Trapianti

Il trapianto di pancreas isolato per il diabete di tipo 1

Un dilemma per il medico

Di David M. Nathan - Tratto da JAMA - The Journal of the American Medical Association

A cura di Anna Manetti

Lo scopo primario della terapia di sostituzione di un organo, con allotrapianto, dovrebbe essere quello di salvare una vita. Alcuni tipi di trapianto, come quelli di cuore, di fegato e di polmone, sono necessari per salvare la vita del paziente, mentre altri (ad esempio quelli di cornea e di pancreas) non lo sono. Il diabete di tipo 1, che prima dell’introduzione della terapia insulinica circa 80 anni fa era una malattia letale, rappresenta un caso interessante in rapporto al trapianto. La terapia insulinica ha drasticamente ridotto l’incidenza della chetoacidosi grave e della morte per deperimento che caratterizzavano il diabete nel periodo pre-insulinico; tuttavia, fino a poco tempo fa, la terapia insulinica produceva un controllo metabolico grossolanamente non fisiologico, che portava a complicanze a lungo termine, fra cui perdita della vista, amputazioni ed insufficienza renale.1

Lo sviluppo di un’insufficienza renale accorciava considerevolmente la durata della vita e il trapianto di rene è stato il primo tipo di trapianto ad avere un effetto radicale sui pazienti diabetici. Sebbene non siano state effettuate sperimentazioni cliniche randomizzate di confronto fra dialisi e trapianto, alcuni studi di controllo hanno fatto pensare che il trapianto sia la terapia sostitutiva da preferire per la maggior parte dei pazienti con insufficienza renale, compresi quelli con diabete di tipo 1.2-3 Il trapianto di rene fornisce una migliore qualità di vita di quanto non dia la dialisi e, cosa più importante, gli studi che paragonano i risultati riguardanti i pazienti con insufficienza renale che hanno subito un trapianto di rene con quelli dei pazienti rimasti in lista di attesa, sottoposti a dialisi, hanno dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza dei trapiantati, che comincia a manifestarsi circa 8 mesi dopo il trapianto.3 Tale ritardo riflette probabilmente una maggiore mortalità nell’immediato periodo post-operatorio, che però in definitiva dà luogo ad una minore mortalità a lungo termine, a paragone con l’emodialisi.

Le condizioni attuali di assistenza in cui si esegue ora il trapianto di pancreas sono molto diverse da quelle del 1966, quando Kelly e altri 4 dimostrarono l’abilità tecnica di effettuare un trapianto simultaneo di rene e pancreas in pazienti diabetici di tipo 1. Uno dei due trapiantati nell’esperimento di Kelly morì per complicazioni postoperatorie, mentre il secondo, dopo un’acuta crisi di rigetto dell’organo, che richiese forti dosi di steroidi, mantenne una glicemia quasi normale per circa due mesi senza necessità di insulina esogena (F.C. Goetz, comunicazione verbale, 27 ottobre 2003).

Adesso, il trapianto dell’intero pancreas ha un’altissima probabilità di riuscita. Il drenaggio enterico o vescicale delle secrezioni esocrine dell’organo trapiantato e il grande miglioramento delle terapie immunosoppressive, hanno portato ad un alto livello di sopravvivenza dell’innesto e all’affrancamento dal bisogno di insulina esogena, ottenendo normali concentrazioni di glucosio nel sangue a digiuno e livelli normali (o solo leggermente più elevati) di emoglobina glicosilata. La grande maggioranza dei trapianti di pancreas è stata effettuata in associazione al trapianto di rene, con l’idea che i rischi collegati ad un’importante operazione chirurgica e all’immunosoppressione sono già assunti per il trapianto di rene. Il trapianto simultaneo di rene-pancreas5-7 comporta un modesto aumento di rischio chirurgico e di infezioni e complicanze postoperatorie, oltre alla necessità di un’immunosoppressione più intensiva rispetto al trapianto di solo rene. Tali rischi sono compensati da una migliore qualità di vita8-9 e da una minore possibilità di complicanze (compresa la regressione e perfino la remissione della neuropatia),10 ed anche dalla diminuzione di cambiamenti patologici nel rene trapiantato.11 I dati per fare un bilancio fra rischi e benefici del trapianto di pancreas sono scarsi, a causa della mancanza di sperimentazioni controllate: la maggior parte dei dati empirici a tale riguardo sono retrospettivi, mal controllati e basati su pochi casi in singoli centri.

