Iperandrogenismi e policistosi ovarica
Iperinsulinemia e iperandrogenismi
A.M.Fulghesu, E.Apa, M.Ciampelli, F.Cucinelli, M.Guido, L.Selvaggi, G.Muzj, A.Lanzone
Istituto di Ostetricia e Ginecologia, Università Cattolica del "Sacro Cuore", Roma, Italia
- Introduzione
- Relazione tra iperinsulinismo e androgeni
- Iperinsulinismo e insulino-resistenza
- Valutazione dell'iperinsulinismo e insulino-resistenza
- Differenze cliniche ed endocrine correlabili con l'iperinsulinismo
- Conclusioni
- Bibliografia
Introduzione
La PCOS è caratterizzata oltre che dai noti sintomi clinici anche da una serie di problematiche metaboliche che negli ultimi tempi sono state ampiamente indagate e sono tutt'ora oggetto di numerose osservazioni nella letteratura internazionale. L'insieme di questi dati ha portato a conferire alla PCOS un'entità clinica e nosografica del tutto nuova che ne fa non più una sindrome legata unicamente alle tematiche riproduttive, ma che ha implicazioni sistemiche.
Da oltre un decennio l'acquisizione di un'associazione prima statistica, poi concettuale, tra alti livelli di androgeni e di insulina in queste pazienti ha fatto emergere prepotentemente la tematica metabolica come un'entità fisiopatologica di grande rilievo. Infatti l'iperinsulinemia è presente in oltre il 50% dei soggetti: 70% delle obese presenta iperinsulinismo, ma anche il 30-40% delle magre ha una esagerata secrezione di insulina (1). Di modo che circa il 40% dei soggetti presenta obesità e iperinsulinismo; il 15-20% non ha alcuno di questi fattori e il restante 40% presenta obesità senza iperinsulinismo o iperinsulinismo con BMI normale. Queste preliminari considerazioni di ordine epidemiologico evidenziano la eterogeneità della sindrome anche da un punto di vista metabolico.
Relazione tra iperinsulinismo e androgeni
A partire dalla metà degli anni '80 si sono accumulate evidenze circa una relazione positiva tra livelli di insulina e di androgeni nel sangue periferico. Classici studi di Burghen et al. (2) e di Stuart et al. (3) hanno mostrato una correlazione altamente significativa tra insulinemia basale e livelli di T e A. Si è posto così il problema se iperandrogenismo e iperinsulinismo fossero casualmente correlati. A favore dell'ipotesi che gli androgeni favorissero l'iperinsulinismo deponevano studi storici in cui si evidenziava come l'insulino resistenza (IR) si potesse instaurare in seguito a trattamenti steroidei in varie situazioni cliniche (4)). In studi più recenti, tuttavia, l'uso anche prolungato di agonisti del GnRH (n.d.r.: gonadotropin releasing hormone), capaci di inibire la secrezione androgenica ovarica, non riduceva la IR (1, 5). Dall'altra parte è noto come le sindromi iperinsulinemiche classificabili secondo Kahn presentano un'associazione più o meno stabile con uno stato di iperandrogenismo medio-grave (6). Contemporaneamente, nella seconda metà degli anni '80 venne precisandosi un ruolo "steroidogenetico" dell'insulina, capace di sinergizzare l'azione dell'LH (n.d.r.: ormone luteinizzante) e dell'FSH (n.d.r.: ormone follicolostimolante) a livello delle cellule tecali e della granulosa, rispettivamente (4). A conferma di ciò fu l'osservazione che la riduzione dei livelli di insulina attraverso la dieta o terapie farmacologiche determinava una riduzione dei livelli di androgeni circolanti (7, 8). Si è così ipotizzato che livelli cronicamente elevati di insulina potessero determinare uno stato di iperstimolazione tecale tale da condurre, attraverso il sinergismo con l'LH, all'instaurarsi dell'iperandrogenismo tipico della sindrome (4). Questa ipotesi benché valida sulle grandi linee si presta ad alcune considerazioni critiche. Se ammettiamo uno stato di IR nella PCOS, come giustificare la normale funzionalità dell'insulina a livello ovarico? Sono state proposte varie ipotesi ognuna delle quali ha luci ed ombre (5). •
A livello ovarico sono presenti recettori per insulina e IGF-I (n.d.r.: fattore di crescita 1 simile all'insulina)(questi ultimi più attivi da un punto di vista biologico); l'insulina potrebbe agire attraverso i recettori per l'IGF-I (teoria dello spill-over). Ad integrazione di questa teoria è stata anche suggerita la presenza di ibridi recettoriali Insulina/IGF-I, variamente combinati.
