sono più vicini a quelli degli USA, la popolazione ispanica ha un indice di incidenza 10/100.000 (11) simile a quello della popolazione della Spagna (8) e di quella ispanica degli USA (12).

In Europa, si è registrato un “punto freddo” con un’incidenza inaspettatamente bassa in Macedonia (13), ma finora non si è riusciti a chiarire in che modo la situazione ambientale dei diversi paesi possa influire sul rischio di IDDM.

A Belgrado, uno studio retrospettivo riguardante gli anni 1982-92 ha riscontrato un indice di incidenza di 7,7/100.000 (14), molto vicino a quello registrato a Zagabria in Croazia per gli anni 1988-92, cioè di 7,4/100.000 (15). Una recente indagine effettuata in Slovacchia (16) ha mostrato che l’indice di incidenza fra i bambini slovacchi (8,92/100.000) è simile a quello riscontrato in altri paesi centroeuropei, benché durante gli ultimi due anni dell’indagine (1991-92) un maggior numero di bambini sotto i 4 anni sia diventato diabetico, il che fa pensare ad un’epidemia di IDDM, probabilmente analoga a quella avutasi negli USA nei primi anni del decennio 1980-90 (17). D’altra parte, nel Nord Europa, e in particolare nelle Isole britanniche, non vi sono prove che l’incidenza dell’IDDM nei bambini sotto i 5 anni sia aumentata dal 1988 (18).

Recentemente, dati tedeschi (dalla regione di Baden-Wuerttemberg) hanno mostrato che l’incidenza del diabete infantile (11,6/100.000) era paragonabile a quella della regione di Duesseldorf (13,4/100.000) ed era molto più alta di quanto si pensasse (19). Inoltre, l’incidenza fra i bambini tedeschi sotto i 5 anni, come per quelli slovacchi, sembra essere notevolmente aumentata negli ultimi anni (20). In Austria, uno studio effettuato sulla popolazione su scala nazionale, negli anni 1979-93, riporta un indice più basso, 7,9/100.000, con un aumento annuale del 2,4% (21).

Fra gli ebrei yemeniti, immigrati in Israele, l’incidenza di IDDM è enormemente aumentata dopo il 1980 da 9,1 a 18,5/100.000, facendo sospettare che l’influsso di un fattore ambientale abbia agito su un background genetico diverso (22). Nella penisola arabica si è riscontrata un’ampia variazione di incidenza: il Kuwait, situato nella zona di nord-est della penisola, ha un indice di 4/100.000 (23) mentre l’Oman, a sud, ha l’ indice molto più basso di 2,5/100.000 (24), il che potrebbe riflettere il gradiente da nord a sud, riferito in studi epidemiologici precedenti.

In Italia, la variazione interna di incidenza dell’IDDM è la più ampia di Europa (3). Recentemente è cresciuto l’interesse per i dati italiani a causa di tali indici sorprendenti registrati in una popolazione con notevoli differenze genetiche, storiche, climatiche e di stile di vita fra le diverse zone del paese.

Non sono ancora disponibili gli indici di incidenza per tutte le regioni italiane, ma il rischio di IDDM sembra variare molto dal 6,8/100.000 della Lombardia (5) al 36/100.000 della Sardegna. È interessante rilevare che i dati relativi alla provincia di Pavia, vicino a Milano, evidenziano un indice più alto del resto della Lombardia e cioè 9.52/100.000 per gli anni 1988-92 (25). Recentemente, il quadro italiano è stato arricchito dai dati dei registri delle regioni Campania e Lazio, più meridionali, con un’incidenza rispettivamente di 6,07/100.000 (26) e di 7,9/100.000 (27), simili a quelle delle regioni settentrionali di Piemonte (28, 29) e Lombardia (5), ancora una volta in contraddizione con la teoria del gradiente da nord a sud.

b) Andamento temporale

In molti studi sulla popolazione è stata notata una notevole variazione temporale di incidenza dell’IDDM. Un’incidenza in ascesa è stata constatata recentemente in Sardegna (2, 30), nei Paesi Bassi (31), in Sudan (32), in Finlandia (1), in Svezia (33), in Slovacchia (16), in Germania (20), in Austria (21) in Russia (34, 35), in Pennsylvania (36) e fra gli ebrei yemeniti (22). In altre popolazioni è stato osservato un indice di incidenza dell’IDDM fluttuante. In Sardegna, l’incidenza è stata sostanzialmente stabile negli ultimi 7 anni con un abbassamento nel 1994 (29/100.000), sebbene gli indici siano più elevati che nella prima indagine (37), poiché sono stati calcolati sui denominatori forniti dal censimento del 1991, più adeguati delle precedenti stime del 1987.

