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Le cellule staminali embrionali
A cura di Anna Manetti
La posizione ufficiale del Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF): settembre 2003
La posizione ufficiale del Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF): settembre 2003
Introduzione
Due anni fa, il Presidente George W. Bush annunciò che sarebbe stato permesso l’uso di fondi federali per sostenere la ricerca che utilizzasse linee selezionate di cellule staminali da embrioni umani. Allora come adesso, tali cellule – ottenute solamente alla fine del decennio 1990/2000 – presentavano un notevole potenziale sia per la ricerca di base finalizzata ad individuare i complicati modi di sviluppo delle cellule e dei tessuti, sia per l’evoluzione di terapie cellulari applicabili ad un gran numero di malattie, fra cui il diabete di tipo 1.
Durante gli ultimi due anni, è stato confermato il potenziale delle cellule staminali di fornire approfondimenti e risposte sulle cause, le terapie ed anche eventuali cure per il diabete di tipo 1, per il morbo di Parkinson e per molte altre gravi malattie. La ricerca internazionale e la sperimentazione finanziata dall’industria privata o da altre fonti non governative sono continuate, ma vari fattori imprevisti hanno contribuito a rallentare questo tipo di ricerca negli Stati Uniti: il progresso in tale campo, perciò, è stato deludente.
La buona notizia è che le prospettive della ricerca sulle cellule staminali di curare malattie come il diabete giovanile, il morbo di Parkinson e le cardiopatie hanno continuato a migliorare dal 2001. Per quanto riguarda il diabete di tipo 1, il potenziale della ricerca è notevole: le sue possibili applicazioni variano dalla ricerca di base per comprendere le cause scatenanti la malattia fino alle terapie sostitutive che utilizzino cellule beta derivate da cellule staminali embrionali, per sopperire alla grave scarsità di organi donati per il trapianto di isole. Gli esperimenti effettuati al fine di creare cellule produttrici di insulina da cellule staminali embrionali di topo hanno avuto successo in diversi centri sperimentali durante lo scorso anno. E, più generalmente, il National Institute of Health (NIH) si è impegnato in una serie di iniziative per incoraggiare gli scienziati a cogliere le opportunità offerte dalle cellule staminali, stabilendo programmi di specializzazione per ricercatori e fornendo appoggio per lavorare sulle linee cellulari già approvate.
Nonostante vi fossero tanti fattori positivi, lo sviluppo di un gruppo di ricercatori sufficientemente numeroso e concentrato sulla sperimentazione con le cellule staminali embrionali è stato rallentato negli Stati Uniti da motivazioni politiche ed etiche, da problemi di finanziamento e dalla difficoltà di reperire scienziati disposti a concentrare la loro attività lungo una strada non ancora battuta da altri ricercatori. Si stanno compiendo progressi, ma i problemi già menzionati hanno certamente provocato un rallentamento della ricerca in questo campo.
Per comprendere meglio le questioni connesse, e particolarmente l’impatto della politica governativa sull’attività di ricerca, il presente articolo espone una breve sintesi delle opportunità offerte dalla sperimentazione sulle cellule staminali embrionali, degli impedimenti ad un maggiore coinvolgimento in questo campo degli scienziati statunitensi e delle soluzioni suscettibili di assicurare un ritmo di sviluppo adeguato all’importanza delle opportunità inerenti a questo tipo di ricerca.
Background
La ricerca sulle cellule staminali è da annoverare fra le più recenti scoperte scientifiche. Le prime cellule staminali furono isolate da embrioni di topo circa 20 anni fa, ma solamente nel 1998 furono isolate con successo cellule staminali da embrioni umani, quando gruppi di ricercatori dell’Università del Wisconsin e dell’Università John Hopkins ottennero indipendentemente cellule umane pluripotenti.
Le cellule staminali embrionali sono cellule con due capacità forse uniche: sono capaci di riprodursi apparentemente senza limiti e di trasformarsi, durante la loro maturazione, in qualsiasi tipo di cellula, tessuto o organo – un’abilità definita dagli scienziati “pluripotenza”. Al tempo stesso, le cellule staminali embrionali non sono in grado di svilupparsi fino a formare un intero organismo. La loro capacità di replicarsi indefinitamente, pur rimanendo in uno stato “indifferenziato”, significa che esse offrono una fonte teoricamente illimitata di cellule per i trapianti di organi e si rivelano un sistema ideale per la scoperta di nuovi farmaci e per lo studio dell’evoluzione umana.