Alcuni recenti studi portano ad ipotizzare differenti segnali trasduzionali post recettoriali (messaggeri) dell'insulina per cui la via steroidogenetica potrebbe essere separata dalla via metabolica propriamente detta.
Si è anche ipotizzata una eterogeneità delle forme biologicamente attive di insulina, in analogia con quanto trovato in pazienti con diabete di tipo II.
Infine è stato ipotizzato un ruolo protettivo paracrino degli steroidi sessuali sull'azione dell'insulina a livello gonadico.
Inoltre molti studi hanno dimostrato che le concentrazioni sieriche delle Insulin like Grow Factor-Binding Protein 1 (IGF-BP1) sono significativamente ridotte nella PCOS e sono inversamente proporzionali ai livelli sierici di insulina (9, 10) suggerendo così un importante ruolo dell'insulina nella regolazione della concentrazione di queste "binding protein". Basse concentrazioni di IGF-BP1 in presenza di normali concentrazioni di IGF-1 fanno pensare che, in donne con PCOS, la percentuale non legata di IGF-I, e quindi attiva, è aumentata; l'incremento nell'attività locale dell'IGF-I potrebbe teoricamente contribuire all'iperandrogenismo ovarico della PCOS.
Per quanto riguarda il contributo del surrene all'iperandrogenismo, è stato osservato che la risposta all'ACTH (n.d.r.: ormone adrenocorticotropo) non differisce tra le pazienti obese e quelle non obese in termini di produzione di cortisolo e di androgeni, mentre una tale risposta, indotta dall'ACTH, era più alta nelle pazienti iperinsulinemiche (11).
La soppressione dei livelli di androgeni non modificava la secrezione di insulina (1, 5): dall'altro lato, cambiamenti nell'insulino secrezione, attuati per via farmacologica, hanno diminuito la concentrazione sierica androgenica solo se la soppressione dell'insulina era adeguata (7, 12). Inoltre, la perdita di peso induce una significativa riduzione dell'insulina e degli androgeni associata ad un aumento dell'SHBG (n.d.r.: proteina che trasporta gli ormoni sessuali), provocando così una riduzione degli androgeni liberi circolanti (8). Tuttora non è ancora sufficientemente chiaro come l'obesità potrebbe influenzare l'assetto degli ormoni ipofisari e steroidei, e se l'insulina contribuisce a modificare i fenomeni endocrini correlati all'obesità.
Iperinsulinismo e insulino-resistenza
La presenza di insulino-resistenza nella PCOS è stata inizialmente stabilita da Burghen et al. (2), che dimostrarono una correlazione tra i livelli plasmatici di insulina e T. La causa dell'insulino-resistenza in queste pazienti non è del tutto nota. In studi di clamp è stato trovato che la ridotta risposta del trasporto di glucosio ad una determinata concentrazione di insulina è maggiore in pazienti PCOS obese che in quelle non obese (13). Le pazienti PCOS obese con acantosi o irsutismo hanno una maggiore insulino-resistenza che i loro gruppi di controllo (3); inoltre, le pazienti PCOS non obese mostrano un valore di M (indice di resistenza periferica all'insulina) simile a quello dei controlli obesi (13). In ogni modo, questi dati suggeriscono una riduzione dell'utilizzazione dell'insulina nella PCOS.
Comunque, l'esagerata secrezione insulinemica trovata dopo un test da carico orale o IV di glucosio non è sovrapponibile ai dati ottenuti dal clamp, suggerendo così che le pazienti PCOS potrebbero essere erroneamente classificate come insulino-resistenti sulla base della loro risposta insulinica ad una prova da carico di glucosio. Nei nostri studi le pazienti obese PCOS mostravano i più bassi valori di M e i più elevati valori insulinemici dopo un OGTT; dall'altro lato, nonostante un anormale risposta insulinica osservata nei gruppi di controllo non obesi iperinsulinemici, i valori della M erano spesso all'interno del range di normalità. Di conseguenza, una secrezione di insulina elevata e una insulino-resistenza possono coesistere in modo eterogeneo a seconda del BMI della paziente. Le pazienti obese con iperinsulinismo possono mostrare allo stesso tempo una esagerata secrezione pancreatica, ridotta estrazione epatica di insulina e insulino-resistenza; mentre in soggetti magri iperinsulinemici questa può essere principalmente dovuta sia all'aumentata secrezione pancreatica che alla ridotta estrazione epatica. Inoltre, l'iperinsulinismo può influenzare l'estrazione epatica più che l'obesità nella PCOS; infatti, l'estrazione epatica di insulina era negativamente legata con una significativa correlazione lineare alla risposta insulinica all'OGTT, ma non con il BMI (14). Quindi, la relazione iperinsulinismo-obesità appare essere molto complessa; l'iperinsulinismo, infatti, può essere rappresentato in maniera differente, da un punto di vista patofisiologico, nelle pazienti PCOS magre ed obese.