Benché alcuni studi suggeriscano che vi sia stata una pandemia mondiale con picco negli anni 1984-85 (17), pare che tale ipotesi, come la “teoria della latitudine”, sia stata confutata dalle numerose relazioni recenti, i cui dati non si adattano al modello. Inoltre, anche minime differenze nell’accertamento possono dare l’impressione di un’apparente epidemia, non vera.

c) Stagionalità al momento della diagnosi e della nascita:

Molti studi continuano a mostrare un aumento dell’incidenza di IDDM durante i mesi più freddi a tutte le latitudini, anche se meno costante nei bambini al di sotto dei 5 anni. Dati recenti forniti dallo studio Eurodiab Ace hanno messo in evidenza una notevole variazione stagionale all’esordio clinico (insorgenza dei primi sintomi) perfino nei gruppi di età più giovani e in tutte le popolazioni europee studiate, con un picco invernale che sembra caratterizzare la maggioranza dei popoli europei, compresi quelli dell’Europa meridionale. Questo risultato è meno evidente nelle regioni scandinave (38), anche a paragone con dati svedesi precedenti (dal 1938 al 1977) che mostrano un picco nei mesi invernali e un altro in tarda estate (39).

Una recente analisi di dati dalla Finlandia ha mostrato che un andamento statisticamente significativo di variazioni stagionali potrebbe avere una conferma solo per quanto riguarda i maschi, per i quali l’andamento stagionale più significativo consiste in un piccolo numero di casi diagnosticati in giugno (40, 41). In paesi più vicini all’Equatore, la variazione stagionale del numero delle diagnosi è molto meno costante: l’assenza di variazioni stagionali è stata verificata recentemente a Madras, in India (42).

Alcuni dati italiani mostrano che non esistono variazioni significative in Liguria (43), mentre in Sardegna si verifica un nadir in estate (luglio) e un picco in autunno (ottobre) (44).

Dato il ben noto lungo periodo di latenza che precede la diagnosi clinica dell’IDDM, una diversa variazione stagionale nell’esordio della malattia in vari paesi fa supporre l’effetto facilitante di qualche agente infettivo non specifico. Inoltre, una precoce esposizione a fattori ambientali, in particolare le infezioni trasmesse nell’utero o perinatali, e le prime abitudini dietetiche, possono influire sull’insorgenza del diabete.

Una recente analisi della stagionalità alla nascita fra bambini diabetici inglesi ha rivelato una chiara prevalenza di nascite in primavera e nei primi mesi estivi (45). Nella popolazione in generale, la frequenza di infezioni mostra variazioni stagionali, con prevalenza in inverno. Il collegamento fra l’esposizione a infezioni intrauterine e perinatali e lo sviluppo susseguente di IDDM è coerente con tali risultati. Il meccanismo genetico non è sufficiente a giustificare i netti andamenti di stagionalità alla nascita.

d) Distribuzione per età e sesso;

Molti registri hanno riportato la distribuzione per età dei casi neodiagnosticati di diabete infantile (3). La ripartizione per età all’esordio dell’IDDM mostra generalmente un picco di esordi fra i 10 e i 15 anni con un calo piuttosto marcato nella tarda adolescenza (16-19 anni). È probabile che i bambini suscettibili siano esposti a uno o più fattori, che favoriscono il diabete, nei primi 15 anni di vita: in seguito, o tale esposizione diminuisce o nella maggioranza degli individui suscettibili si è già manifestata la malattia entro i 20 anni di età. Vi è tuttavia una certa incidenza di IDDM negli adulti – una forma di diabete detta LADA (Diabete autoimmune latente degli adulti) (4, 46) – e può essere perfino più alta sopra i 40 anni che in età inferiore (47). Fra i 15 e i 30 anni, sembra essere più pronunciato l’andamento secondo il sesso (M/F>1) (48).

