Cura del Diabete Mellito Mediante Sostituzione b-cellulare
Il punto della ricerca nel mondo
di Luca Falqui e Francesca Mingozzi
Unità di Medicina Interna, Diabetologia ed Endocrinologia
Istituto San Raffaele Telethon di Terapia Genica
Università Vita-Salute, H.San Raffaele, MilanoLo scopo della terapia del diabete di tipo 1 è quello di ripristinare una condizione glico-metabolica il più possibile simile a quella normale. Poiché la causa del diabete è la carenza assoluta di insulina dovuta all’avvenuta distruzione delle cellule b-pancreatiche, la terapia è rappresentata dalla sostituzione della funzione endocrina perduta. Al momento attuale, per la grande maggioranza dei pazienti, questa sostituzione si realizza mediante la terapia insulinica esogena, ma da tempo la scienza è alla ricerca di soluzioni terapeutiche capaci di ‘curare’ il diabete, cioè di sostituire le cellule b-pancreatiche, liberando quindi i pazienti dalla quotidiana necessità dell’ insulina.
La soluzione più radicale è rappresentata dal trapianto dell’intero pancreas, una procedura chirurgica sviluppata da più di dieci anni, che ha raggiunto percentuali di successo paragonabili a quelli degli altri trapianti d’organo. Infatti, l’80% dei pazienti trapiantati raggiunge l’insulino-indipendenza e la mantiene per più di 6-8 anni. Tuttavia il trapianto di pancreas è una procedura chirurgica impegnativa e richiede una pesante terapia immunosoppressiva per evitare il rigetto dell’organo. Per tali motivi l’Istituto San Raffaele propone il trapianto di pancreas solo in combinazione con il trapianto di rene, a quei pazienti diabetici affetti da insufficenza renale terminale in trattamento dialitico.
Il trapianto delle sole isole di Langerhans costituisce la soluzione più semplice e logica per sostituire solo le b-cellule perdute. Dopo i promettenti ma temporanei successi iniziali, la storia del trapianto di isole è stata caratterizzata da una bassa percentuale di successo legata a molte ragioni, tra cui la incostante qualità delle isole da trapiantare e la inadeguata terapia immunosoppressiva. Il rilancio di questa procedura è avvenuto nel 2000 con la messa a punto di un innovativo schema di immunosoppressione, noto come ‘protocollo Edmonton’, e la sua applicazione in selezionati centri nel mondo, capaci di ottenere riproducibilmente isole di elevata qualità. I primi risultati sono stati straordinari, con una percentuale di successo ad un anno prossima al 100%. Con il proseguire dell’esperienza si è osservata una riduzione delle percentuali di successo, specie a 2-3 anni, tuttavia questi risultati rimangono di straordinaria importanza perché hanno contribuito a rilanciare la ricerca nell’intero campo della sostituzione b-cellulare. Uno tra i filoni di ricerca più dinamici è quello che mira alla riduzione e possibilmente alla completa sospensione della terapia immunosoppressiva, attraverso l’induzione della tolleranza immunologica, cioè inducendo l’organismo ospite ad ‘ignorare’ il trapianto di isole.
Questi eccellenti risultati non possono però far dimenticare che il trapianto di isole è e sarà sempre indirizzato ad un’esigua minoranza di pazienti diabetici, per la scarsità di pancreas da utilizzare per l’isolamento, di fronte ad un numero sempre più ampio di potenziali riceventi. Per questo la ricerca si sta rivolgendo verso due nuove possibili strategie: la terapia genica e le cellule staminali.
Nel diabete mellito di tipo 1, la terapia genica ha come obiettivo l’inserimento del gene dell’insulina in cellule diverse dalle b-cellule, che sono andate distrutte. Le cellule del fegato, gli epatociti, costituiscono il miglior ‘ospite’ per trasferirvi la produzione di insulina regolata dai valori glicemici. Gli epatociti sono infatti naturalmente in grado di modulare diversi processi metabolici e l’espressione di diversi geni in risposta alle variazioni del glucosio ematico. Per inserire nel fegato il gene dell’insulina umana, completo delle sequenze necessarie per la regolazione, stiamo sviluppando due procedure basate su differenti veicoli (o vettori): un Adenovirus modificato geneticamente per divenire non patogeno, e un sistema basato su puro DNA, non inserito in componenti cellulari o virali, potenzialmente meno immunogeno (vedi relazione di F. Mingozzi). Mediante una singola iniezione endovenosa del vettore Adenovirale abbiamo ottenuto la completa correzione dell’iperglicemia in topi diabetici. L’efficacia del trattamento sembra persistere a lungo, anche se non sono ancora stati ottenuti dati conclusivi; inoltre non si sono osservate lesioni epatiche o sistemiche. La velocità di risposta del rilascio di insulina durante le variazioni glicemiche appare invece ancora lenta, se comparata ai parametri fisiologici umani. Sarà pertanto necessario rendere più attivi i sistemi di regolazione finora impiegati. La terapia genica è ancora nella fase di valutazione dell’efficacia e sicurezza nei modelli animali. In ogni caso, prima di poter essere proposta per l’impiego nell’uomo, qualsiasi sistema di terapia genica dovrà offrire le più ampie garanzie di sicurezza, oltre che di indubbia efficacia terapeutica.
Infine, una importante prospettiva viene offerta dallo sviluppo di b-cellule sostitutive a partire da cellule staminali. Anche se su questa linea di ricerca si è riversata una grande aspettativa, è necessario dire che il diabete mellito rappresenta una delle più complesse applicazioni delle cellule staminali, proprio per la necessità di ottenere cellule completamente differenziate, capaci di svolgere precisamente la funzione della secrezione insulina, ma in grado di sopravvivere nell’ ambiente ‘ostile’ legato alla malattia autoimmunitaria. I risultati attuali, anche qui solo in modelli animali, lasciano però spazio alla speranza. Infatti, da un lato il meccanismo di differenziamento da cellule staminali immature a b-cellule mature viene sempre meglio compreso e riprodotto, dall’altro, una volta impiantate in roditori queste cellule si comportano per molti aspetti come b-cellule originali, pur non riproducendo ancora la precisa regolazione del rilascio di insulina. In conclusione, anche se la terapia quotidiana del diabete rimane legata alla somministrazione di insulina, le indicazioni che vengono dalla ricerca inducono a pensare ad un diverso futuro per i giovani diabetici. Per la prosecuzione delle ricerche, accanto al supporto delle Istituzioni, diventa sempre più importante ed essenziale il sostegno delle Associazioni, tra cui adesso possiamo con sincera gratitudine annoverare anche l’A.A.G.D di Milano.
Fonte: A.A.G.D. Associazione per l’Aiuto ai Giovani Diabetici – ONLUS (Milano) - Riunione di inizio anno (15/2/2003)
Data ultimo aggiornamento: Martedì, 25 Marzo 2003 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_195.html