Le cellule staminali da embrione umano sono ottenute da uova fertilizzate in vitro non utilizzate perché in eccedenza e donate specificamente per essere usate a scopo di ricerca, con il consenso informato dei donatori. (Si ritiene che vi siano fino a 400.000 uova eccedenti depositate in congelatori negli Stati Uniti). Questi “blastocisti”, di quattro o cinque giorni, formano una microscopica sfera cava di circa 150 cellule. Per ottenere le cellule staminali, i ricercatori trasferiscono la massa interna cellulare di un blastocita in un recipiente di coltura che contiene nutrienti o “cellule alimentatrici”. Nel giro di alcuni giorni, le cellule della massa interna proliferano e cominciano a riempire il recipiente di coltura. Le cellule sono allora rimosse e trasferite in altri recipienti con brodo di coltura fresco. Le cellule staminali che hanno proliferato in coltura per almeno sei mesi senza differenziarsi sono pluripotenti e sono chiamate linee di cellule staminali embrionali.
Il potenziale della ricerca sulle cellule staminali embrionali
Esistono almeno tre possibilità offerte dalla ricerca sulle cellule staminali embrionali. Come prima cosa, tale ricerca potrebbe condurre allo sviluppo di metodi innovativi di sostituzione o trapianto per malattie come il diabete o le cardiopatie. Queste cellule, infatti, sono la chiave per il campo sempre più promettente della medicina rigenerativa, che potrebbe migliorare radicalmente la nostra capacità di prevenire e curare le malattie. In secondo luogo, questo campo di studi può fornire una comprensione più approfondita della differenziazione e dello sviluppo cellulare, con possibili conseguenze sulla terapia di malattie come il cancro. E, come terza possibilità, le cellule staminali potrebbero essere usate come surrogati nella ricerca e nella sperimentazione dei farmaci.
Gran parte della ricerca sulle cellule staminali, in questo momento, non riguarda specificamente il diabete giovanile (di tipo 1), ma è ad un livello più generico. Il maggior interesse è rivolto a) allo studio dei meccanismi che mantengono le cellule staminali in uno stato indifferenziato; b) allo sviluppo del primo dei tre strati germinali – endoderma, mesoderma ed ectoderma – da cui derivano tutti gli altri tessuti e organi; e c) alla differenziazione delle cellule staminali in tessuti ed organi specifici, come le cellule beta del pancreas che producono insulina e che sono la chiave per curare il diabete di tipo 1.
Il perdurante ottimismo sull’utilità delle cellule staminali è messo in rilievo dai recenti progressi in varie aree, fra cui il diabete giovanile. Le cellule staminali, per esempio, sono state indirizzate con successo alla produzione di un particolare tessuto nervoso: le cellule staminali neuronali trapiantate hanno dimostrato di potersi trasformare in neuroni maturi, tali da sostituire alcune cellule nei cervelli danneggiati di animali usati come cavie per malattie, fra cui il morbo di Parkinson. L’iniezione di cellule staminali umane nel fluido intorno al midollo spinale di topi paralizzati ha migliorato in modo evidente la capacità degli animali di controllare le zampe posteriori, producendo cellule nervose e creando un ambiente che proteggeva e aiutava i neuroni esistenti. E il trapianto di cellule staminali – o di cardiomiociti derivati da esse – in cuori danneggiati sta diventando una strategia sempre più promettente per il trattamento delle cardiopatie e il ripristino della funzione cardiaca.
