Approfondimento: una rassegna tecnica
Trapianto di pancreas e di isole per i pazienti diabetici
Traduzione di Leandro Cuzzocrea e Carmelo D'Alessio
- Introduzione
Trapianto di pancreas
Il trapianto di pancreas è stato effettuato, su esseri
umani affetti da diabete di tipo 1, per la prima volta nel 19662. I
risultati sono stati però scarsi fino al 1978. Importanti passi verso il
miglioramento delle tecniche chirurgiche sono stati compiuti introducendo terapie
antirigetto, usando ciclosporine e agenti anti-linfociti T.
Nella scorsa decade il numero di protocolli sulle tecniche di trapianto è andato aumentando di anno in anno3. Dalla fine del 1997 sono stati effettuati (Registro Internazionale dei Trapianti di Pancreas) circa 10.000 trapianti di pancreas e sono stati riportati più di 1.200 protocolli. I risultati ottenuti sono da relazionarsi strettamente all'esperienza dei centri dove sono stati effettuati e alla selezione dei pazienti. Il triennio 1994-1997 indica un aumento delle sopravvivenze annue maggiore del 90%. Le sopravvivenze annue (senza più assunzione di insulina, con glicemie basali normali e con valori di emoglobina glicosilata nella norma o leggermente elevati) sono state dell'82% con trapianto combinato rene-pancreas (SPK), del 71% con trapianto di pancreas successivo a quello renale (PAK) e del 62% con trapianto di solo pancreas.
Molti trapianti di pancreas in pazienti diabetici con insufficienza renale vengono effettuati in simultanea con quello di rene, o dopo quest'ultimo. Gli obiettivi sono quelli di liberare il paziente dalla terapia insulinica, di arrestare le complicanze, di proteggere il rene trapiantato dalle iperglicemie e di migliorare la qualità di vita. E' poco frequente il trapianto di pancreas isolato (PTA), risultando la percentuale di sopravvivenza minore di quella del trapianto rene-pancreas.
Le indicazioni ed i criteri di applicabilità del trapianto
sono rappresentati da pazienti con grave instabilità metabolica, con severa
neuropatia autonomica e con una qualità di vita molto bassa.
Tecniche di trapianto
Molti innesti di pancreas provengono da donatori deceduti, e il drenaggio venoso avviene attraverso una vena che drena nella circolazione sistemica piuttosto che in quella portale.
In altri casi, un segmento di pancreas viene donato da
un parente vivente che si sottopone ad una semipancreatectomia. Nonostante la
diversità dei protocolli, nella maggior parte dei casi i trapianti di
pancreas sono effettuati con trattamento antirigetto a base di agenti mono o pluriclonali.
Il mantenimento dell'immunosoppressione consiste in una triplice terapia con inibitori calcineurin (ciclosporina o tacrolimus), un antimetabolita (micofenolato mofetil o azatioprina) e corticosteroidei. Con la disponibilità di nuove terapie antirigetto, qualche centro sta effettuando trapianti di pancreas senza l'introduzione di anticorpi. Inoltre, viene anche esaminata la rapida riduzione degli steroidi con conseguente sospensione. Sebbene questo tipo di regime terapeutico sia gravoso, i pazienti diabetici lo considerano più facilmente gestibile rispetto alla terapia insulinica.
Comunemente, il pancreas viene collegato ad una piccola porzione del duodeno del donatore in modo da usare in uscita i dotti pancreatici del donatore stesso. Il pancreas viene posto lateralmente nella zona pelvica stabilendo un flusso con l'arteria iliaca e un ritorno venoso attraverso la vena iliaca. Il segmento del duodeno e l'uscita del dotto pancreatico sono posti sulla vescica urinaria che viene drenata. Un'alternativa a questo metodo è quella di effettuare un drenaggio enterico e portale del pancreas endocrino.
I vantaggi del primo metodo (drenaggio della vescica) sul secondo (drenaggio enterico) è rappresentato dall'uso dell'amilasi urinaria per monitorare il rigetto e l'insorgere di complicanze post-operatorie come infezioni, ostruzioni, ematurie e reflussi pancreatici. Un vantaggio teorico del drenaggio sul sistema venoso del pancreas trapiantato è quello di evitare l'iperinsulemia causata quando il drenaggio sistemico bypassa il metabolismo epatico dell'insulina secreta dall'allotrapianto.
Rigetto acuto e cronico
Un pancreas trapiantato può essere rigettato entro pochi giorni, oppure dopo anni dall'esecuzione dell'intervento stesso.