La presenza di obesità e/o insulino-resistenza ha importanti implicazioni cliniche in termini di morbidità dovuta a diabete mellito, dislipidemie, ipertensione e malattie cardiovascolari. Dall'altro lato l'obesità e l'iperinsulinismo potrebbero costituire due principali fattori nello sviluppo della anovularietà cronica. La relazione tra la sensibilità all'insulina e la regolarità mestruale nella PCOS è stata ben documentata da Kiddy et al. (15) che hanno mostrato una ridotta sensibilità all'insulina in un gruppo di donne PCOS oligomenorroiche se paragonate sia ad un gruppo di controllo che a pazienti PCOS con cicli mestruali regolari. In accordo con questi dati, Velazquez et al. (16) mostrano come la terapia con metformina è capace di ridurre l'insulino-resistenza e di migliorare la ciclicità mestruale nel 96% delle pazienti PCOS. Il meccanismo con cui l'insulina potrebbe giocare un ruolo nella patogenesi della anovulatorietà nella PCOS (oltre a quelli a livello ovarico) potrebbe includere un coinvolgimento dell'insulina a livello della secrezione delle gonadotropine. Alcuni studi con farmaci insulino-soppressori (16-18) (troglitazone e metformina) hanno mostrato ridotti livelli di LH insieme alla diminuzione dei livelli di insulina nelle donne PCOS, suggerendo così uno stimolo dell'insulina sulla secrezione di LH. Al contrario altri studi (19) mostrano che l'obesità nella PCOS è associata ad una attenuazione della ampiezza dei pulse di LH e della risposta dell'LH al GnRH, non determinata per l'obesità di per sé, ma anche dall'insulinoresistenza, suggerendo così un effetto di riduzione dei livelli di LH nella PCOS a causa dell'iperinsulinemia e della ridotta sensibilità periferica dell'insulina (20). Per chiarire meglio la relazione tra insulina e LH nella PCOS abbiamo analizzato la risposta di LH ad un bolo di GnRH in 110 pazienti PCOS divise in quattro gruppi secondo il loro BMI e la loro secrezione insulinica (magre-normoinsulinemiche, magre-iperinsulinemiche, obese-normoinsulinemiche e obese-iperinsulinemiche) (21); nella nostra serie i gruppi iperinsulinemici hanno mostrato una incrementata risposta di LH allo stimolo con GnRH rispetto ai gruppi normoinsulinemici, anche se la differenza era significativa solo tra i soggetti magri.
Sulla base di questi dati, abbiamo ipotizzato un differente ruolo dell'iperinsulinemia nelle pazienti PCOS magre ed obese; infatti nelle ultime la principale causa dell'iperinsulinemia potrebbe essere rappresentata da una ridotta sensibilità periferica all'insulina, ipoteticamente presente anche a livello ipofisario. Al contrario nelle pazienti PCOS magre iperinsulinemiche, che sono caratterizzate da una esagerata risposta insulinica ad un carico di glucosio senza la presenza di insulino-resistenza, l'aumentato livello di insulina circolante, direttamente o indirettamente, agisce sensibilizzando le cellule gonadotrope. Questo sembra essere confermato dal fatto che, nel nostro studio, tra i soggetti iperinsulinemici il gruppo delle obese mostrava una risposta di LH al GnRH leggermente più bassa, ma non statisticamente significativa, rispetto al gruppo delle magre, a differenza di una aumentata risposta secretoria di insulina da parte delle cellule b del pancreas.
