Obesità

Diabete: il grasso nei posti sbagliati

Jeffrey Friedman
Jeffrey Friedman presta servizio al "The Howard Hughes Medical Institute" della Rockefeller University, 1230 York Avenue, New York, New York 10021-6399, USA.

L'obesità si associa spesso al diabete insulino-resistente e le conseguenze dell'eccesso di grasso sulla salute possono essere in gran parte attribuite a questa connessione (1) la cui causa non è ancora conosciuta. Ma dai risultati di alcuni studi che usano l'ormone leptina per trattare il diabete insulino-resistente (tipo 2) in animali da laboratorio sembra che il presunto colpevole sia il grasso non localizzato nei tessuti adiposi specializzati, ma altrove. Nello stesso numero di Nature (2) dove compare il presente lavoro, Minokoshi ed altri aggiungono a questo quadro la dimostrazione che la leptina può indurre l'eliminazione del grasso dai muscoli scheletrici e la descrizione del meccanismo cellulare implicato in questo processo.

Il diabete è caratterizzato da elevati livelli di glucosio nel sangue che provoca danni a diversi organi. La glicemia è controllata dall'insulina, che è secreta dalle beta cellule del pancreas. L'insulina stimola l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio da parte dei muscoli e dalle cellule grasse (adipociti) e ne riduce il rilascio dal fegato, abbassando così i livelli di zucchero nel sangue. L'insulina inoltre stimola la biosintesi dei lipidi nelle cellule epatiche e nelle cellule grasse.

L'obesità è generalmente associata alla resistenza ai segnali dell'insulina che stimolano l'assorbimento del glucosio da parte dei muscoli e del tessuto adiposo e bloccano la produzione di glucosio nel fegato. Quando la secrezione di insulina non può soddisfare la maggior richiesta dei soggetti obesi, ne consegue un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Questo processo può, in alcuni casi, essere invertito anche da una modesta riduzione del peso, aumentando l'efficacia dell'insulina e proteggendo le beta cellule pancreatiche. Ma perché l'obesità è associata all'insulinoresistenza, e la perdita di peso con il miglioramento dell'efficacia dell'insulina? Tra le varie ragioni che sono stati proposte, una è che l'eccesso di lipidi, in particolar modo il loro deposito nei 'posti errati', possono inibire i segnali inviati dall'insulina ed anche alterare la funzione delle beta-cellule (3-6).

Secondo questa 'ipotesi di lipotossicità', la resistenza all'insulina si sviluppa quando i lipidi eccedenti si depositano nelle cellule insulino-sensibili e non negli adipociti (che sono destinati unicamente ad immagazzinare il grasso da usare come energia nei momenti difficili). Gli altri tipi di cellule comprendono quelle del fegato e del muscolo scheletrico. Il risultato dell'eccedenza di lipidi è l'inibizione dell'azione dell'insulina. L'identità precisa del fattore lipidico responsabile non è conosciuta, anche se l'acetil CoA (un acido grasso biochimicamente attivo) e/o le molecole del diacil-glicerolo (una molecola del glicerolo limitata a due acidi grassi), agenti attraverso una forma di protein-chinasi C, sono probabili sospetti (5). Attivando questa chinasi, le molecole lipidiche sembrano ridurre l'attività di una molecola conosciuta come IRS-1, una componente chiave della via di segnalazione dell'insulina.

L'ultima parte di questo lavoro inizia con un apparente paradosso. Benché l'obesità sia associata con la resistenza all'insulina e la lipotossicità, allo stesso modo lo è anche una malattia rara, la lipodistrofia, in cui il tessuto grasso è assente. Di conseguenza, l'eccesso di lipidi si accumula nei tessuti come il fegato e il muscolo scheletrico ed i pazienti soffrono spesso di una resistenza virtualmente intrattabile all'insulina. Gli animali da laboratorio progettati geneticamente mostrano gli stessi sintomi (7). Sia nell'obesità che nella lipodistrofia, quindi, l'eccesso di lipidi nei tipi di cellule che non siano adipociti è associato con insulino-resistenza. Se la teoria di lipotossicità è vera, la riduzione di questi lipidi intracellulari dovrebbe migliorare la sensibilità all'insulina.