Le ragioni di questa variabilità sono molteplici, ma con un'unica direzione: l'ospedalizzazione e l'intensiva accelerazione della terapia antirigetto. Individuare il rigetto del pancreas è più facile quando è stato anche eseguito un trapianto di reni, poiché può essere facilmente monitorato un incremento della creatininemia e usato come segnale di rigetto di entrambi gli organi. Nel PTA con drenaggio della vescica, la minore sensibilità indica un decremento dell'amilasi urinaria (dal donatore del pancreas esocrino) e gli aumenti dell'amilasi sierica e della glicemia, sono l'unico campanello d'allarme. Quando esiste un sospetto, si effettua un'ecobiopsia citoscopica transduodenale o transcutanea, per confermare la diagnosi di rigetto. Sebbene siano stati descritti esempi di attacco autoimmune, questa è forse una causa insolita di rigetto, in parte perché il ricevente sopporta farmaci immunosoppressori che indeboliscono le principali difese immunitarie.
Risultati metabolici
Il successo del trapianto di pancreas non dipende dalla terapia insulinica, da un'euglicemia e da una normale o quasi normale emoglobina glicosilata 4. Gli effetti benefici sulla regolazione del glucosio sono il risultato del ripristino delle funzionalità beta-pancreatica. Il paziente ha una normale risposta insulinica alla stimolazione dei livelli di glucosio per via endovenosa e orale4-15 . Le concentrazioni di insulina sono due o tre volte più alte del normale. Questa iperinsulinemia è in parte dovuta alla resistenza insulinica causata dalla terapia con prednisone (steroide che inibisce la risposta immunitaria dell’organismo, ndt), ma è in gran parte causata dal drenaggio venoso dell'allotrapianto, che permette all'insulina secreta di eludere il primo passaggio della degradazione epatica dell'ormone. Di norma l'insulina viene secreta nella vena porta e il 50-90% dell'insulina presente nel sistema portale, viene captata e decomposta dal fegato.
Non è noto se l'iperinsulinemia post-trapianto abbia effetti collaterali, per esempio sull'arteriosclerosi. Comunque, nei trapiantati di pancreas i trigliceridi e le concentrazioni di colesterolo LDL diminuiscono, mentre aumentano le concentrazioni di colesterolo HDL.16-18 Solitamente, si rileva inoltre una migliore controregolazione glicemica dopo ipoglicemia18-21. Questo è un beneficio importante perché i diabetici di lunga data (come la maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas), tipicamente hanno un'anormale controregolazione glicemica dovuta ad una diminuita risposta del glucagone e dell'epinefrina all'ipoglicemia. Il miglioramento della controregolazione glicemica è dovuto alla normalizzazione del glucagone e dell'epinefrina dopo il trapianto di pancreas18-21. L'ipoglicemia come complicanza del trapianto di pancreas è generalmente lieve.
E' stato documentato in vari studi che il miglioramento del metabolismo glucidico, dei valori di emoglobina glicata (HbA1c), della risposta acuta dell'insulina al glucosio per via endovenosa, della risposta controregolatoria del glucagone e del glucosio all'ipoglicemia, viene mantenuto fino a 5 anni dal trapianto e, in alcuni centri, il successo è arrivato a 10-20 anni.
Effetti sulle complicanze croniche del diabete
I risultati favorevoli della DCCT sono spesso citati a supporto dell'ipotesi che la normalizzazione della glicemia attraverso il trapianto del pancreas avrebbe un effetto benefico sui reni e sulle complicanze croniche del diabete in genere. Tali benefici sono stati riscontrati nei pazienti che hanno effettuato un SPK piuttosto che in quelli sottoposti al trapianto di solo rene25,26 e nel miglioramento della struttura renale nativa 10 anni dopo il successo del PTA.27. Il miglioramento della velocità di conduzione dei nervi motori e sensori, è stato riscontrato nei trapiantati con parziale neuropatia nei 10 anni post-trapianto28. Si è avuto un significativo aumento dell'aspettativa di vita33.Gli studi sulla qualità della vita hanno messo in luce un ritorno alle attività lavorative ed ad un successo delle gravidanze35-37 . Di contro non si sono avuti successi per le retinopatie38-40 o o per il miglioramento della motilità gastrica30,32. Tuttora non si conoscono gli effetti del trapianto di pancreas sulla macroangiopatia diabetica. Il trapianto SPK ha dimostrato un rapido miglioramento nel profilo lipidico e nella pressione arteriosa17,41 senza alterare il peso corporeo, in molti pazienti che avevano come aspettativa il miglioramento del rischio aterovascolare. Gli studi sulle complicanze secondarie del diabete sono stati effettuati su pazienti trapiantati che hanno avuto il diabete per più di 20 anni. Perciò vengono considerati trial sul trapianto di pancreas in pazienti con minore durata della malattia, per determinare se il mantenimento di normali livelli di glicemia ed emoglobina glicata, possa completamente prevenire le complicanze secondarie.