Oltre ad essersi verificati miglioramenti nel campo dei trapianti, anche la terapia di routine del diabete di tipo 1 ha fatto progressi. È ora ampiamente diffusa per il diabete la terapia intensiva che permette un rilascio più fisiologico dell’insulina con microinfusori o con una combinazione di insuline e di analoghi ad azione lenta e rapida, la cui quantità è determinata dall’autocontrollo delle glicemie. Sebbene tali terapie siano notevolmente impegnative per il paziente e possano causare come effetto collaterale qualche maggiore problema nella vita quotidiana e qualche rischio di ipoglicemie potenzialmente pericolose, il loro effetto è una radicale diminuzione delle complicanze a lungo termine.12 I risultati, pubblicati recentemente, del follow-up del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dimostrano una riduzione del 60% - 84% delle retinopatie e nefropatie, fino a 15 anni dopo l’inizio della terapia intensiva.13-14 È da notare che gli effetti salutari della terapia intensiva nel DCCT non apparvero evidenti fino a circa tre anni dopo il suo inizio; durante i primi 3 anni, vi fu un temporaneo peggioramento delle retinopatie15 e una maggior frequenza di ipoglicemie, senza benefici dimostrabili che controbilanciassero questi effetti negativi. Non si constatarono, tuttavia, maggiori rischi di mortalità collegati alla terapia intensiva; è stato, infatti, calcolato che tale terapia aggiunge in media 5.1 anni di vita.16

La notevole efficacia della terapia intensiva, diretta ad ottenere una normalizzazione delle glicemie con effetto sulle complicanze a lungo termine, però al costo di maggiori sforzi da parte del paziente e con l’ipoglicemia sempre in agguato, ha reso il trapianto di pancreas un’alternativa sempre più attraente negli ultimi 10 anni. Le valutazioni di rischio/beneficio a sostegno del doppio (pancreas-rene) trapianto simultaneo sono state considerate valide anche per il trapianto di solo pancreas e per quello di pancreas-dopo-rene. Tali prassi sono divenute sempre più diffuse, sebbene si riconosca che la sopravvivenza dell’innesto sia minore di quella ottenuta con un trapianto simultaneo di pancreas-rene. È stato, inoltre, proposto un trapianto precoce, che preceda lo sviluppo di complicanze gravi, come un modo più efficace di migliorare la prevenzione delle conseguenze a lungo termine. Infine, per quanto riguarda la piccola proporzione di diabetici di tipo 1, messi a dura prova da alternanza di ipoglicemie e iperglicemie frequenti e gravi, il trapianto di solo pancreas è considerato una possibilità di migliorare le conseguenze poco sopportabili di un diabete instabile. I rischi dell’ipoglicemia con la terapia insulinica sarebbero sostituiti da quelli dell’operazione chirurgica e dell’immunosoppressione. Quali che siano le ragioni, la pratica del trapianto di solo pancreas e di quello di pancreas-dopo-rene è aumentata 5 volte durante gli ultimi 10 anni, mentre il numero di trapianti simultanei di pancreas-rene è rimasto stabile.17 Come è successo per il trapianto rene-pancreas, la mancanza di sperimentazioni controllate limita però una comprensione completa dei relativi rischi e benefici.

In un recente numero di JAMA, Venstrom e colleghi 17 hanno esaminato la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene-pancreas e di quelli con una funzione renale “preservata” sottoposti a trapianto di solo pancreas, paragonandola con quella dei pazienti rimasti in lista di attesa per tali operazioni. Questo studio retrospettivo ha usato un ampio database che riflette l’attuale esperienza complessiva degli Stati Uniti, comprendendo conclusioni clinicamente importanti, ed è stato controllato con la maggiore attenzione possibile. La linea di condotta dell’United Network for Organ Sharing che fornisce accesso ai pancreas da donatore defunto, basato esclusivamente sul tempo di attesa e sul gruppo sanguigno, ha consentito agli sperimentatori di paragonare i risultati fra gruppi di pazienti apparentemente simili, pur in assenza di randomizzazione.

