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Trattamento della nefropatia diabetica
di Burton D. Rose
Docente di Clinica Medica all'Harvard Medical School
Capo Redattore di NephrologyTraduzione di Daniela D'Onofrio
La nefropatia diabetica è un problema comune, che si riscontra più facilmente nei pazienti con uno scarso controllo glicemico, che soffrono di ipertensione, di iperfiltrazione glomerulare, o che siano neri, messicani, o Indiani Pima.
I dati più recenti suggeriscono che il rischio di nefropatia è quasi equivalente nei diabetici di tipo 1 e di tipo 2. Il primo sintomo di malattia renale diabetica è la microalbuminuria: a questo stadio l’istologia renale è praticamente normale o può cominciare a presentare qualche traccia di glomerulosclerosi.
IMPORTANZA DEL CONTROLLO GLICEMICO
L’efficacia di un controllo glicemico corretto dipende in parte da quando questo si ottiene, rispetto allo stadio di sofferenza renale e, in parte, dal grado di normalizzazione del metabolismo glicemico. Brevemente, ecco i benefici che una terapia insulinica intensiva hanno sulla funzionalità renale:
Può, parzialmente, far regredire l’ipertofia e l’iperfiltrazione glomerulare , fattori di rischio importanti per un danno glomerulare.
Almeno nel diabete di tipo1 può ritardare l’insorgenza della microalbuminuria. Inoltre, la stabilizzazione della glicemia ottenuta dopo un trapianto di pancreas previene la recidiva della nefropatia in un rene trapiantato.
Può stabilizzare o diminuire la escrezione di proteine in pazienti con microalbuminuria, nonostante questo non sia evidente se non dopo che una normoglicemia sia stata mantenuta per 2 anni.
E’ stato sostenuto che un corretto controllo glicemico non riesce a rallentare la progressione dell’insufficienza renale una volta che si sia manifestata una proteinuria. Ciò nonostante, risultati preliminari provenienti da pazienti che hanno subito un trapianto di pancreas, e in cui viene ristabilita una perfetta glicemia, suggeriscono che questo potrebbe non corrispondere al vero.
8 pazienti a cui è stato trapiantato con successo il pancreas sono stati successivamente sottoposti a biopsie renali a 0, 5 e 10 anni dal trapianto. Tutti i pazienti avevano mantenuto l’organo trapiantato, 3 di loro avevano un’albumina nella norma, 3 avevano microalbuminuria, 2 proteinuria. Il trapianto aveva stabilizzato, ma non migliorato la struttura glomerulare dopo 5 anni però si sono riscontrati benefici dopo 10 anni.
Il volume mesangiale e la matrice mesangiale erano significativamente diminuiti a 0 e 5 anni.
In alcuni pazienti, l’ampiezza dei glomeruli, le membrane tubulari e i volumi mesangiali erano tornati alla normalità, e le lesioni nodulari glomerulari erano scomparse.
RUOLO DELL’EMODINAMICA E FATTORI STRUTTURALI
Che non ci siano dei benefici importanti nonostante il mantenimento di un corretto equilibrio glicemico, una volta conclamata la nefropatia, suggerisce l’ipotesi che anche altri fattori, oltre l’iperglicemia, contribuiscano alla sua insorgenza. Studi compiuti su animali indicano che l’ipertensione intraglomerulare e l’ipertrofia glomerulare giocano un ruolo importante, essendo presenti già nelle fasi iniziali della malattia (il diabete induce una vasodilatazione renale e spesso un aumento del tasso di filtrazione glomerulare).
D’altro canto, ridurre la pressione intraglomerulare mediante la restrizione di proteine nella dieta o mediante una terapia antiipertensiva con gli ACE inibitori, o prevenire l’ipertensione intraglomerulare ,causata da una stenosi arteriosa renale, può minimizzare la progressione e persino prevenire la malattia glomerulare, quando non ci sia un corretto controllo glicemico.
MANTENIMENTO DELLA FUNZIONALITÀ RENALE
Questi dati sono applicabili agli umani con nefropatia conclamata causata da diabete di tipo 1:
- la terapia antiipertensiva (specialmente quella con gli ACE inibitori) e la restrizione nell’assunzione di proteine hanno mostrato rallentare la progressione della malattia. Nonostante il controllo della pressione sanguigna sia importante nel diabete di tipo 2, non è ancora chiaro, invece, se gli ACE inibitori abbiano lo stesso effetto renoprotettivo anche in questa malattia.