Analisi dei rischi e dei benefici
I rischi associati al trapianto di pancreas comprendono le complicazioni chirurgiche e quelle dovute alla terapia con farmaci immunosoppressori, come anche il decesso. Altri rischi, nella misura di circa il 30%, sono rappresentati da infezioni addominali, ascessi, trombosi e ulcere duodenali42. Le complicanze farmacologiche sono infezioni batteriche e virali (in particolare il cytomegalovirus), linfomi e tumori della pelle, come effetto della terapia antirigetto. Il rischio di un tumore maligno è minore dell'1% e non è diverso da quello dei pazienti che si sottopongono al trapianto di un altro organo. Altre complicazioni dovute agli immunosoppressori sono l'osteoporosi, l'insulino-resistenza e il declino delle funzioni renale e pancreatica (ciclosporine, tacrolimus). La mortalità tra il primo ed il terzo anno dopo un trapianto PTA, SPK o PAK è di circa il 7%3. La maggior parte dei decessi è causata da malattie cardiovascolari ed avviene generalmente più di tre mesi dopo aver lasciato l'ospedale. La mortalità durante il primo anno dal trapianto, dopo il meno invasivo trapianto di isole pancreatiche, è invece del 5%43. Sembra per questo verosimile che i tassi di mortalità siano maggiormente correlati alla cronicità del diabete piuttosto che al trapianto di pancreas. Esistono pochi studi che hanno comparato costi-benefici di un trapianto di pancreas con il perseguimento di una terapia insulinica nella cura del diabete. Tuttavia, un recente studio ha concluso che, per i pazienti diabetici uremici, il trapianto combinato rene-pancreas (SPK), è più efficace in termini di costi rispetto al trapianto di solo rene o all'emodialisi.
Trapianto di isole pancreatiche
Il trapianto di isole pancreatiche è ovviamente meno invasivo di quello del pancreas, a maggiore salvaguardia del paziente.
Anche questo intervento richiede di assumere farmaci per la terapia antirigetto. Sfortunatamente, il trapianto delle isole pancreatiche spesso fallisce nonostante il continuo ottimismo su questa tecnica ed alcuni rilevanti esempi di prolungati successi.46-49 Alcuni pazienti non riescono a secernere glucagone dalle loro cellule native in risposta all'ipoglicemia, malgrado il ristabilimento dell'euglicemia50. Le potenziali cause del fallimento del trapianto di isole sono rappresentate dall'imperfetta infusione iniziale, da processi infiammatori in situ, da reazione allo-immune o autoimmune e dalla beta tossicità dei farmaci immunosoppressori. Dal 1990 al 1995 il Registro Internazionale dei Trapianti di Isole44 (International Islet Transplant Registry) indica nel 6% il numero di diabetici di tipo 1 che ottengono un'insulino-indipendenza uguale o superiore ad 1 anno, nonostante una più alta percentuale sembri avere una produzione endogena di C-peptide.
Al contrario di quanto si possa pensare, il maggior numero di successi nel trapianto di isole pancreatiche è stato ottenuto con pazienti non diabetici affetti da pancreatiti51-53. In questi pazienti, i dolori addominali sono stati trattati con una pancreatectomia totale e le isole venivano separate dal pancreas in poche ore e quindi infuse nella vena porta.
La risposta insulinica al glucosio somministrato per via orale ed endovenosa, è rimasta integra fino a 7 anni52 e più a lungo dopo autotrapianto. In una serie di trapianti, il 74% dei 14 pazienti che hanno ricevuto più di 300.000 isole, sono rimasti insulino-indipendenti per i 2 anni successivi53. Quindi, il numero di isole convenzionalmente infuse nei trapianti dei pazienti diabetici (500.000), dovrebbe garantire la conservazione dell'insulino-indipendenza. Comunque, le differenze tra autotrapianto ed allotrapianto sono dovute al fatto che i farmaci immunosoppressori somministrati ai pazienti allotrapiantati influiscono contro la funzione insulare, mentre i riceventi di autotrapianto hanno il vantaggio di non aver precedentemente subito l'attacco autoimmune che causa il diabete.
Lo sviluppo di farmaci antirigetto più efficaci e meno tossici potrebbe migliorare significativamente la percentuale di riuscita del trapianto di isole pancreatiche, come peraltro sembra dimostrare il recente Protocollo di Edmonton, di cui si è ampiamente parlato nei mesi scorsi.
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Tratto da: Diabetes Care 23:112-16, 2000 - Fonte: http://www.diabetes.org/
Traduzione, adattamento e sintesi a cura di: Leandro Cuzzocrea e Carmelo D'Alessio
Data ultimo aggiornamento: Venerdì, 26 Gennaio 2001 6:30.00
URL: http://www.progettodiabete.org/expert/e1_139.html
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