Con la sperimentazione si è cominciato a pensare che anche alcuni tipi di cellule staminali adulte possano essere pluripotenti, siano in grado cioè trasformarsi in altri tipi di cellule. Le cellule staminali adulte sono cellule non specializzate presenti fra altre diversificate in un tessuto o un organo e sono suscettibili di rinnovarsi e di cambiare, trasformandosi nei più importanti tipi di cellule specializzate di quel tessuto o organo. Il ruolo primario delle cellule staminali adulte è quello di mantenere e riparare il tessuto in cui si trovano. A differenza delle cellule staminali embrionali, che sono determinate dalla loro origine (la massa cellulare interna del blastocita), non si conosce l’origine delle cellule staminali adulte nei tessuti maturi.
Tuttavia, vi sono finora scarse prove che esista un gran numero di cellule staminali da persone adulte, in grado di differenziarsi in vari tipi di tessuti. Infatti, la maggior parte delle prove disponibili sembrano indicare che le cellule staminali adulte non hanno la stessa capacità di produrre qualsiasi tipo di cellula come fanno le cellule staminali embrionali. Per esempio, perfino le sperimentazioni più promettenti sulle cellule staminali adulte non sono riuscite a trasformarle in cellule beta, necessarie alla cura del diabete di tipo 1. Ne consegue che porre limiti alla ricerca sulle cellule staminali embrionali e fare affidamento solo sugli studi che usino cellule staminali adulte ostacolerebbe gravemente il progresso della medicina. Praticamente tutti gli scienziati che si dedicano alle cellule staminali pensano che la ricerca dovrebbe essere continuata su ambedue i tipi di cellule, sia embrionali che adulte.
La linea di condotta riguardo alle cellule staminali embrionali negli USA
Le basi dell’attuale linea di condotta degli Stati Uniti riguardo alla ricerca sulle cellule staminali embrionali precedono di alcuni anni la scoperta, nel 1998, delle qualità delle cellule staminali embrionali. Nel 1994, il NIH Human Embryo Research Panel – incaricato di approfondire i problemi etici e scientifici connessi alla ricerca sugli embrioni – arrivò alla conclusione che la ricerca che utilizzava embrioni creati da fertilizzazione in vitro per scopi riproduttivi ( ma non più necessari per tale scopo) era eticamente accettabile, purché fossero osservate alcune condizioni, come il consenso volontario della donatrice degli ovuli. L’allora Presidente Clinton, però, non consentì che fondi federali fossero usati per creare embrioni umani a fini di ricerca e ordinò al NIH di non stanziare somme a tale scopo. L’anno seguente, il Congresso vietò i sussidi rivolti alla creazione di embrioni per finalità di ricerca come anche le ricerche durante le quali l'embrione umano sia poi scartato e distrutto.
Quando, però, nel 1998 furono ottenute linee di cellule staminali da embrione umano, il Governo dichiarò che il divieto del Congresso all’uso di fondi federali per la ricerca sugli embrioni non era applicabile alla sperimentazione scientifica che usasse cellule staminali da embrione umano già esistente. Dopo aver studiato la questione per quasi un anno, il NIH pubblicò nel 2000 le sue Linee guida per la ricerca sulle cellule staminali umane pluripotenti, costituendo uno speciale comitato di sorveglianza per controllare le ricerche sulle cellule staminali e abolendo la moratoria sui contributi federali per i ricercatori che usavano linee di cellule staminali tratte da embrioni umani. All’inizio del 2001, però, il Governo Bush ristabilì la moratoria, in attesa di ulteriori studi.
Il Governo ha reso pubblica la sua posizione ufficiale sulla ricerca con cellule staminali embrionali il 9 agosto 2001. In base ad essa, potevano essere adoperati fondi federali a sostegno della ricerca sulle linee di cellule staminali embrionali, purché fossero rispettate varie regole simili a quelle pubblicate precedentemente dal NIH. Innanzitutto, le cellule staminali dovevano essere ottenute da un embrione creato a fini riproduttivi e non più necessario. In secondo luogo, era richiesto il consenso informato per la donazione di tali embrioni in eccesso. In terzo luogo, la donazione di qualsiasi embrione non doveva comportare corrispettivi finanziari. E infine, il procedimento per ottenere tutte le linee di cellule utilizzate nella ricerca doveva essere stato iniziato prima del 9 agosto 2001.