L’analisi dei dati di Eurodiab Ace fornisce un quadro attendibile delle variazioni secondo gruppi di età e della proporzione fra i sessi nelle popolazioni europee. I dati riguardanti pazienti fra i 15 e i 29 anni di quattro centri Eurodiab Ace sembrano confermare tale eccedenza, ma solo per le popolazioni con livello di incidenza medio o alto. Ciò ha indotto l’Eurodiab Ace Steering Committee a lanciare un progetto di collaborazione per un’indagine europea, chiamata IDA (Diabete insulinodipendente negli adulti europei), per investigare l’epidemiologia e le caratteristiche cliniche del diabete in adulti giovani (49). Il gruppo di età fra i 10 e i 14 anni tendeva ad avere i più alti livelli di incidenza, confermando così studi simili precedenti (38). Non si notavano differenze di proporzioni fra i sessi nelle regioni europee. Nondimeno, il 18% dei bambini europei neodiagnosticati erano in un’età inferiore ai 5 anni, una proporzione più alta di quella riportata precedentemente. Le quattro regioni italiane sono apparse avere indici di incidenza relativamente bassi nel gruppo di età fra i 10 e i 14 anni, ma, a parte ciò, è emerso un andamento contraddittorio (38). In Sardegna, il profilo di rischio aumenta fino al 13.mo anno sia per i maschi che per le femmine, sebbene il profilo sia più ripido per i maschi; in generale, gli indici di incidenza erano al minimo per il gruppo da 0 a 4 anni e al massimo fra i 5 e i 9 e fra i 10 e i 14 anni. Tuttavia, il 21% dei nuovi casi di IDDM erano sotto i 5 anni di età, una proporzione più alta che in altre popolazioni europee (2). In un recente studio svedese si è dimostrato che l’aumento osservato al momento dell’indagine era prevalentemente dovuto ad un’accresciuta incidenza fra i bambini sotto i 10 anni (50).

IL CONTRIBUTO ALLA RICERCA EPIDEMIOLOGICA DELLO STUDIO SU “IL PUNTO CALDO E QUELLO FREDDO” DELLA SARDEGNA.

L’obiettivo generale del progetto sardo “Il punto caldo e quello freddo di IDDM” è di investigare in aree scelte dell’isola i fattori ambientali, genetici e immunologici che possono aver portato, e potrebbero continuare a portare, ad un’incidenza eccezionalmente alta di IDDM (2). Il progetto principale comprende alcuni sottoprogetti distinti, destinati a contribuire con informazioni essenziali all’obiettivo complessivo:

  1. la continuazione del registro Eurodiab Ace per l’incidenza annuale di IDDM conclamato;

  2. lo studio “IDDM negli scolari sardi” (SSI): 10.000 bambini in età scolare sono stati coinvolti e controllati per markers genetici e sierologici; a quelli trovati a rischio, rispetto ai soggetti di controllo sani comparabili, sarà esaminato con analisi appropriate il funzionamento delle cellule beta;

  3. lo studio “IDDM nei neonati sardi” (SNI): 30.000 neonati sardi sono stati registrati e controllati per un periodo di 5 anni con lo stesso procedimento adottato per gli scolari;

  4. lo studio sugli emigrati, diretto a stabilire la diffusione di IDDM sia nei sardi nati sull’isola e poi emigrati in Lombardia, sia in quelli nati in Lombardia. Si studieranno campioni di sangue ottenuti da membri della famiglia, per cercare markers genetici e sierologici collegati all’IDDM, paragonandoli a quelli di soggetti di controllo sani, lombardi non di origine sarda;

  5. studi ecologici.

  1)  

Il registro Eurodiab: i dati raccolti finora hanno confermato l’alta incidenza di IDDM in Sardegna fra il 1989 e il 1995 (indice medio annuo di 36 e 26/100.000 rispettivamente ai gruppi di età 0 – 14 e 0 – 29) , variante fra la provincia più “calda” di Oristano (45/100.000 per il gruppo 0-14 anni) alla più “fredda” provincia di Sassari (30/100.000). I più colpiti sembrano essere i maschi specialmente nella provincia di Oristano. La mappatura dei casi nell’isola ha messo in evidenza un’area particolarmente calda in provincia di Oristano (52), con un complessivo aumento del rischio di IDDM nella parte centro-occidentale dell’isola e un rischio minore nella Sardegna nord-occidentale. È stata osservata una corrispondenza fra l’andamento di variazione di tendenza e la differenziazione genetica fra le aree linguistiche sarde (53). La malaria è stata gravemente endemica in Sardegna per secoli, rappresentando il più importante agente selettivo nella popolazione ed essendo associata negativamente a malattie autoimmuni come l’IDDM. Un’associazione negativa fra malaria del passato (è stata, infatti, debellata nell’isola dopo la seconda guerra mondiale) e rischio secolare di IDDM è stata riscontrata studiando i comuni al di sopra e al di sotto dei 500 m. di altezza ed anche per mezzo dei dati di diffusione della malaria in Sardegna risalenti agli anni 1938-40 (54).

  2)  

SSI: per identificare le aree a alto e basso rischio di pre-IDDM in Sardegna, sono stati raccolti finora 7.574 campioni di siero fra 10.000 bambini sani in età scolare in 27 città delle 4 province dell’isola. I sieri sono stati esaminati per ICA, GADA e IA-2. La positività ad un singolo autoanticorpo è risultata più alta nelle province di Cagliari e di Oristano; Oristano mostrava anche la combinazione più alta di specificità di autoanticorpi. Questi dati su raggruppamenti di pre-IDDM potenziale sembrano coincidere geograficamente con i dati sul rischio di IDDM conclamato. Per definire il valore predittivo di specificità di autoanticorpi singoli o combinati, 3080 dei 10.000 scolari sono stati sottoposti a controlli per un periodo fra i due e i dieci anni (55). A dieci di loro (M:F=1) si è manifestato l’IDDM fra 2 e 60 mesi dopo l’inizio dello studio. Tutti, fuorché uno, erano casi “sporadici” e nessuno di essi viveva in provincia di Nuoro (a basso rischio di IDDM).

