Terapia farmacologica

La metformina ed alcuni gravi effetti collaterali

L’attenzione a controindicazioni note ed a malattie concomitanti può evitare una pericolosa acidosi

Di Janelle C Nisbet, Joanna M Sturtevant and Johannes B Prins - Tratto da The Medical Journal of Australia

A cura di Anna Manetti

La metformina, un derivato del biguanide, è stata usata nella terapia del diabete di tipo 2 per quasi 50 anni. Agisce come elemento di sensibilizzazione all’insulina, abbassa cioè la concentrazione di insulina nel plasma a digiuno, provocando una maggiore captazione periferica del glucosio e diminuendo la produzione epatica dello stesso.

Nel 1998, lo United Kingdom Prospective Diabetes Study aveva concluso che, nei pazienti diabetici di tipo 2 in sovrappeso, la terapia con metformina, a paragone con la sola dieta, dava risultati statisticamente significativi di riduzione di rischio in assoluto per la mortalità in generale (7%), per quella collegata al diabete (5%), per le complicanze dovute al diabete (10%) e per le malattie macrovascolari (infarto miocardico, angina, ictus, malattia vascolare periferica).1 Tutto ciò era stato ottenuto senza ipoglicemie e senza aumento di peso. Di conseguenza, la metformina è ora considerata il farmaco ipoglicemizzante orale da preferire nella terapia dei diabetici di tipo 2 in sovrappeso.

Recentemente, l’uso della metformina si è esteso, a causa dei suoi benefìci evidenti in altri stati di insulino-resistenza. Nella sindrome da ovaio policistico, la metformina fa diminuire l’insulino-resistenza, ripristina i cicli ovulatori, facilita il concepimento e riduce l’indice di aborti spontanei nel primo trimestre di gravidanza.2 La metformina, inoltre, rallenta l’evoluzione verso il diabete di tipo 2 nelle persone con ridotta tolleranza al glucosio.3 Si sta attualmente valutando la sua utilità nella terapia del diabete mellito gestazionale ed ha dimostrato risultati promettenti in pazienti selezionati con diabete di tipo 1.4

L’aumento dell’uso della metformina non è, però, senza rischi. L’informazione fornita dal produttore ricorda ai medici che potrebbe verificarsi una pericolosa acidosi lattica, causata dall’accumulo di metformina, e che fra i fattori di rischio per questa evenienza si annoverano il malfunzionamento renale, l’età avanzata e un dosaggio superiore ai 2 gr. al giorno. La percentuale stimata di acidosi lattica pericolosa è fra uno e cinque casi su 100.000,5 con un tasso di mortalità nei casi accertati fino al 50%.6 In passato, questa complicanza è stata considerata derivante da un accumulo del farmaco. La metformina è escreta nelle urine senza variazioni, con un'emivita prolungata e la clearance renale diminuita in proporzione a qualsiasi diminuzione della clearance della creatinina.6 Ciò può accadere in modo cronico per un malfunzionamento renale continuato o in un episodio acuto per disidratazione, per shock o per somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati, situazioni che possono tutte alterare la funzione renale. Anche l’ipossia tissutale influisce notevolmente: alcune condizioni croniche o acute che predispongono ad essa come la sepsi, l’infarto miocardico acuto, l’embolia polmonare, l’insufficienza cardiaca e le malattie croniche del fegato, possono agire da fattore scatenante.

Fra il 1985 e il 2001, sono stati segnalati all’Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC) 48 casi di acidosi lattica, connessi all’uso di metformina: in 15 di tali casi, la complicanza aveva provocato la morte. In 35 dei 48 casi erano stati identificati fattori di rischio conosciuti. Durante gli ultimi quattro anni, la media dei casi segnalati all’ADRAC è stata di sei all’anno. Nel 2002-2003, circa 200.000 pazienti in Australia sono stati sottoposti a terapie con metformina, con una frequenza di acidosi lattica di uno su 30.000. Tuttavia, il vero indice di incidenza è probabilmente più alto, dato che nei programmi volontari di farmacovigilanza esiste il problema intrinseco di un’informazione inferiore alla realtà.

Dal gennaio 2000, presso l’Ospedale Princess Alexandra di Brisbane (Australia), hanno identificato 13 pazienti con acidosi lattica, connessa all’uso di metformina. Due di questi 13 pazienti sono morti, mentre altri tre hanno avuto bisogno di dialisi continuativa per insufficienza renale ed uno ha riportato una disabilità neurologica grave, che lo ha obbligato al ricovero in una casa di cura. L’età media dei pazienti colpiti era di 67 anni (fra 47 e 79 anni), e la concentrazione di creatinina nel siero (accertata in 10 pazienti) variava fra 0,12 mmol/L a 0,48 mmol/L, con una media di 0,21 mmol/L (indici di referenza: 0,05-0,11 mmol/L nelle donne e 0,06-0,12 mmol/L negli uomini). Sette dei 13 pazienti assumevano una dose di metformina di 3 gr. al giorno, tre assumevano 2 gr. e i rimanenti fra 500 mg. e 1,7 gr.