Questa ultima linea di condotta, che intendeva creare una base etica e scientifica per la ricerca sulle cellule staminali embrionali, ebbe un grandissimo impatto sulla velocità e sul progresso di tale ricerca negli Stati Uniti. Nei due anni dopo questa dichiarazione, divenne chiaro che l’ultima clausola del provvedimento governativo aveva avuto la conseguenza involontaria di limitare in modo grave la quantità e il campo di azione della ricerca sperimentale, con il risultato di diminuire il numero di scienziati che vi si dedicavano.
Intenzioni contro realtà: le linee guida diventano limiti
L’intenzione del governo di sviluppare un gruppo di ricerca sulle cellule staminali finanziato con risorse federali era basata sulla disponibilità immediata e su larga scala di più di 70 linee di cellule staminali embrionali. Subito dopo la decisione, si diffuse un grande ottimismo quando il NIH costituì il suo Registro delle cellule staminali embrionali, elencando 78 linee di cellule staminali che soddisfacevano i criteri governativi, avendo i requisiti necessari per ottenere il finanziamento federale. Oggi l’ottimismo è svanito.
Infatti, mentre ancora gli scienziati discutono se 78 linee cellulari siano un numero adeguato per creare l’ambiente necessario per iniziare una ricerca su vasta scala in tale campo, non rimangono dubbi sul fatto che poche di quelle linee di cellule staminali identificate dal NIH saranno davvero utilizzabili. Da un punto di vista pratico, molte delle cellule derivate si trovavano nelle prime fasi di sviluppo nell’agosto del 2001 e tuttora non si sono estese o caratterizzate al punto da poter essere distribuite ai ricercatori.
Oggi, l’attuale Registro di cellule staminali da embrione umano del NIH elenca solamente 11 linee di cellule disponibili, comprese due che hanno disponibilità limitata. Insomma, a seguito di un’evoluzione che il Governo non poteva prevedere, meno del 15% delle linee cellulari, ritenute in buona fede poter essere disponibili per la ricerca , lo sono effettivamente. Inoltre, né il Governo, né molti ricercatori sapevano due anni fa che alcune linee di cellule staminali sono probabilmente più efficaci di altre nel differenziarsi per diventare tessuti specifici. Ciò fa pensare che alcune linee potrebbero in definitiva essere più adatte a curare disordini neurologici, mentre altre sarebbero più efficaci per le cardiopatie o il diabete. Se si ammette che la quantità di linee disponibili è fondamentale per realizzare il potenziale delle cellule staminali a curare una serie di malattie, ciò significa che il numero di linee ora a disposizione è molto al disotto del necessario perché il Governo consegua gli obiettivi da esso stesso formulati.
Oltre alla quantità di linee di cellule staminali che soddisfino i criteri governativi, altrettanto importante è la qualità di esse; e sfortunatamente vi sono due notevoli problemi qualitativi riguardo alle linee di cellule approvate: 1) a causa del loro numero limitato riflettono una scarsa diversità genetica, 2) il modo in cui sono state coltivate le rende inusabili per la maggior parte della sperimentazione terapeutica sull’uomo.
Un numero così esiguo di linee cellulari significa che in pratica non vi è diversità genetica in esse. E la mancanza di diversità genetica limita molto il campo di azione e il numero di persone le cui malattie possono essere curate. Inoltre, tutte le cellule staminali da embrione umano approvate sono state coltivate con “cellule nutritive” di topo, che dovevano fornire i fattori di crescita necessari per il loro sviluppo. La possibile contaminazione di queste linee cellulari da parte di proteine o virus dei topi le rendono inadatte all’uso per scopi terapeutici o di sperimentazione sull’uomo.
Questi problemi di approvvigionamento e di qualità hanno avuto come conseguenza che i ricercatori che hanno concentrato i loro sforzi sullo studio delle cellule staminali embrionali fossero in numero molto inferiore di quanto ci si aspettasse, data la prospettiva che questo tipo di ricerca potesse essere utile a quasi 100 milioni di americani. A causa del futuro incerto di questo genere di ricerca, sono pochi i giovani ricercatori desiderosi di iniziare la loro carriera in tale campo, nonostante il NIH tenti in ogni modo di attrarre gli studiosi a dedicarvisi . In nessun altro settore è così accentuata la mancanza di interesse dei ricercatori come fra gli scienziati che potrebbero beneficiare dei fondi messi a disposizione dal NIH per la ricerca sulle cellule staminali: nonostante l’impegno governativo a stanziare 100 milioni di dollari all’anno per questa sperimentazione, sono stati assegnati finora (nel 2003) solo 17 milioni.
