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Farmacologia
Insulina glargine, una nuova insulina ritardo
L'insulina glargine (Lantus-Aventis, in USA; non disponibile in commercio in Italia) è un nuovo analogo dell'insulina umana a lunga durata di azione, approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del diabete sia di tipo 1 che di tipo 2. Sintetizzata con la tecnica del DNA ricombinante, essa differisce dall'insulina umana nella posizione 21 della catena A, dove l'asparagina è sostituita da glicina, e nell'estremità C terminale della catena B, dove sono aggiuntte due arginine.
MECCANISMO DI AZIONE - L'insulina glargine è solubile a pH acido e meno solubile al pH fisiologico. Iniettata come soluzione trasparente a pH 4 (le insuline ritardo sono usualmente opalescenti), essa viene neutralizzata nel tessuto sottocutaneo e forma dei microprecipitati, ritardandone l'assorbimento dalla sede di iniezione e prolungandone la durata di azione.
FARMACODINAMICA - L'insulina glargine è stata confrontata con l'insulina ad azione intermedia NPH, con l'insulina ultralenta e con l'infusione continua sottocutanea di insulina regolare in 20 pazienti con diabete di tipo 1. Il tempo medio di inizio di azione è stato più lungo con insulina glargine (1,5 h) rispetto all'infusione di insulina continua (0,5 h), all'insulina NPH (0,8 h) o a quella ultralenta (1 h). La durata media di azione dell'insulina glargine (20,5 h) era più lunga di quella dela NPH (13,2 h), ma simile a quella dell'ultralenta (19 h). L'insulina glargine, al contrario dell'insulina NPH e di quella ultralenta, non ha un picco di concentrazione, simulando il profilo dell'infusione continua dell'insulina regolare ad azione rapida mediante pompa da infusione sottocutanea (M Lepore et al, Diabetes 2000; 49:2142).
STUDI CLINICI - Un'indagine randomizzata prospettiva della durata di 28 settimane, condotta su 534 pazienti con diabete di tipo 1, ha confrontato l'insulina glargine una volta al giorno al momento di coricarsi con l'insulina NPH una o due volte al giorno; tutti i pazienti ricevevano anche insulina umana regolare ai pasti. Una riduzione dell'emoglobina (HbA1c rispetto ai valori di partenza era simile in entrambi i gruppi. L'insulina glargine induceva una maggiore riduzione dei livelli di glicemia a digiuno e, dopo un'iniziale aggiustamento della dose, meno ipoglicemie sintomatiche (40% contro 49%) o ipoglicemie notturne (18% contro 27%) (RE Ratner et al, Diabetes Care 2000; 23:639). Uno studio della durata di 16 settimane, condotto su 619 pazienti con diabete di tipo 1, ha confrontato insulina glargine una volta al giorno al momento di coricarsi con insulina NPH una o due volte al giorno come trattamento basale; tuti i pazienti ricevevano anche insulina rapida lispro ai pasti. I pazienti trattati con insulina glargine hano presentato più bassi livelli di glicemia a digiuno, ma nessuna differenza è stata osservata negli episodi di ipoglicemia (dopo un'iniziale fase di aggiustamento di dose) o negli altri effetti secondari, ad eccezione di una maggiore incidenza di lieve dolore in sede di iniezione con insulina glargine (6% contro 0,8% con insulina NPH). L'incremento ponderale medio è stato minore (0,12 kg contro 0,54 kg) con insulina glargine (P Raskin et al, Diabetes Care 2000; 23:1666).
Un'indagine in aperto della durata di 28 settimane ha confrontato insulina glargine con insulina NPH in 518 pazienti con diabete di tipo 2 che non assumevano ipoglicemizzanti orali. la riduzione della HbA1c, la glicemia a digiuno e l'incidenza di ipoglicemie sintomatiche erano analoghe in enttrambi i gruppi di trattamento. Si sono verificati minori episodi di ipoglicemia notturna (27% contro 36%) e minore incremento ponderale (0,4% contro 1,4% kg) con insulina glargine (J Rosenstock et al, Diabetes Care 2001; 24:631). Un altro studio ha confrontato l'aggiunta allo schema di trattamento di insulina glargine o di insulina NPH al momento di coricarsi in pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato da farmaci ipoglicemizzanti orali; vi sonoo stati minori episodi di ipoglicemia notturna (9,9% contro 24%) e i livelli di glicemia postprandiale erano più bassi con insulina glargine (H Ykj-Järvinen et al, Diabetes Care 2000;23:1130). EFFETTI COLLATERALI - Come con tutte le insuline, l'effetto collaterale più comune dell'insulina glargine è l'ipoglicemia. Un lieve dolore può essere avvertito in ssede di iniezione. Rimane da stabilire l'innoquità dell'insulina glargine nel lungo termine. Uno studio ha segnalato una più elevata affinità rispetto all'insulina nativa per il recettore dell'insulin-like growth factor (IGF-1) delle cellule del sarcoma osteogenico, suggerendo un possibile effetto tumorigeno (P Kurtzhals et al, Diabetes 2000; 49:999), ma un altro studio ha riscontrato un normale legame al recettore IGF-1 nelle normali cellule muscolari umane (TP Ciaraldi et al, Diabetes 2001; 50 Suppl 2:A417). Nel corso di una sperimentazione clinica, una valuttazione della retinopatia in pazienti con diabete di tipo 2 ha mostrato una più elevata incidenza della stessa (7,5% contro 2,5%) con insulina glargine rispetto all'insulina NPH.