DIABETE DI TIPO 1
L’efficacia della terapia antiipertensiva con gli ACE inibitori nel diabete di tipo 1 può essere dimostrata precocemente nel corso della malattia, quando la microalbuminuria è ancora l’unica manifestazione clinica. In uno studio, ad esempio, la somministrazione di un ACE inibitore a diabetici di tipo 1 normotesi con microalbuminuria ha fatto diminuire sia l’albuminuria, che, a due anni, la progressione della malattia in nefropatia diabetica, se comparata con pazienti trattati con un placebo.
Un’efficacia anche maggiore hanno dimostrato studi effettuati su diabetici di tipo 1 che avessero già una nefropatia conclamata.
DIABETE DI TIPO 2
Abbiamo meno dati per quel che riguarda la terapia antipertensiva con gli ACE inibitori nei pazienti con diabete di tipo 2, nonostante sia chiaro che un rigido controllo della pressione sanguigna sia importantissimo.
Per quel che riguarda il rallentamento della progressione della proteinuria, gli ACE inibitori sono di beneficio sia per i soggetti normotesi che per quelli ipertesi. In uno studio su soggetti normotesi, per esempio, la creatinina e la proteinuria sono rimaste stabili, dopo la terapia con un ACE inibitore, per cinque anni . I pazienti trattati con un placebo hanno avuto un aumento della creatinina del 13% e un aumento di 2 volte e mezzo della proteinuria (da 123 a 310 mg/die) nello stesso periodo.
RESTRIZIONI delle PROTEINE nella DIETA
Ridurre le proteine assunte può essere un altro mezzo per rallentare la nefropatia nel lungo periodo. Due piccoli trials hanno dimostrato che una limitazione delle proteine (e dei fosfati) (0,6 g/kg al giorno) hanno rallentato il peggioramento del GFR (Tasso di Filtrazione Glomerulare) dal 60 al 75%, cioè da circa 12 ml/min per anno a 4 ml/min per anno. Questi risultati sono compatibili con l’osservazione che i diabetici subiscono un aumento esagerato nel tasso di filtrazione glomerulare in seguito a un carico proteico, un cambiamento che potrebbe predisporre ad una lesione glomerulare.
Ci sono però dei problemi legati ad una dieta ipoproteica. Oltre alla difficoltà di compliance dovuta alle già presenti restrizioni nei carboidrati e nei grassi , ci sono dei rischi di malnutrizione, associati ad una dieta ipoproteica, per il diabetico.
EFFETTO SULLA PROTEINURIA
Molti studi hanno cercato di dimostrare l’efficacia delle varie terapie antiipertensive misurandone gli effetti sulla proteinuria. Il grado di proteinuria nella malattia glomerulare tende a variare direttamente con la pressione intraglomerulare.
È stato anche asserito che una riduzione della proteinuria ottenuta in seguito ad una terapia si riflette in una diminuzione della pressione intraglomerulare.
Sia gli ACE inibitori che la limitazione delle proteine nella dieta abbassano l’escrezione proteica nei diabetici con microalbuminuria e in quelli con insufficienza renale. Con gli ACE inibitori, migliore sarà il controllo della pressione sanguigna, migliore sarà l'effetto antiproteinurico.
I diuretici hanno un effetto antiproteinurico relativamente blando, mentre i beta bloccanti hanno mostrato risultati contrastanti: la diminuzione della proteinuria è generalmente, ma non sempre, sostanzialmente minore di quella indotta dagli ACE inibitori.
Solo il diltiazem e il verapamil sembrano essere efficaci quanto un ACE inibitore nell’abbassare la proteinuria nei diabetici.
Oltre ad una possibile riduzione della pressione intraglomerulare, i calcio antagonisti possono avere altre funzioni protettive. Studi condotti su animali suggeriscono che i calcio antagonisti possono ridurre progressivamente il danno glomerulare indipendentemente da una riduzione della pressione intraglomerulare, forse riducendo l’ipertrofia glomerulare associata.