L'obesità di per sé è una delle principali cause di insulino-resistenza; è così molto difficile distinguere il differente impatto della obesità e della ridotta sensibilità periferica dell'insulina sulla regolazione del ciclo mestruale nella PCOS. Infatti è molto probabile che il primo approccio terapeutico da considerare nelle pazienti obese PCOS, per ottenere un ripristino della ciclicità mestruale, dovrebbe essere un regime dietetico; la perdita di peso è invariabilmente associata ad un miglioramento dell'insulino-sensibilità e ad una riduzione della concentrazione plasmatica di insulina in donne PCOS (8, 22). Dal 1982 Bates e Withworth (23) hanno descritto 10 gravidanze in 13 pazienti con PCOS che hanno perso più del 15% del loro peso corporeo. Inoltre non è necessario per un soggetto raggiungere il suo peso ideale per un miglioramento clinico; infatti con solo una moderata perdita di peso (almeno 5%) la funzione mestruale può essere ripristinata. Kiddy et al. (24) recentemente hanno riportato una analisi di 24 donne obese PCOS sottoposte ad una dieta a basso regime calorico e priva di grassi per 7 mesi; tra il gruppo di 13 pazienti che hanno perso più del 5% del loro peso iniziale l'82% delle donne hanno mostrato un miglioramento della funzionalità ovarica e cinque di loro (38%) sono rimaste gravide.
Potrebbe essere ipotizzato che un principale meccanismo con cui l'obesità influenza la funzione ovarica sia mediato da un coinvolgimento della regolazione dell'LH, che potrebbe essere mediata dall'insulina. Comunque Guzick et al. (25), analizzando gli effetti della perdita di peso in donne obese, iperandrogeniche e anovulatorie, non hanno trovato cambiamenti nella concentrazione di LH, frequenza e ampiezza dei pulse, dopo l'instaurarsi di un regime dietetico, suggerendo così che la perdita di peso non influenza la regolazione ipotalamica o ipofisaria della secrezione di LH.
Valutazione dell'iperinsulinismo e insulino-resistenza
Un aspetto tuttora controverso è come valutare l'iperinsulinismo e l'IR. In via preliminare occorre sottolineare che i due termini sono usati spesso impropriamente come sinonimi, anche se esprimono concetti diversi. L'iperinsulinemia rappresenta l'aumentata secrezione basale o sotto stimolo di insulina e può dipendere da: 1) aumentata secrezione pancreatica; 2) ridotto catabolismo epatico; 3) diminuita sensibilità periferica (IR). Nella valutazione dello stato di iperinsulinemia si possono considerare alcuni parametri.
Insulinemia basale: essa è espressione della secrezione "tonica" di insulina. L'impiego di questo parametro non è sempre sufficiente a fare diagnosi di "stato iperinsulinemico" perché vi è un grosso overlap di valori per l'insulina basale tra pazienti con normale o esagerata risposta insulinemica al test orale o IV di glucosio.
Secrezione insulinemica sotto stimolo: esprime la quota insulinemica in risposta a carico glucidico e dipende soprattutto dalla riserva pancreatica e dal catabolismo epatico. Si può in parte differenziare la quota pancreatica da quella epatica, valutando anche il peptide C che dovrebbe esprimere la sola produzione pancreatica. La valutazione della secrezione insulinemica sotto stimolo può essere fatta attraverso il calcolo dell'area integrata o dalla sommatoria di secrezione insulinemica dopo carico os o IV. Occorre però che ogni laboratorio abbia valori di normalità e di cut-off per la valutazione qualitativa. Da un punto di vista diagnostico è comune nelle PCOS una iperrisposta insulinemica all'OGTT nella prima fase (0-60 min) della curva.
Secrezione insulinemica diurna: esprime la secrezione tonica e quella sotto stimolo fisiologico (pasto). Essa viene valutata come sommatoria della secrezione di insulina attraverso l'esecuzione di prelievi multipli nell'arco della giornata sia in condizioni di digiuno che post-prandiali. Forse rappresenta la modalità più corretta ma anche più difficoltosa di valutazione perché: a) occorre costruire i valori normali e di cut-off per i singoli laboratori; b) la valutazione obbliga la paziente e anche la struttura sanitaria a modalità organizzative spesso onerose e quindi difficilmente praticabili.