  3)  

SNI: per studiare lo sviluppo naturale dell’IDDM, con riferimento alla comparsa di autoanticorpi anti insula, sono stati coinvolti fra novembre 1993 e settembre 1996 15.930 neonati sardi; 12.858 campioni di siero del cordone ombelicale sono stati analizzati per ICA (2,4% positivi> o = 5% JDFU), con un andamento simile nelle quattro province sarde. Finora, a 9 bambini (M:F=1), fra gli 11 e i 36 mesi, si è manifestato l’IDDM; tutti fuorché uno erano ICA negativi alla nascita, ma positivi all’esordio della malattia;

  4)  

Studi sugli emigrati: un tipo di studio fondamentale in epidemiologia, per identificare fattori eziologici, è stato quello sugli emigrati. Questo tipo di studi ha fornito approfondimenti importanti sul ruolo che i fattori ambientali possono avere nell’alterare la frequenza di una malattia. Nonostante la loro pertinenza, tuttavia, sono stati effettuati solo pochi studi sugli emigrati per investigare la patogenesi dell’IDDM, specialmente sulle popolazioni ad alto rischio, come i sardi che si trasferiscono in zone a basso rischio, per es. nell’Italia continentale, dove molti sardi sono emigrati dopo la seconda guerra mondiale. Le conclusioni discordi di studi precedenti sugli emigrati sardi (56, 57) erano basate su dati disponibili molto limitati (un piccolo numero di casi studiati) come in quello di Torino (n = 2) e in quello del Lazio (n = 3). Con tali premesse, il nostro progetto è quello di indagare sui sardi emigrati, di prima e seconda generazione, in Lombardia (dove è disponibile un registro dell’IDDM presso l’ospedale S. Raffaele a Milano) e sulle loro famiglie sia riguardo ai dati epidemiologici ed ecologici, raccolti tramite un apposito questionario, sia riguardo ai markers genetici e immunologici, e di paragonare poi tali dati con quelli corrispondenti raccolti fra la popolazione residente nell’isola.

  5)  

Studi ecologici: numerosi studi ecologici hanno fatto pensare che una precoce assunzione di latte vaccino e/o la mancanza di allattamento al seno possano essere messe in relazione con l’IDDM. Dati recenti raccolti in Sardegna, però, non si adattano a tale ipotesi, né a livello regionale né a quello provinciale (58). Inoltre, le risposte anticorpali alle due più importanti varianti di beta-caseina, A1 e A2, ottenute in pazienti diabetici sardi di recente diagnosi, a paragone con nuovi pazienti diabetici di Nuova Zelanda e Germania, hanno mostrato una tendenza opposta relativamente all’incidenza “geografica” della malattia (59). È stata denunciata recentemente in Europa un’associazione fra tumore pancreatico e IDDM, ma ciò non ha ricevuto conferma in Sardegna sia nel confronto con altri paesi europei, sia a livello provinciale a paragone con la mappatura del rischio di IDDM (60).
Oltre a ciò, uno studio ecologico del Colorado ha supposto che la presenza di nitrati nell’acqua potabile potrebbe avere un ruolo nell’eziopatogenesi dell’IDDM (61).
Non vi è conferma che questa e altre variabili ecologiche, come la temperatura, la quantità di pioggia, i nitrati, la mancanza di G6PD e la malaria siano associate al rischio di IDDM in Sardegna (2).

CONCLUSIONI

Le conseguenze e i costi dell’IDDM non solo sono enormi economicamente e socialmente, ma hanno anche un forte impatto sulla vita umana. In una notevole proporzione di pazienti, infatti, si manifestano complicanze a lungo termine, con pesanti effetti sulla loro qualità di vita. La ASRIS (Associazione sarda per lo studio dell’IDDM), costituita insieme al Prof. Gianfranco Bottazzo e basata sulla collaborazione attiva di tutti i diabetologi e pediatri sardi, partecipa all’opera di previsione e di prevenzione epidemiologica dell’ IDDM, con lo scopo finale di fornire strumenti che contribuiscano all’eradicazione completa e definitiva della “bestia” dalla Sardegna.

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Traduzione e adattamento a cura di: Anna Manetti
Data ultimo aggiornamento: Lunedì, 29 Marzo 2004 6:00:00

URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_214.html

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