La maggior parte degli studi hanno preso in considerazione diabetici di tipo 1 che non assumevano altri medicinali antiipertensivi. Ciò nonostante, la risposta antiproteinurica sembra essere simile a quella dei diabetici di tipo 2 con insufficienza renale. Gli ACE inibitori, il diltiazem, l’amlodipidina e il verapamil riducono la proteinuria e l’aggiunta di un ACE inibitore ridurrà la proteinuria nei pazienti già trattati con agenti quali un beta bloccante e un diuretico tiazidico. Se comparati, i diuretici, i beta bloccanti e la nifedipina producono una riduzione simile della pressione sanguigna, senza un significativo effetto antiproteinurico.
Gli studi suggeriscono quindi che gli ACE inibitori, il diltiazem e il verapamil hanno degli effetti relativamente unici sulla proteinuria. La riduzione della proteinuria può riflettersi sia in una diminuzione della pressione intraglomerulare che, almeno con gli ACE inibitori, in un apparente miglioramento delle proprietà filtranti del muro capillare glomerulare (attraverso un meccanismo imprecisato).
Due punti finali meritano essere enfatizzati.
Primo, non è ancora stato provato che una diminuzione della escrezione delle proteine sia sintomo di una migliore prognosi della nefropatia diabetica nel lungo periodo. Ci sono elementi, però, che fanno pensare che ciò sia vero.
Secondo, la proteinuria tende ad aumentare nei pazienti non trattati. Quindi, anche quei medicinali antiipertensivi che non producono una diminuzione della proteinuria, o la producono solo in parte, potrebbero avere un effetto benefico, se compariamo il decorso che avrebbe la malattia nei pazienti non trattati.
RILEVAMENTO DELLA PROTEINURIA
Generalmente si controlla la proteinuria dei pazienti con insufficienza renale cronica mediante ripetute misurazioni della proteinuria e della creatinina nelle urine prelevate durante le visite di controllo.
IPERLIPIDEMIA
L’iperlipidemia, comune nei pazienti diabetici, è più frequente in quelli che sviluppano un’insufficienza renale. Oltre a provocare un’arteriosclerosi sistemica, un aumento dei livelli lipidici può anche contribuire allo sviluppo della glomerulosclerosi nell’insufficienza renale cronica. L’applicabilità di questa ipotesi alla nefropatia diabetica è incerta, ma uno studio effettuato su pazienti diabetici di tipo 1 ha riscontrato che una concentrazione di colesterolo oltre i 220 mg/dl è un fattore di rischio importante per la progressione della malattia renale, specialmente se la pressione diastolica è superiore a 85 mmHg.
Ci sono anche dei risultati preliminari che mostrano che ridurre i lipidi può avere un effetto positivo sulle funzioni renali.
TERAPIA COMBINATA
L’approccio terapeutico ottimale al trattamento della nefropatia diabetica potrebbe essere una terapia intensiva combinata, che miri ai molti fattori che causano la malattia, comprendendo l’iperglicemia, l’ipertensione e la dislipidemia.
TIPO 1
L’efficacia potenziale di una terapia precoce, intensiva, combinata è stata valutata in uno studio non controllato su 13 pazienti diabetici di tipo 1 che, avevano un tasso di filtrazione glomerulare di 58 ml/min e un’albuminuria di circa 300 mg/die. La terapia consisteva in un regime insulinico intensivo (che ha abbassato l’emoglobina glicosilata da 8,7 a 6,5%), limitazioni proteiche nella dieta, terapia antiipertensiva con un ACE inibitore (che ha abbassato la pressione sanguigna a 120/75). Dopo tre anni, la GFR è cresciuta a 84 ml/min e l’albuminuria è scesa a 92 mg/die.
TIPO 2
In uno studio fatto su diabetici di tipo 2 con microalbuminuria sono stati randomizzati 160 pazienti divisi tra terapia intensiva e standard . Il regime intensivo consisteva in una terapia comportamentale (includendo consigli sulla dieta, lo sport, il fumo) e in interventi farmacologici (con la somministrazione di più agenti che cercassero di ottenere gli effetti terapeutici desiderati).
La presenza di un’albuminuria maggiore di 300 mg al giorno è definita nefropatia.
In uno studio compiuto circa 4 anni dopo, l’incidenza della nefropatia in quelli sottoposti a terapia intensiva era significativamente più bassa.