La leptina è prodotta dalle cellule adipose e 'riporta' le informazioni nutrizionali ai centri del sistema nervoso che regolano la quantità di tessuto adiposo. Effettivamente, il trattamento di topi con una forma geneticamente progettata dell'ormone, riduce la quantità di tessuto adiposo. Ma riduce anche la quantità di lipidi intracellulari dentro, per esempio, al muscolo scheletrico, al fegato e alle beta cellule pancreatiche (1, 8, 9) e - come previsto dalla teoria - migliora la sensibilità all'insulina (6, 7). Il trattamento di una particolare specie di topi lipodistrofici con leptina elimina i depositi grassi dal fegato ed altrove e corregge il diabete degli animali (7). In una seconda specie di topi lipodistrofici, il trapianto delle cellule grasse dai topi normali corregge il diabete, mentre i trapianti di cellule grasse che non producono leptina (da topi ob/ob) non generano lo stesso effetto (M. Reitman, comunicazione personale).

La leptina migliora la sensibilità all'insulina anche in altre situazioni. In animali normali, riduce il contenuto lipidico cellulare, aumenta l'assorbimento del glucosio nei muscoli ed aumenta la sensibilità all'insulina (10). Nei topi ob/ob in cui si ha una difettosa sintesi di leptina, si evidenzia un miglioramento nell'efficacia dell'insulina a dosi che non hanno effetto sul peso (11). In ciascuno di questi casi, gli effetti della leptina non sono evidentemente la conseguenza diretta della sua capacità di ridurre la quantità di cibo assunto (1, 7).

Come, allora, la leptina riduce i lipidi dal tessuto non-adiposo? In questo argomento si addentrano Minokoshi et al. (2). In primo luogo dimostrano che la leptina aumenta il consumo degli acidi grassi, tramite l'ossidazione, nel muscolo scheletrico. Inoltre mostrano che la leptina attiva un enzima - la protein chinasi dell'adenosina 5' monofosfato, o AMPK - nel muscolo scheletrico. Nelle cellule, un equilibrio fragile controlla se gli acidi grassi sono trasportati nei mitocondri e sono metabolizzati o immagazzinati nel citoplasma come trigliceridi (Fig.1). Questo equilibrio è regolato pricipalmente dal malonil CoA, un acido grasso che è generato dall’acetil-CoA carbossilasi (ACC). Il malonil CoA inibisce il trasporto degli acidi grassi nei mitocondri, impedendogli quindi di essere metabolizzato (12). L'AMPK fosforilata l'ACC, inattivandolo (13). Tramite l'attivazione dell'AMPK nel muscolo, la leptina inibisce la sintesi del malonil CoA e sposta l'equilibrio verso l'ossidazione degli acidi grassi e non permette lo stoccaggio dei grassi. Questi effetti sono simili a quelli visti nei topi in cui i geni che codificano l'ACC sono stati messi fuori uso (14).


Figura 1 Controllo dei grassi nei muscoli da parte della leptina (2). Nelle cellule, c’è un equilibrio tra il trasporto degli acidi nei mitocondri, e la loro conseguente ossidazione, e lo stoccaggio di questi composti come trigliceridi nel citoplasma. Questo equilibrio è regolato principalmente dal malonil CoA, un acido grasso che è prodotto dall’enzima acetil CoA carbossilasi (ACC). Il Malonil CoA inibisce il trasporto degli acidi grassi nel mitocondrio, prevenendone l’ossidazione(12). La leptina provoca la fosforilazione della protein chinasi dell'adenosina 5' monofosfato (AMPK), che a sua volta fosforilata l’ACC, disattivandolo(13). La leptina quindi inibisce la sintesi del malonil CoA, inducendo un maggior assorbimento e consumo di acidi grassi del mitocondrio. Questi eventi sembrano risultare sia dall’azione diretta della leptina nel muscolo scheletrico sia dalla sua influenza indiretta che agisce attraverso l’ipotalamo.