La situazione attuale
Secondo ogni punto di vista, la disponibilità di linee di cellule staminali embrionali è molto inferiore a quanto previsto nella dichiarazione governativa dell’agosto 2001. Ne è conseguito un ostacolo notevole al conseguimento dell’obiettivo del Governo di realizzare un programma per lo studio e la cura di un’ampia gamma di malattie. Ciò non era certamente previsto quando fu stabilita una linea di condotta riguardo alla ricerca sulle cellule staminali, né riflette l’interesse e gli sforzi del NIH, che si è attivato per sviluppare una raccolta vasta e rigorosa di studi basati sulla ricerca. Ma come risultato di un insieme di fattori – un minor numero di linee cellulari di quanto ci si attendesse, la scarsa diversità genetica di queste linee e la caratterizzazione delle linee approvate, tale da renderle non adatte alla sperimentazione umana – la ricerca sulle cellule staminali da embrione umano non ha quasi compiuto progressi negli ultimi due anni.
Appare chiaro che, se si vuole valorizzare al massimo questo tipo di ricerca, sarà necessario mettere al più presto a disposizione degli scienziati un maggior numero di cellule staminali embrionali. Queste linee cellulari dovrebbero avere differenti origini, in modo che la ricerca possa influire su di un’ampia serie di malattie e disturbi. E’ necessario che vi sia un’informazione notevolmente più vasta su ogni linea. E le cellule dovrebbero essere coltivate senza essere contaminate da cellule di topo, per ampliare al massimo il loro uso nelle sperimentazioni cliniche e terapeutiche sull’uomo. In generale, sarebbe logico che dai principi alla base della politica governativa adottata nel 2001 derivasse qualcosa di positivo: la creazione di un ambiente in cui la ricerca sulle cellule staminali da embrione umano possa fiorire rapidamente e con successo, regolata da un insieme di linee guida scientifiche, etiche e pratiche, con l’obiettivo di individuare nuove strade per aiutare persone sofferenti a causa di varie malattie. La chiave per il conseguimento degli obiettivi della politica governativa consiste in primo luogo nell’aumentare quanto più possibile la disponibilità delle linee cellulari embrionali.
Per far ciò, bisogna che non siano imposte rigidamente le linee guida governative che prescrivono il solo uso di linee cellulari ottenute prima del 9 agosto 2001 e che si possano adoperare alcune delle oltre 400.000 uova in eccesso, attualmente conservate negli Stati Uniti, purché soddisfino le altre tre linee guida per la ricerca sulle cellule staminali embrionali (cioè: che le cellule provengano da un embrione creato a scopo riproduttivo ma non più necessario, che vi sia il consenso informato del donatore e che non vi siano transazioni finanziarie legate alla donazione dell’embrione).
Una volta ottenuta una maggiore disponibilità di linee cellulari, gli altri aspetti di una struttura necessaria a catalizzare la ricerca sulle cellule staminali sono:
Disporre di descrizioni particolareggiate di ogni linea cellulare staminale, in cui siano specificate tutte le caratteristiche, comprese la sterilità, il carotipo ecc.;
Costituire una “biblioteca” di linee cellulari modificate geneticamente, che servano come modelli di malattie umane o per essere usate nella sperimentazione e nello sviluppo di farmaci;
Creare una struttura di controllo che assicuri la sorveglianza per la conformità ai princìpi etici;
Sviluppare programmi di formazione, che comprendano esami e certificazione di competenza, per i ricercatori interessati;
Incoraggiare la collaborazione fra ricercatori accademici e società di biotech;
Designare un ente centralizzato investito della responsabilità di indirizzare le sperimentazioni cliniche per le terapie.