Nonostante non sia stata notata una differenza nella GFR, l’albuminuria era diminuita se paragonata ai dati di partenza per quelli sottoposti a terapia intensiva, mentre era cresciuta in quelli sottoposti a terapia standard (- 22, contro +10 mg/die). La terapia intensiva è stata anche molto efficace per ridurre l’emoglobina glicosilata (7,6% contro 9,0%), la glicemia (134 contro 185 mg/dl), il colesterolo LDL (112 contro 127 mg/dl), la pressione sistolica (138 contro 145 mmHg) e la velocità di progressione di retinopatia e neuropatia autonomica.
RACCOMANDAZIONI
La terapia per la cura della nefropatia diabetica continua ad evolversi. Sembra chiaro che, nel diabetico di tipo 1, gli ACE inibitori abbassino sia la proteinuria che la velocità di progressione della malattia in quei pazienti con microalbuminuria e in quelli con nefropatia conclamata. E’ importante sottolineare, comunque, che questi agenti non prevengono completamente la progressione. Altri fattori concorrono. Probabilmente il più importante è mantenere un corretto controllo glicemico già nelle primi fasi della malattia. Inoltre, le limitazioni proteiche nella dieta possono essere di aiuto nei pazienti con nefropatia conclamata.
Quindi, è opinione comune che, il trattamento ottimale alla nefropatia diabetica non deve essere basato sulla somministrazione di un singolo agente, ma si ottiene mirando ai diversi fattori di rischio come iperglicemia, ipertensione, microalbuminuria e iperlipidemia.
DIABETE di TIPO 1
I diabetici di tipo 1 dovrebbero controllare annualmente (dopo i primi 5 anni dall’insorgenza della malattia) l’eventuale presenza di microalbuminuria. Se la microalbuminuria aumenta nonostante un controllo glicemico corretto o quando ci sia evidenza clinica che il paziente è in insufficienza renale, sembra consigliabile instaurare una terapia con un ACE inibitore (anche se il paziente non è iperteso).
Nei pazienti diabetici da più di 15-20 anni, la microalbuminuria rappresenta un’eccezione. E’ più difficile che i pazienti che presentano microalbuminuria dopo così tanto tempo sviluppino un’insufficienza renale (meno del 20% contro il 50-80%), in questi casi però la terapia preventiva in questi pazienti non è sempre efficace. Non ci sono neanche dati che consiglino la somministrazione di ACE inibitori nei pazienti normotesi senza microalbuminuria.
Anche se è presumibile che i benefici nel lungo periodo saranno maggiori se la terapia viene iniziata precocemente, è spesso difficile stabilire la velocità di progressione della malattia. Inoltre una GFR stabile non implica che la malattia sia stabile.
DIABETE di TIPO 2
La ricerca della microalbuminuria non è così importante nel diabete di tipo 2 perché non è indice di una nefropatia progressiva come nel diabete di tipo 1. Spesso è già presente al momento della diagnosi ed è dovuta ad altri fattori. Ma, una volta presente una proteinuria, la velocità di riduzione della GFR e gli effetti dell’ipertensione sono equiparabili a quelli visti nel diabete di tipo 1, suggerendo una patogenesi simile.In assenza di una terapia intensiva il tempo di progressione da proteinuria a insufficienza renale terminale, in tutte e due le forme di diabete, varia da 6 a 7 anni.
L’efficacia degli ACE inibitori e delle restrizioni dietetiche per minimizzare la perdita delle funzioni renali sono ancora da provare, nel diabete di tipo 2. Dei test preliminari, supportano queste convinzioni. Normalmente si trattano con gli ACE inibitori i pazienti ipertesi o che abbiano evidenti segni di malattia renale (proteinuria o insufficienza renale), non si trattano quelli in cui ci sia solo microlbuminuria, perché questo dato non è indice certo di una malattia progressiva.
L’USO DEGLI ACE INIBITORI A SCOPO PREVENTIVO
Un problema a parte è se gli ACE inibitori siano efficaci come terapia preventiva nei diabetici di tipo 2.
Il problema è stato affrontato con uno studio preliminare su 165 pazienti con una pressione sanguigna di partenza di 97 mmHg e un’albumina di 12 mg/die , trattati con enalapril (10 mg/die) o placebo. Dopo sei anni questi sono stati i risultati:
L’albumina dopo 2 anni era scesa da 12 a 10 mg/die e poi è aumentata leggermente a 16 mg/die dopo sei anni nel gruppo trattato con enalapril. Nell’altro gruppo è aumentata da 11 a 27 mg/die.