Per quanto concerne la valutazione della sensibilità periferica all'IR, è comunemente accettato che essa venga fatta attraverso l'esecuzione di tecniche di clamp euglicemico iperinsulinemico. Il principio è quello di incrementare artificiosamente i livelli circolanti di insulina mantenendo l'euglicemia con una infusione costante di glucosio. La quantità di glucosio "speso" nel controbilanciare l'azione insulinemica è espressione della sensibilità periferica all'insulina. Infatti negli stati di IR occorre evidentemente meno glucosio per controbilanciare la stessa quantità di insulina. Prerequisito all'esecuzione del test è che gli alti valori di insulina raggiunti con infusione esterna blocchino di fatto l'azione secretoria del pancreas. Ciò viene generalmente ottenuto a livelli di insulina di 100-120 mIU/L.
Da un punto di vista pratico l'esecuzione del clamp non richiede accorgimenti sofisticati, se non il regime di ricovero e da un punto di vista dell'equipaggiamento alcuni presidi tecnici (pompa peristaltica, box termostatico, personal computer e programma idoneo). Resta pertanto una tecnica da utilizzare in pochi selezionati centri. Alternativamente è stato proposto un modello matematico (minimal model) di valutazione che sfrutta il test IV e, attraverso la valutazione della secrezione insulinemica con prelievi ravvicinatissimi nei primi 20-30 minuti, sembra fornire risultati confrontabili a quelli ottenuti con il clamp. Il costo routinario di tale tecnica è tuttavia piuttosto elevato (circa 20 determinazioni RIA). Più recentemente, sulla base di studi in vivo e in vitro che hanno mostrato come l'insulina direttamente diminuisca la secrezione epatica di SHBG, è stato proposto di utilizzare l'SHBG plasmatica come marker biologico di IR (26).
La Tabella 1 riassume le varie possibilità di valutazione della secrezione insulinemica.
| Tab. 1 - Diagnosi di iperinsulinismo e insulino-resistenza | |||
| Insulina basale | Secrezione tonica | Nessuna | |
| Risposta insulinemica a stimolo OS o IV di glucosio | (basale: tempo 0) | Medie Valori di riferimento per singoli laboratori | |
| Risposta C Peptide a stimolo OS o IV di glucosio | Medie Valori di riferimento per singoli laboratori | ||
| Profilo giornaliero della secrezione insulinica | Medio-alte | ||
| Clamp iperinsulinemico euglicemico | Alte | ||
Differenze cliniche ed endocrine correlabili con l'iperinsulinismo
In questo capitolo si discuteranno schematicamente le eventuali differenze cliniche ed endocrine correlabili con l'iperinsulinismo. La Tabella 2 indica l'impatto che elevati livelli di insulina e obesità possono avere sulla secrezione di gonadotropine, steroidi e GH rispettivamente.
| Tab. 2 - Impatto che elevati livelli di insulina e obesità possono avere sulla secrezione di gonadotropine, steroidi e GH rispettivamente | ||
| Iperinsulinismo | Obesità | |
| Gonadotropine |  Secrezione LH | Diminuisce l'effetto dell'insulina |
| Steroidi | Secrezione Quota libera ( SHBG) | Quota libera ( SHBG) |
| Growth ormone (*) | Secrezione (Feed-back negativo) | Secrezione Sinergia con l'iperinsulinismo |
| (*) La secrezione di GH è ridotta comunque anche nei soggetti magri | ||
Gonadotropine
A tutt'oggi non esiste un accordo tra i diversi Autori circa gli effetti dell'iperinsulinismo sulla secrezione di gonadotropine e particolarmente di Growth hormone (GH). Precedenti lavori avevano evidenziato che i soggetti obesi presentavano una diminuita risposta di LH basale e dopo stimolo con GnRH. Tale dato indirettamente ha fatto credere che l'insulina potesse avere un ruolo analogo a livello ipofisario. Precedenti studi hanno evidenziato che le pazienti iperinsulinemiche tendono ad evidenziare risposte più marcate al GnRH e laddove era possibile diminuire i livelli circolanti di insulina si verificava una diminuzione parallela della esagerata risposta in LH (27). Ciò ha fatto ipotizzare che l'insulina possa essere anche un modulatore a livello ipotalamo-ipofisario della secrezione di gonadotropine. In un nostro recente studio è stato osservato che le risposte più esagerate in LH al GnRH erano evidenziabili nelle pazienti iperinsulinemiche normopeso, mentre le iperinsulinemiche obese, pur presentando livelli più alti di LH rispetto alle normoinsulinemiche, tuttavia avevano una risposta in LH significativamente più bassa rispetto alle normopeso con aumentata secrezione di insulina. Questo fa ipotizzare che iperinsulinismo e obesità possano avere effetti in parte opposti sulla secrezione di gonadotropine.