In che misura ci adeguiamo alle raccomandazioni nel prescrivere la metformina? Uno studio del Centro medico dell’Università di Pittsburgh negli Stati Uniti ha presentato una relazione su 263 ricoveri ospedalieri di 204 pazienti che assumevano metformina. Nel 27% dei casi (71 persone) i pazienti avevano almeno una controindicazione assoluta alla metformina. Nel 41% (29) di tali casi, è stata continuata la terapia con metformina, nonostante la controindicazione.7 Uno studio scozzese su 1847 pazienti che usavano metformina ha riscontrato che 24,5% (452) avevano una controindicazione.8

Ne consegue che la metformina deve essere prescritta con attenzione per evitare possibili effetti nocivi, in modo da fornire ai pazienti la terapia migliore.

Nei pazienti ambulatoriali, si dovrebbe controllare regolarmente la funzione renale. Il grado di concentrazione di creatinina nel siero, al di sopra del quale l’uso della metformina dovrebbe essere interrotto, è stato fissato arbitrariamente a 0,15 mmol/L.9 Ovviamente, questo limite dovrebbe essere personalizzato, prendendo in considerazione l’età, la massa muscolare e il ricambio proteico. Ciò può essere ottenuto usando l’equazione di Cockcroft-Gault, che valuta la clearance della creatinina considerando l’età, il peso e la concentrazione di creatinina nel siero. Per esempio, con tale equazione, una donna di 75 anni, che pesi 65 chili, con una concentrazione di creatinina nel siero di 0,11 mmol/L ha una valutazione della clearance della creatinina di 40 mL/min, cioè notevolmente ridotta.

Proponiamo:

Non esistono linee guida precise per ridurre il dosaggio di metformina quando diminuisce la funzionalità renale, ma si conoscono casi di acidosi lattica con dosi di soli 500 mg. al giorno. In tale situazione, si può ricorrere a strategie alternative per la gestione del diabete, come l’uso di insulina, di tiazolidinedioni o di sulfoniluree.

Un’altra situazione sfavorevole da prendere in considerazione è quella di un paziente in cui insorga una grave malattia concomitante, con condizioni che possono alterare il funzionamento renale come disidratazione, shock e sepsi. La metformina deve essere sospesa completamente mentre il paziente sta male e ripresa quando la malattia sia guarita e si sia constatato che la funzione renale è tornata nella norma. Inoltre, malattie che aumentano il rischio di ipossia tissutale e di acidosi, come l’infarto miocardico acuto, l’embolia polmonare e l’insufficienza cardiaca, possono scatenare l’acidosi lattica. In tali circostanze si dovrebbe ridurre notevolmente la dose di metformina (o sospendere completamente il farmaco). E’ necessario rendere edotti i pazienti di questi rischi.

Infine, una situazione particolare si crea con l’uso di agenti di contrasto iodati. Si raccomanda attualmente di sospendere la metformina per 24-48 ore prima di tale procedura e di riprenderla 48 ore dopo e solamente quando la funzione renale appaia normale.10

Senza alcun dubbio, la metformina rimane il farmaco preferibile per la maggior parte dei pazienti diabetici di tipo 2: un uso attento di essa può evitare pericolosi effetti indesiderati.

Bibliografia

  1. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-865.
  2. Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17: 2858-2864.
  3. Slama G. The potential of metformin for diabetes prevention. Diabetes Metab 2003; 29: 104-111.
  4. Hamilton J, Cummings E, Zdravkovic V, et al. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003; 26: 138-143.
  5. Brown JB, Pedula MS, Barzilay J, et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1659-1663. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574-579.
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  7. Emslie-Smith AM, Boyle DIR, Evans JMM, et al. Contraindications to metformin therapy in patients with type 2 diabetes — a population based study of adherence to prescribing guidelines. Diabet Med 2001; 18: 483-488.
  8. Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Contraindications to the use of metformin. BMJ 2003; 326: 4-5.
  9. Thomsen HS, Morcos SK. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee. Eur Radiol 1999; 9: 738-740.

Traduzione ed adattamento a cura di Anna Manetti
Fonte: The Medical Journal of Australia (MJA) 2004; 180 (2): 53-54
Data ultimo aggiornamento: Domenica, 15 Febbraio 2004 6:00:00

URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_212.html

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