Prevenzione
Perché non possiamo prevenire il diabete di tipo 1?
Di Desmond Schatz, Edwin A.M. Gale e Mark A. Atkinson
Traduzione e adattamento a cura di Carmelo D'Alessio
Il diabete di tipo 1 è potenzialmente prevenibile
Sia il nome che la nozione di prevenzione emersero nella metà degli anni '70, quando fu chiaro che questa forma di diabete ha una base autoimmune. Studi condotti su gemelli identici hanno mostrato che due di tre cogemelli, inizialmente non affetti, rimarrebbero non diabetici, suggerendo il fatto che il diabete di tipo 1 è una malattia con una certa dose di casualità e non solo di predestinazione genetica. La consapevolezza che fosse coinvolto il sistema immunitario evocò possibilità terapeutiche, poiché l'immunità era stata manipolata con successo a nostro vantaggio, come con i vaccini. La prova del principio per la prevenzione della malattia arrivò dai modelli di topi affetti da diabete di tipo 1 e, i trials di immunosoppressione con ciclosporina all'esordio della malattia, dimostrarono che si poteva prolungare la funzione beta cellulare nell'uomo, anche se solo transitoriamente. A ciò si aggiunse la scoperta che gli anticorpi anti-isola comparivano nella circolazione molti anni prima dell'esordio clinico e che, quindi, potevano essere usati per predire lo sviluppo della malattia.
L’emergente possibilità terapeutica si associò ad un crescente bisogno. L’incidenza del diabete giovanile continua a salire stabilmente ed il costante impulso verso un controllo più intensivo è limitato dai crescenti costi e dall’incessante richiesta di questo tipo di terapia da parte dei pazienti. E’ stato chiaramente dimostrato che un miglior controllo clinico può fare un’enorme differenza, ma attualmente c’è scarsa evidenza che la sua diffusione possa andare molto oltre i pazienti ben motivati, in cura presso centri specializzati. Intanto, il peso delle complicanze croniche continua ad aggravarsi ed è stato stimato che questo trend durerà per almeno venti anni dopo che si renderà disponibile un efficace mezzo di prevenzione.
Questa combinazione di necessità, scientificamente fondata, ed il forte sostegno pubblico e privato, portarono al lancio dei tre principali studi di prevenzione sul diabete dall'inizio alla metà degli anni '90. Tutti si prefiggevano di determinare se potesse essere modificata la progressione verso il diabete di tipo 1 nei soggetti ad alto rischio e, in tal caso, nei parenti positivi agli anticorpi anti-isola di un probando affetto (persona con uno specifico fenotipo che identifica una famiglia con determinate caratteristiche genetiche, ndt). Tre differenti farmaci (nicotinamide, insulina sottocutanea ed insulina orale) e due grandi studi di gruppo (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial e the Diabetes Prevention Trial-Type 1), sono pervenuti all'unico comune risultato di non poter prevenire il diabete di tipo 1.
Cosa non ha funzionato?
Sembra che il successo sia sfuggito sia per le aspettative irrealistiche, sia per le premesse sbagliate. Tuttavia, il fallimento può essere molto istruttivo. L’esperienza derivante da questi studi, quando associata ad altri recenti progressi conoscitivi, fornisce utili indizi e consigli per il futuro.
Il paradosso emerso è che i soggetti ad altissimo rischio di progressione, pensati come adatti per i progetti di studio e per le stime, possono non essere le migliori persone in cui intervenire, proprio perché il loro rischio è così alto. Il sistema immunitario è un formidabile avversario, con un vasto range di armi a sua disposizione e non è facilmente deviabile dal suo scopo, una volta mobilitato contro un particolare gruppo di antigeni. I marcatori usati per identificare il rischio rappresentano il danno collaterale di un attacco sul tessuto bersaglio che sta già entrando nelle sue fasi finali. Gli studi di prevenzione su topi diabetici non obesi, confermano che è molto più facile intervenire all'inizio del processo patologico piuttosto che nella fase di iperglicemia conclamata. L'analogia letteraria che salta alla mente è quella del ragazzino olandese che riuscì ad evitare un'inondazione mettendo il suo dito in un buco della diga, evitando che si allargasse. Noi possiamo aver ondeggiato inutilmente un dito su un buco troppo largo nelle difese.