Questo studio dimostra due punti importanti. Il primo è che l’entusiasmo per il trapianto simultaneo rene-pancreas è giustificato, poiché i pazienti sottoposti a questo tipo di trapianto hanno beneficiato complessivamente di un maggior tasso di sopravvivenza (rischio di mortalità = 0.43) dopo un periodo iniziale di 3 mesi a rischio post-operatorio, a paragone con i pazienti in lista di attesa, sottoposti a dialisi. Da questa analisi, però, è impossibile giudicare quanto di tale beneficio possa essere attribuito al trapianto di pancreas e quanto a quello di rene. Studi precedenti effettuati su pazienti diabetici di tipo 1 e 2 sottoposti a trapianto di solo rene, paragonati ad altri in condizioni simili in lista di attesa sotto continua dialisi, hanno dimostrato una riduzione del 73% del rischio di morte, 18 mesi dopo il trapianto.3 Questo effetto salutare del trapianto di rene si traduce in probabili 11 anni di vita in più, a paragone con la dialisi. È da notare che il beneficio per quanto riguarda i pazienti diabetici non divenne evidente fino a 144 giorni dopo il trapianto. Data l’efficacia del trapianto di rene per la sopravvivenza, è difficile quantificare il beneficio aggiuntivo del trapianto di pancreas effettuato simultaneamente.

Il secondo e meno rassicurante risultato è che, per quanto riguarda il trapianto di pancreas-dopo-rene e quello di solo pancreas, il relativo aumento della mortalità nei tre mesi successivi all’operazione non era controbilanciato da un miglioramento della sopravvivenza nei 4 anni seguenti. Per il trapianto di pancreas-dopo-rene, il rischio di morte era del 42% circa più alto che nei pazienti paragonabili, che avevano avuto un precedente trapianto di rene ed erano in attesa di uno di pancreas (P = .03). Quanto al trapianto di solo pancreas, il rischio relativo era del 57% più alto che nei pazienti in attesa di un pancreas (P = .06).

Dato che i risultati dello studio di Venstrom e altri riguardano soprattutto la sicurezza del malato, sono da prendere in seria considerazione; bisogna tuttavia esaminare anche i limiti di tale studio. La mancanza di dati clinici controllati e l’affidarsi ad analisi retrospettive fanno aumentare le possibilità di confusione: i gruppi rimasti in lista di attesa e quelli sottoposti a trapianto erano veramente comparabili, come affermato dagli autori, o vi erano fra loro differenze non osservate che potrebbero spiegare i risultati? Inoltre non si può dare rilevanza statistica al 57% di maggior mortalità nel gruppo dei trapiantati di solo pancreas, a causa del loro numero relativamente esiguo. Infine qualche beneficio potenziale di tale trapianto potrebbe manifestarsi solamente dopo i quattro anni di durata dello studio in questione.

Questo studio, che invita alla prudenza, presenta importanti implicazioni. Anzitutto, la mancanza di sperimentazioni cliniche controllate costituisce un grave ostacolo alla comprensione e alla valutazione di rischi e benefici di tali procedure.6,18 In secondo luogo, l’accresciuta mortalità del primo periodo post-operatorio, non accompagnata dal beneficio di un’apparente sopravvivenza a lungo termine, dovrebbe moderare l’entusiasmo per il trapianto di solo pancreas e di pancreas-dopo-rene. Vi possono essere pazienti con una qualità di vita molto compromessa, per i quali i potenziali benefici di tali trapianti acquistano maggior peso dei rischi. Tuttavia, questi pazienti dovrebbero essere selezionati molto attentamente e informati esaurientemente dei risultati dello studio effettuato. Occorre seguire rigorosamente i criteri raccomandati dalla American Diabetes Association,19 così come le linee guida presentate più di un decennio fa dalla Commissione di valutazione del trapianto di pancreas presso l’Università del Michigan,20 le quali raccomandano che “i pazienti vanno selezionati in modo da massimizzare il beneficio potenziale del trapianto di pancreas senza incorrere in rischi che superino quelli della terapia standard”. Precauzioni simili dovrebbero essere adottate anche per il trapianto di sole isole, quando ciò diventi un’opzione terapeutica; qualsiasi allentamento dei criteri stabiliti espone il paziente a rischi ingiustificabili. Inoltre, lo scarso numero di donatori di pancreas comporta che i trapianti di solo pancreas e di pancreas-dopo-rene facciano diminuire gli organi disponibili per quelli simultanei di pancreas-rene, che hanno maggiore giustificazione. Infine, si possono spiegare almeno in parte le differenze di risultati fra i trapiantati di solo pancreas o di pancreas-dopo-rene ed i pazienti in condizioni corrispondenti in lista di attesa, con il fatto che i progressi nella terapia di routine del diabete hanno migliorato le prospettive a lungo termine di tutti i pazienti diabetici.