DOSAGGIO - Negli Stati Uniiti l'insulina Lantus è fornita solo in fiale da 10 ml contenenti 100 unità di insulina glargine per ml. Essa non può essere diluita o miscelata con qualsiasi altra insulina o soluzione.
Quando i pazienti passano da insulina NPH o insulina ultralentta unna volta/die all'insulina glargine una volta/die al momento di coricarsi, la dose iniziale rimane la stessa. Quando i pazienti passano da insulina NPH due volte/die a insulina glargine, la dose iniziale dovrebbe essere ridotta del 20% circa e quindi aggiustata in base alla risposta del paziente.
In pazienti non trattati precedentemente con insulina, la dose iniziale raccomandata è di 10 unità una volta al giorno al momento di coricarsi, con eventuuale aggiustamento al bisogno; l'ambito posologico nelle indagini cliniche variava da 2 a 100 unità al giorno. CONCLUSIONI - L'insulina glargine risulta essere un progresso rispetto alle altre insuline a lunga durata di azione. Somministrata una volta al giorno al momento di coricarsi, il suo effetto è paragonabile a quello dell'infusione continua di insulina. Un'associazione di insulina glargine basale una volta alla sera e di insulina lispro ad ogni pasto può ottenere un migliore controllo del diabete di tipo 1, con minore rischio di ipoglicemia rispetto all'insulina NPH, all'insulina lenta o ultralenta. Sebbene i dati pubblicati siano scarsi, l'insulina glargine può dimostrarsi utile anche in pazienti con diabete di tipo 2. Rimane da stabilire la sua sicurezza nel lungo termine.
Commento:
Nelle osservazioni sugli esseri umani, durante gli studi clinici controllati sull'insulina glargine, si è accertato che il cancro non è correlato con questo nuovo tipo di insulina. Infatti, il cancro è stato riscontrato solo in un numero molto piccolo di soggetti sia nel gruppo trattato con glargine sia in quello trattato con NPH.
I tipi di cancro riportati nei due gruppi coinvolgevano gli apparati gastrointestinali, quello genito-urinario, i polmoni, il fegato, la mammella e la pelle. I tumori della pelle colpivano più tipicamente le aree esposte alle radiazioni solari. Non sono stati riportati casi di cancro in prossimità dei siti di iniezione. Tutti gli eventi di cancro sono stati ritenuti indipendenti dal famaco sotto osservazione (NDA 21-081;3:v1.002: p361-362).
I dati emersi negli studi farmacologici preclinici e clinici sono stati interamente inclusi nei dossier presentati per la richiesta di approvazione della glargine alle autorità Europee e USA. A seguito della verifica di questi dati da parte delle autorità competenti e di esperti esterni, è stata approvata la registrazione di LANTUS sia per gli US che per l'Europa.
Inoltre, come si può leggere dal documento presentato all'EMEA (European Agency for the Evaluation of Medical Products), nella discussione scientifica che ha portato alla registrazione EMEA, viene di molto ridimensionato il sospetto di aumentata incidenza di retinopatia in pazienti con Diabete Mellito Tipo 2: infatti un panel di esperti indipendenti non ha confermato nessuna esistenza di relazione tra queste segnalazioni e l'utilizzo di Lantus.
D'altra parte, come ampiamente documentato in letteratura, la presenza di recettori per IGF-1 sull'endotelio della retina si registra solo a retinopatia già sviluppata e la loro espressione non è correlata all'utilizzo di insulina esogena. L'espressione del VEGF come indice di predizione della retinopatia non ha trovato ancora alcuna conferma.
In ultima analisi non esiste alcun marker in grado di predire l'aumento del rischio di retinopatia in relazione all'uso di insuline analoghe: ricordiamo qui l'ampia discussione che ha preceduto l'avvento di Humalog.
D'altra parte lo sviluppo della retinopatia diabetica è un problema che esiste già prima dell'avvento degli analoghi dell'insulina. Nel DCCT, studio dell'era pre-analoghi, il rischio di sviluppo di retinopatia veniva correlato al cattivo controllo metabolico ed a non meglio precisati fattori genetici (vedi gli studi sull'apoptosi della Mara Lorenzi): il dibattito è aperto, ma ad oggi, come ha deliberato EMEA non vi è alcuna evidenza con la batteria di tests standard richiesti su animali, in vivo, che Glargine sia tumorigena o quant'altro.
Tratto da: The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, anno XXX, n.19, 1/10/2001. Tradotto e distribuito in Italia dal C.I.S. Centro per l'Informazione Sanitaria
Commento del dott. Marco SonginiData ultimo aggiornamento: Lunedì, 12 Novembre 2001 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_165.html
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