Altri argomenti confortano questa deduzione. L'esordio clinico del diabete di tipo 1 è il risultato di un lento processo patologico tipicamente innescato molti anni prima, forse subito dopo la nascita. Quindi, l'esordio precoce della malattia riflette molto probabilmente una variante particolarmente aggressiva e già molto avanzata del diabete. Gli studi clinici si basano principalmente sul reclutamento di bambini e, tuttavia, questi hanno un effetto sproporzionato sui risultati poiché la maggior parte degli sviluppi falliscono in questa categoria. Benché siano giovani, essi rappresentano l’ultimo stadio del pre-diabete. Questo tipo di ragionamento suggerisce che si dovrebbe cambiare il nostro focus attraverso interventi più precoci in vita. Il problema qui è che quel reclutamento dovrebbe logicamente basarsi sulla suscettibilità (combinazioni HLA ad alto rischio, storia familiare o entrambi) piuttosto che sui molto più potenti marcatori di attivazione della malattia (anticorpi anti-isola) o sulla progressione (iniziali segni di compromissione ß-cellulare), che sono stati usati così efficacemente più tardi nel processo della malattia. I trials nella prima infanzia—quando l'intervento è probabilmente da dimostrare più efficace—funzioneranno entro limiti pratici di bassa efficienza dello screening, di enormi dimensioni con corrispondenti costi, di considerazioni sulla sicurezza e di longevità dei ricercatori. Ad un maggior livello, abbiamo la necessità di indagare se davvero la sufficiente comprensione dell'interazione di geni, ambiente e sviluppo del sistema immunitario possa utilizzarsi in modo intelligente ed efficace nei bambini sani. L'onesta risposta a questa questione è negativa. In assenza di tale conoscenza, è ragionevole limitare i nostri sforzi agli interventi più sicuri.
Proposta per un nuova direzione
Siamo davvero ad un bivio? Esiste una via intermedia tra le alternative di intervenire troppo presto o troppo tardi? Una possibilità pratica è stata quella di eludere l'intera questione e focalizzare l'intervento sui pazienti di nuova diagnosi. Qui la ragione è relativamente semplice: in tutti i soggetti di recente diagnosi non ci sono falsi positivi, perché hanno la malattia. Sono tutti su un percorso che conduce all'imminente e totale distruzione ß-cellulare e, quindi, qualsiasi conservazione di tale funzione, sebbene transitoria, potrebbe essere utile. La consapevolezza che i nuovi studi siano già condannati alla perdita delle residue ß-cellule, ci conforta quando viene considerata la possibilità teorica che qualche intervento possa inavvertitamente accelerare la distruzione ß-cellulare. Tale approccio, usando la secrezione insulinica endogena come suo end point, permette lo screening con vari interventi in parallelo ed entro un arco di tempo relativamente breve. Il processo patologico può essere troppo avanzato per far prospettare un duraturo beneficio clinico, né tanto meno una cura, ma qualsiasi indizio di efficacia potrebbe fornire una base per i futuri tentativi. Come dovrebbero essere questi tentativi?
Poiché sappiamo poco dei precisi meccanismi effettori del sistema immunitario, crediamo sia venuto il tempo di imparare una lezione dai riusciti approcci terapeutici usati in altre malattie complesse (per es. cancro, AIDS e lupus eritematoso sistemico). La combinazione o il "cocktail" terapeutico per queste patologie, mostrano che l'associazione di vari farmaci è spesso notevolmente superiore all'uso di un singolo farmaco. Perché dovrebbe essere diverso per il diabete di tipo 1? L'immunosoppressione combinata ha certamente dimostrato la sua utilità nella terapia del trapianto di isole pancreatiche e ciò può far credere che l'inversione dell'autoimmunità richieda un approccio simile. In realtà, l'esperienza di Bosi ed altri suggerisce che la riattivazione dell'autoimmunità successiva al trapianto di isole può essere più difficile da trattare rispetto al processo di rigetto allo-immunitario. I potenziali agenti terapeutici che sono efficaci e discretamente sicuri, dovrebbero essere utilizzati in associazione per limitare l'infiammazione (insulite) e la distruzione delle ß-cellule? Ciò comprenderebbe, ma non solo, interventi nutrizionali, terapie antigene-specifiche, anticorpi monoclonali ed altri farmaci immunoregolatori ed immunosoppressori. I singoli agenti che mostrano qualche promessa di efficacia dopo l'esordio della malattia, potrebbero essere testati insieme ad altre misure, in gruppi successivi di pazienti di nuova diagnosi e, in questo modo, il loro utilizzo potrebbe farsi strada poco a poco. Ciò è paragonabile al successo ottenuto negli esempi di efficace associazione terapeutica sopra citati.
Necessità di un realismo ottimistico
Una battuta rumena definisce il pessimista come un ottimista ben informato. Il facile ottimismo dei primi giorni può esser svanito, ma neanche il pessimismo è giustificato. Malgrado i loro risultati negativi, i menzionati trial su larga scala hanno mostrato, senza possibilità di dubbio, che il diabete può essere predetto e che gli interventi posso essere sperimentati nel contesto di studi controllati. Pensiamo che ciò di per sé, rappresenti uno dei maggiori successi della ricerca sul diabete negli ultimi decenni. Inoltre, gli studi hanno conferito un nuovo senso di disciplina e di obiettivi alla comunità diabetologica, sostenuti da linee guida proposte per ulteriori trial di prevenzione, che comprendono la misurazione dei risultati, la standardizzazione, la sicurezza, l'efficacia, gli studi meccanicistici e le statistiche. Le voci che volevano finita la prevenzione del diabete possono sembrare esagerate, ma non ci sono facili vittorie in vista.
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Data ultimo aggiornamento: Lunedì, 29 Dicembre 2003 6:00:00
Fonte: Diabetes Care 26:3326-3328, 2003 - Traduzione ed adattamento a cura di Carmelo D'Alessio