George Bernard Show scrisse nella sua “Prefazione sui medici” in The Doctor’s Dilemma che “Vi è una moda nelle operazioni chirurgiche come nel tipo di manica o di gonna: il successo di un chirurgo, che è riuscito alla fine a rendere abbastanza sicura un’operazione che era prima senza speranza, è seguito generalmente da una gran voga di quell’operazione non solo fra i medici, ma addirittura fra i loro pazienti.”21

Il dilemma riguardo al trapianto di pancreas isolato, sarà se resistere a nuove ed attraenti procedure che implicano un maggior rischio, quando è disponibile una terapia convenzionale più sicura.

Fonte: JAMA 2003; 290:2861-2863 - Traduzione ed adattamento a cura di Anna Manetti

Bibliografia

  1. Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;328:1676-1685.
  2. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. The quality of life in renal transplantation—a prospective study. Transplantation. 1992;54:656-660.
  3. Wolf RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med. 1999;341:1725-1730.
  4. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery. 1967;61:827-837.
  5. Cosimi AB, Auchincloss H, Delmonico FL, et al. Combined pancreatic and renal transplantation in diabetics. Arch Surg. 1988;123:621-625.
  6. Robertson RP, David C, Larsen J, Stratta R, Sutherland DER. Pancreas and islet transplantation for patients with diabetes. Diabetes Care. 2000;23:112-116.
  7. Kinkhabwala M, Wilkinson A, Danovitch G, et al. The role of whole organ pancreas transplantation in the treatment of type 1 diabetes. Am J Surg. 1996;171:516-520.
  8. Nathan DM, Fogel HA, Norman D, et al. Long-term metabolic and quality of life results with pancreatic/renal transplantation in IDDM. Transplantation. 1991;52:85-91.
  9. Gross CR, Limwattananon C, Matthees B, Zehrer JL, Savik K. Impact of transplantation on quality of life in patients with diabetes and renal dysfunction. Transplantation. 2000;70:1736-1746.
  10. Kennedy WR, Navarro X, Goetz FC, Sutherland DER, Najarian JS. Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. N Engl J Med. 1990;322:1031-1037.
  11. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DER, Goetz FC, Mauer M. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med. 1998;339:69-75.
  12. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
  13. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med. 2000;342:381-389.
  14. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study. JAMA. 2003;290:2159-2167.
  15. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol. 1998;116:874-886. [published correction appears in Arch Ophthalmol. 1998;116:1469].
  16. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Lifetime benefits of intensive therapy as practiced in the Diabetes Control and Complications Trial. JAMA. 1996;276:1409-1415.
  17. Venstrom JM, McBride MA, Rother KI, Hirshberg B, Orchard TJ, Harlan DM. Survival after pancreas transplantation in patients with diabetes and preserved kidney function. JAMA. 2003;290:2817-2823.
  18. Robertson RP, Holohan TV, Genuth S. Therapeutic controversy: pancreas transplantation for type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1868-1874.
  19. Robertson RP, Davis C, Larsen J, Stratta R, Sutherland DE, American Diabetes Association. Pancreas transplantation for patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S120.
  20. University of Michigan Pancreas Transplant Evaluation Committee. Pancreatic transplantation as treatment for IDDM: proposed candidate criteria before end-stage diabetic nephropathy. Diabetes Care. 1988;11:669-675.
  21. Shaw GB. The Doctor's Dilemma. Baltimore, Md: Penguin Books; 1954

Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 22 Gennaio 2004 6:00:00

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