Meno pazienti trattati con l’enalapril hanno sviluppato microalbuminuria (6,5 contro il 19%).
La creatinina è diminuita di meno nei pazienti trattati con l’enalapril (9 contro 14,4 ml/min) con un valore di partenza di 108 ml/min.
Altri studi devono essere compiuti per accertare se questi modesti benefici siano generalizzabili e se la terapia preventiva possa bloccare la progressione della nefropatia.
SCOPI TERAPEUTICI
Lo scopo principale di un ACE inibitore somministrato ad un diabetico iperteso è di ridurre la pressione diastolica a 80 mmHg o meno, e in quelli con più di 1 o 2 g di proteinuria al giorno, a a 75 mmHg. La maggior parte dei pazienti necessita di più di un medicinale per ottenere questo risultato; in uno studio condotto in Gran Bretagna , ad esempio, circa il 30% dei pazienti prendeva 3 o più medicinali.
I pazienti dovrebbero tendere a ridurre la proteinuria perché pare ciò sia correlato ad un rallentamento nella progressione della malattia, non è chiaro invece se la pressione con la quale si ottiene la migliore riduzione nella proteinuria, rappresenti poi la pressione ottimale per salvaguardare i glomeruli.
Una complicanza potenziale della terapia antiipertensiva, specialmente se intensiva, è che l’abbassamento della pressione sanguigna può portare a un declino emodinamico della GFR nei primi mesi del trattamento. Si è sostenuto che la terapia non deve essere modificata se le modifiche sono leggere. La diminuzione della GFR in questo caso non rifletterebbe una malattia strutturale e, nel caso in cui sia mediata da una riduzione nella pressione intraglomerulare, potrebbe essere associata ad una diminuzione nel lungo periodo della velocità di progressione. Uno studio ha provato che l’iniziale diminuzione della filtrazione è reversibile. In 42 pazienti con IDDM ed ipertensione, l’interruzione della terapia antiipertensiva ha portato ad un aumento sia della pressione sanguigna che della GFR (da 76 a 81 ml/min).
L’uso di un ACE inibitore potrebbe avere effetti benefici aggiuntivi, quali ridurre l’incidenza di infarto del miocardio e aumentare la sensibilità all’insulina, che riduce leggermente la glicemia e l’emoglobina glicosilata. Però, è da notare, che talvolta i pazienti trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali possono incorrere in episodi di grave ipoglicemia.
Il diltiazem o il verapamil possono essere usati se la somministrazione di un ACE inibitore non ha seri effetti collaterali, come iperpotassiemia o tosse persistente, o se la pressione non diminuisce sufficientemente. Non è ancora certo se sia consigliabile trattare i pazienti con basse dosi combinate per massimizzare l’effetto antiproteinurico.
L’uso di altri agenti ipertensivi sembra offrire una minore protezione nei pazienti con nefropatia conclamata dovuta a diabete di tipo 1. Non è chiaro, se questo sia valido anche per il diabete di tipo 2. Non ci sono motivi apparenti per usare un diuretico nella maggior parte dei diabetici nefropatici, visto che attualmente non ci sono prove che svolgano un’azione renoprotettiva.
Il ruolo delle restrizioni delle proteine nella dieta è incerto, specialmente se rapportato ai problemi di compliance in pazienti che già sottostanno a restrizioni nei carboidrati e nei grassi. Due piccoli studi suggeriscono che diminuire l’assunzione di proteine potrebbe preservare la funzione renale. Non è chiaro se questo beneficio sia associabile a quello raggiunto dagli ACE inibitori.
POSSIBILE PREDISPOSIZIONE GENETICA
La presenza del gene dell’enzima di conversione dell’angiotensina, potrebbe essere associato ad un rischio maggiore di sviluppare la nefropatia diabetica sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, anche nei pazienti trattati con ACE inibitori.
Tratto da: uptodate.com
Traduzione e adattamento a cura di: Daniela D'OnofrioData ultimo aggiornamento: Mercoledì, 14 Marzo 2001 6:30.00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_148.html
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