La fosforilazione dell'AMPK mediata dalla leptina sembra operare sia attraverso i muscoli scheletrici sia indirettamente attraverso l'ipotalamo, benché i meccanismi coinvolti non siano conosciuti. Ora rimane da scoprire se gli effetti della leptina nella riduzione dei lipidi nel fegato e in altri tessuti funziona come nel muscolo scheletrico - curiosamente, le differenti forme del gene dell'ACC sono presenti nel muscolo scheletrico e nel fegato (14).

Riassumendo, i dati suggeriscono che possiamo ora avere una spiegazione dell'associazione tra obesità, insulinoresistenza e diabete. I risultati inoltre suggeriscono che la leptina può essere di beneficio non soltanto nell'obesità ma anche in altre situazioni. Alcuni soggetti obesi sono resistenti alla leptina e non sembrano rispondere alla forma prodotta geneticamente della proteina. Tuttavia, alcuni soggetti obesi perdono peso in risposta alla terapia con leptina e l'ormone potrebbe risultare utile in un sottoinsieme dei pazienti obesi, particolarmente quelli diabetici (15). La leptina potrebbe anche essere efficace nel trattamento della lipodistrofia, una possibilità che si sta attualmente esaminando (P. Gorden, comunicazione personale). La lipodistrofia è rara come malattia ereditata, ma alcuni pazienti HIV-positivi sviluppano questa condizione. Effettivamente, può essere che, negli individui leptino-sensibili sia magri che obesi, la leptina possa ridurre il grasso eccedente nei siti come il fegato e il cuore e nelle beta cellule ed impedire i danni che esso causa.

Infine, vi è un aspetto evolutivo in questi risultati. La comparsa della leptina nei vertebrati potrebbe aver contribuito a prevenire l'eccessivo aumento di peso dovuto al deposito di lipidi in quantità massiccia nel corso del tempo. Si può facilmente immaginare come il peso eccessivo possa essere svantaggioso se, per esempio, rende un animale meno capace di eludere l'attacco di un predatore. Ma, se i lipidi nelle altre cellule aumentano il rischio di diabete e di altre complicazioni dell'obesità e la leptina agisce per ridurlo, allora questo ormone può anche essersi sviluppato per limitare l'accumulo di lipidi nei siti sbagliati (6).



Riferimenti

  1. Friedman, J. M. Harvey Lecture 95, 107-136 (1999-2000).
  2. Minokoshi, Y. et al. Nature 415, 339-343 (2002).
  3. Randle, P. J. Diabetes Metab. Rev. 14, 263-283 (1998).
  4. McGarry, J. D. Science 258, 766-770 (1992).
  5. Shulman, G. I. J. Clin. Invest. 106, 171-176 (2000).
  6. Unger, R. H., Zhou, Y.-T & Orci, L. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 2327-2332 (1999).
  7. Shimomura, I., Hammer, R., Ikemoto, S., Brown, M. & Goldstein, J. Nature 401, 73-76 (1999).
  8. Shimabukuro, M. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 4637-4641 (1997).
  9. Shimabukuro, M., Zhou, Y. T., Levi, M. & Unger, R. H. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 2498-2502 (1998).
  10. Kamohara, S., Burcelin, R., Halaas, J. L., Friedman, J. M. & Charron, M. J. Nature 389, 374-377 (1997).
  11. Pelleymounter, M. A. et al. Science 269, 540-543 (1995).
  12. McGarry, J. D., Mannaerts, G. P. & Foster, D. W. J. Clin. Invest. 60, 265-270 (1977).
  13. Winder, W. W. & Hardie, D. G. Am. J. Physiol. 277, E1-E10 (1999).
  14. Abu-Elheiga, L., Matzuk, M. M., Abo-Hashema, K. A. H. & Wakil, S. J. Science 291, 2613-2616 (2001).
  15. Heymsfield, S. et al. J. Am. Med. Assoc. 282, 1568-1575 (1999).

Fonte: Nature 415, 268 - 269 (17 Jan 2002)
Traduzione di Guido Seu

Data ultimo aggiornamento: Lunedì, 28 Ottobre 2002 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_185.html

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