Un programma che soddisfacesse tali esigenze avrebbe il potenziale di invertire rapidamente la mancanza di progressi nella ricerca sulle cellule staminali e di cominciare a sbloccare la prospettiva di recare beneficio a circa 100 milioni di persone solo negli Stati Uniti. Creerebbe, inoltre, le condizioni ambientali per attirare gli scienziati in un campo che sarebbe considerato scientificamente promettente, sostenuto politicamente e gratificante dal punto di vista accademico.
Cenni sulla posizione europea riguardante le cellule staminali da embrione umano
Nel 1997 il Consiglio d’Europa ha siglato la Convenzione di Oviedo in materia di diritti umani e di medicina, con un protocollo aggiuntivo nel 2001 che proibisce la clonazione riproduttiva umana, ma non si pronuncia espressamente riguardo alla ricerca sugli embrioni a scopi terapeutici.
Il 2 ottobre 2003 l’assemblea parlamentare del Consiglio d’Europa (di cui fanno parte 46 stati europei) si è dichiarata favorevole alla ricerca sulle cellule staminali, purché “autorizzata e sorvegliata dalle istituzioni nazionali competenti”, pur sottolineando che sarebbe preferibile “incoraggiare le tecniche scientifiche che non sono controverse dal punto di vista sociale e etico”.
Nel settembre 2002, l’Unione Europea ha approvato un finanziamento da destinare alla ricerca su embrioni e cellule staminali embrionali a scopo terapeutico, nonostante l’esistenza di differenti legislazioni in merito nei Paesi membri. Per mancanza di un accordo fra i 15 paesi dell’U.E., però, è stato poi deciso di sospenderlo, dando tempo fino al dicembre 2003 per stabilire i criteri di scelta dei progetti di ricerca da finanziare.
Nell’aprile 2003 il Parlamento europeo ha votato contro la clonazione sia riproduttiva che terapeutica e solo un voto ha impedito che tra i divieti venisse incluso anche quello di ricerca sugli embrioni soprannumerari. Qualche mese più tardi, la Commissione europea è riuscita a sbloccare i fondi almeno per quei paesi in cui questa ricerca era ammessa dalle legislazioni nazionali, specificando però che avrebbero potuto essere utilizzati solo embrioni soprannumerari creati prima del 27 giugno 2002 (data del VI Programma Quadro di ricerca).
Il 3 dicembre 2003, alla fine del periodo di moratoria, il Consiglio dei Ministri dell’UE, non essendo riuscito a trovare un accordo fra i vari Paesi, non ha potuto adottare alcuna normativa in proposito, lasciando alla Commissione per la Ricerca la responsabilità di gestire caso per caso i programmi per cui sono disponibili i finanziamenti.
Cenni sulla posizione italiana riguardante le cellule staminali da embrione umano
In Italia, una “Commissione di studio sull’utilizzo di cellule staminali per finalità terapeutiche”, nominata dall’allora ministro della Salute Umberto Veronesi e presieduta dal premio Nobel Renato Dulbecco, nel dicembre 2000 aveva raccomandato di finanziare la ricerca su tutti i tipi di cellule staminali. Prevedeva, però, la possibilità di evitare la creazione di “embrioni clonati” utilizzando la tecnica di trasferimento nucleare, cioè il trapianto di nuclei somatici in ovociti enucleati.
Nel dicembre 2001, il ministro Girolamo Sirchia ha ratificato il divieto di clonazione umana e ha istituito una Commissione sulle cellule staminali con il compito di sovraintendere al finanziamento dei progetti di ricerca: possono ora essere finanziati solo i progetti basati sull’uso di cellule staminali adulte (umane ed animali) o provenienti da embrioni animali.
Nel dicembre 2003, infine, è stato approvato dal Senato il testo di legge (licenziato dalla Camera dei deputati l’anno precedente) sulla fecondazione assistita, che vieta il congelamento degli embrioni prodotti in eccesso e anche l’uso a scopo di ricerca degli embrioni congelati già esistenti, demandando al ministro della Salute il compito di stabilirne il destino.
A cura di Anna Manetti
Data ultimo aggiornamento: Lunedì, 9 Febbraio 2004 6:00:00
Fonti: NIH - National Institutes of Health
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