Steroidi
La interrelazione insulino-obesità sulla secrezione steroidea ovarica è stata negli ultimi tempi altamente documentata.
L'obesità di per sé non sembra incidere direttamente sulla secrezione ovarica; tuttavia essendo i livelli di SHBG decisamente più bassi nelle pazienti obese, il risultato finale è un importante aumento della quota libera androgenica disponibile sui tessuti target. L'insulina è anche essa capace di diminuire i livelli di SHBG; inoltre determina direttamente una aumentata produzione degli androgeni attraverso alcuni meccanismi fondamentali illustrati in Tabella 3.
| Tab. 3 - Insulina e aumentata secrezione androgenica | ||||||||||
| Meccanismi fisiopatologici | ||||||||||
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Growth Hormone
Recenti studi hanno suggerito l'esistenza di una relazione tra la secrezione di GH e la funzione gonadica. Soggetti con deficiente secrezione di GH hanno un menarca ritardato ed il trattamento con GH ristabilisce un'appropriata funzione riproduttiva; in altri studi la somministrazione di GH in pazienti infertili con scarsa risposta ovarica a gonadotropine esogene aumentava la sensibilità gonadica, probabilmente attraverso un aumento dell'attività dell'IGF-1 (28). È ben noto che la secrezione di GH è diminuita nell'obesità ed aumentata nel digiuno; inoltre insulina e GH possono avere una reciproca influenza sulla loro secrezione. Così, è ipotizzabile un'alterazione della secrezione del GH nella PCOS. È stata descritta una diminuita secrezione diurna di GH nella PCOS (29); inoltre è stato trovato che la risposta in GH all'L-DOPA è diminuita nella PCOS e che la piridostigmina, un inibitore dell'acetilcolinesterasi, parzialmente ristabiliva questa risposta (30). Più recentemente è stato osservato che la risposta di GH(n.d.r.: ormone della crescita) al GHRH (n.d.r.: ormone ipotalamico liberante GH) test è notevolmente ridotta nella PCOS rispetto ai controlli così come nelle pazienti PCOS obese e iperinsulinemiche rispetto ai relativi controlli (31). Nonostante il fatto che l'obesità e l'iperinsulinemia hanno un effetto additivo sulla secrezione di GH nella PCOS, questi dati suggeriscono che altri fattori possono negativamente influenzare la alterata secrezione di GH nella PCOS. Inoltre si può ipotizzare che l'alterata secrezione di GH può giocare un ruolo importante nella patogenesi di questa sindrome.
Conclusioni
Dall'insieme delle considerazioni finora fatte discendono possibilità di strategie diagnostiche e terapeutiche che hanno negli ultimi tempi cambiato radicalmente l'approccio alla paziente con PCOS. La prima considerazione è che la PCOS è una sindrome sistemica con implicazioni considerevoli, oltre che sulla vita riproduttiva, anche sulla salute della donna. Occorre quindi un'accurata personalizzazione del rischio metabolico sulla base di pochi, semplici esami. È più opportuno in considerazione del rischio/beneficio eseguire tale tipo di indagini piuttosto che ripetere pedissequamente inutili profili endocrini o ecografie seriate. Un ruolo centrale al riguardo riveste la dieta, che rappresenta la possibilità migliore, perché più fisiologica, di intervento. La perdita di peso e/o il ristabilirsi di un adeguato BMI permettono un miglioramento della compliance riproduttiva in termini di regolarità mestruale, frequenza di ovularietà, efficacia della risposta al trattamento farmacologico per l'induzione dell'ovulazione. Ma soprattutto come testimoniato da studi recenti, il dimagrimento comporta un miglioramento sensibile dell'insulinemia, dell'IR e degli indici biologici di androgenizzazione con conseguente miglioramento della prognosi quoad valetudinem.
Ancora non sono certe alcune strategie farmacologiche volte a conseguire una riduzione della secrezione insulinemica. Nuove strategie farmacologiche si stanno approntando, ma questo approccio è ancora basato su casistiche troppo esigue pur potendosi ipotizzare evoluzioni favorevoli in tal senso.
Bibliografia Fonte: Endocrinologia, Vol. IV, n.1, 2000 Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 6 Dicembre 2001 6:30:00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_164.html
